孫金龍 姚 芳 曾麗娟 周 曉 劉金濤 劉 萍

湖南省益陽(yáng)市中心醫(yī)院 1 兒科 2 新生兒科 413000

早產(chǎn)兒胎齡越小，尤其是≤34周的早產(chǎn)兒因沒(méi)有母體給予足夠營(yíng)養(yǎng)支持，外加血腦屏障、免疫系統(tǒng)等機(jī)體各器官發(fā)育不成熟，導(dǎo)致其生長(zhǎng)發(fā)育等狀況較足月兒差[1]。相關(guān)研究表明[2]宮外發(fā)育遲緩是當(dāng)前早產(chǎn)兒管理中面臨的突出問(wèn)題,其不僅增加院內(nèi)感染、晚發(fā)性敗血癥的發(fā)病率，還可延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加家庭經(jīng)濟(jì)支出。靜脈營(yíng)養(yǎng)是改善早產(chǎn)兒宮外發(fā)育遲緩的主要方式[3]。但在運(yùn)用靜脈營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)一系列肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥問(wèn)題，其中靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率占靜脈營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥總并發(fā)癥的80%以上，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒肝臟細(xì)胞受到損害甚至出現(xiàn)肝纖維化等狀況，后期可引起肝硬化，最終導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生[4-5]。因此針對(duì)病因預(yù)防靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生對(duì)于早產(chǎn)兒具有重要意義。當(dāng)前較為常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素有胎齡、腸外營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、感染以及氨基酸和脂肪乳劑總量[6]。在黃方等[7]的研究中表明脂代謝和血清脂聯(lián)素是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，故筆者猜測(cè)靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)生也同上述因素有關(guān)，故筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行探討，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)早產(chǎn)兒家屬同意并簽署知情同意書(shū)，以我院2021年1—12月期間收治的85例≤34周早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡為27～34周；(2)出生體重<1 500g，需接受靜脈營(yíng)養(yǎng)；(3)均在生后24h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有消化道畸形；(2)伴有遺傳代謝疾病；(3)先天性肝膽疾病；(4)發(fā)生溶血相關(guān)性黃疸者；(5)伴有TORCH感染者。其中男46例，女39例；胎齡27～34周，平均胎齡(30.96±2.98)周；出生體重1 175～1 487g，平均體重(1 364.34±98.68)g；ALT 15～24U/L，平均ALT(19.67±3.28)U/L；ALP 5～11U/L，平均ALP(7.67±2.28)U/L。

1.2 方法 患兒入院當(dāng)天抽取肘部空腹靜脈血2ml檢測(cè)肝功能，于入院后24～48h內(nèi)以及第2、3、4、5周抽取肘部空腹靜脈血2ml檢測(cè)總膽汁酸以及血清脂聯(lián)素水平。所采集血液于室溫下靜置30min,以3 000r/min的速度離心15min,取上層血清分置于-30℃冰箱中保存。采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼 DxC800)采用酶比色測(cè)定法檢測(cè)總膽汁酸水平；采用放射免疫法血清脂聯(lián)素水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、膽汁酸(TBA)、堿性磷酸酶(ALP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。采用購(gòu)買(mǎi)正規(guī)廠(chǎng)家的試劑盒，檢測(cè)過(guò)程按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 觀察結(jié)果 早產(chǎn)兒住院期間，以發(fā)生靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積為事件終點(diǎn)，根據(jù)是否發(fā)生靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積分為發(fā)生組和未發(fā)生組。其診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)DBIL>26μmol/L，DBIL占TBIL>50%，除外其他原因引起的膽汁淤積性疾病。(2)臨床表現(xiàn)為皮膚暗黃并進(jìn)行性加重，肝脾腫大，白陶土樣便等。(3)ALT、ALP、GGT等有一項(xiàng)或多項(xiàng)增高。

2 結(jié)果

2.1 靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生情況 85例早產(chǎn)兒中共有34例發(fā)生靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(發(fā)生組)，51例未發(fā)生(未發(fā)生組)，發(fā)生率為40.00%。其中第1周時(shí)新發(fā)生5例，第2周新發(fā)生7例，第3周新發(fā)生9例，第4周新發(fā)生6例，第5周新發(fā)生7例。

2.2 兩組早產(chǎn)兒臨床資料以及脂代謝水平對(duì)比 兩組早產(chǎn)兒一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒臨床資料以及脂代謝水平對(duì)比

2.3 兩組血清脂聯(lián)素水平對(duì)比 發(fā)生組血清脂聯(lián)素水平低于未發(fā)生組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血清脂聯(lián)素水平對(duì)比

2.4 兩組早產(chǎn)兒總膽汁酸水平對(duì)比 發(fā)生組總膽汁酸水平高于未發(fā)生組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒總膽汁酸水平對(duì)比

2.5 兩組早產(chǎn)兒血清脂聯(lián)素和總膽紅素水平對(duì)比 以85例早產(chǎn)兒為因變量，建立Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型，Cox回歸分析血清脂聯(lián)素(HR=0.794)是靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生的保護(hù)因素，總膽汁酸是靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生的危險(xiǎn)因素(HR=1.016)，見(jiàn)表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒血清脂聯(lián)素和總膽紅素水平對(duì)比

3 討論

對(duì)于早產(chǎn)兒而言，胎齡越小，胃腸功能發(fā)育越不成熟，對(duì)于腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受度越低，故出生后需通過(guò)靜脈營(yíng)養(yǎng)來(lái)滿(mǎn)足機(jī)體代謝和生長(zhǎng)發(fā)育的需要，并且該方式已成為早產(chǎn)兒出生后早期有效營(yíng)養(yǎng)支持的重要手段[8]。隨著早產(chǎn)兒救治成功率的提高，靜脈營(yíng)養(yǎng)的副作用開(kāi)始顯現(xiàn)并被臨床工作者所重視。靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥是接受靜脈營(yíng)養(yǎng)的早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率可達(dá)12.70%～14.80%，嚴(yán)重者最終可以發(fā)展為門(mén)脈纖維化和肝硬化，對(duì)早產(chǎn)兒的生命安全造成威脅[9]。由于該疾病的發(fā)病原因眾多且具有不確定性，故針對(duì)病因進(jìn)行疾病的預(yù)防可在一定程度上降低靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生。當(dāng)前一些臨床研究[10]通過(guò)病例對(duì)照研究分析早產(chǎn)兒發(fā)生靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)：出生體重低、禁食時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)、并發(fā)支氣管肺發(fā)育不良、長(zhǎng)時(shí)間使用靜脈營(yíng)養(yǎng)和氨基酸、脂肪乳每日最高用量高、靜脈營(yíng)養(yǎng)熱卡高及合并感染、貧血等均為其主要因素。相關(guān)研究[11]發(fā)現(xiàn)，靜脈營(yíng)養(yǎng)的高熱量攝入與早產(chǎn)兒相對(duì)低下的脂肪氨基酸代謝能力是該疾病發(fā)生的重要原因。故本研究以其研究為基礎(chǔ)，探討影響早產(chǎn)兒發(fā)生靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的相關(guān)因素。

本研究中發(fā)生組總膽汁酸水平高于未發(fā)生組(P<0.05)，說(shuō)明總膽汁酸同靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生具有相關(guān)性，且總膽汁酸水平是該疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)椋涸谠绠a(chǎn)兒靜脈營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)過(guò)程中，脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等高熱卡是其最主要的攝入物質(zhì)。但熱卡過(guò)高的食物會(huì)超過(guò)肝細(xì)胞的代謝能力，增加肝細(xì)胞內(nèi)水分、肝糖原以及脂肪量，使肝細(xì)胞發(fā)生腫脹，阻塞毛細(xì)血管，導(dǎo)致膽汁淤積。而脂肪乳與氨基酸提供的高熱卡可降低脂肪酸的氧化功能，不利于膽汁的排出，從而增加體內(nèi)的膽汁酸水平[12]。另外葡萄糖也是靜脈營(yíng)養(yǎng)中常用藥物，其雖不會(huì)直接造成膽汁淤積，但是輸入過(guò)量的葡萄糖，亦會(huì)導(dǎo)致葡萄糖在體內(nèi)蓄積，從而使得未被代謝的葡萄糖在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為總膽汁酸，造成肝臟內(nèi)的脂肪堆積，減慢膽汁的流動(dòng)速度，使得大量的膽汁酸蓄積于體內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁淤積癥的發(fā)生[13]。此結(jié)果提示在靜脈營(yíng)養(yǎng)的喂養(yǎng)過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格控制脂肪乳以及葡萄糖等的攝入，避免體內(nèi)膽汁酸水平的上升，進(jìn)而降低靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生。而劉云鳳[14]的研究中也對(duì)此進(jìn)行相關(guān)報(bào)道，本研究結(jié)果同其研究結(jié)果相符。

血清脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞合成和分泌的蛋白質(zhì)因子，可參與機(jī)體的能量代謝，不僅可以降低三酰甘油和血糖水平，還能改善機(jī)體的胰島素抵抗，保護(hù)血管內(nèi)皮功能等。此外國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道[15]其可參加胎兒的脂肪代謝過(guò)程，并且其血清水平與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的成熟度呈正相關(guān)。自身脂肪組織是新生兒血清脂聯(lián)素的主要來(lái)源，與胎齡、出生體重、身長(zhǎng)呈正相關(guān)，一方面可作為衡量胎兒或新生兒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)胎兒的指標(biāo)，另一方面也可反映新生兒體內(nèi)脂肪貯備以及能量代謝能力。本研究中發(fā)生組血清脂聯(lián)素水平低于未發(fā)生組(P<0.05)，說(shuō)明血清脂聯(lián)素水平同靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生具有相關(guān)性，且血清脂聯(lián)素水平是該疾病發(fā)生的保護(hù)因素。分析其原因?yàn)檠逯?lián)素可在一定程度上可反映新生兒營(yíng)養(yǎng)狀況及能量代謝能力，并且新生兒血清脂聯(lián)素水平隨著年齡的增加而下降，其原因可能與新生兒肥大脂肪細(xì)胞少且脂肪分布的差異性有關(guān)[16]。而在早產(chǎn)兒中由于其個(gè)體差異性較大，故血清脂聯(lián)素水平也存在較為顯著的個(gè)體差異性。Yildizdas HY的研究[17]證明早產(chǎn)兒血清脂聯(lián)素水平與三酰甘油呈負(fù)相關(guān)，并且血清脂聯(lián)素可以通過(guò)增加脂肪酸的氧化降低肝臟中三酰甘油的濃度，從而調(diào)節(jié)脂代謝，降低靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生，本研究結(jié)果與其結(jié)果相符。

綜上所述，≤34周早產(chǎn)兒總膽汁酸是靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生的危險(xiǎn)因素，血清脂聯(lián)素是保護(hù)因素。同時(shí)由于本研究所納入樣本量少并且將研究時(shí)間限定在5周內(nèi)，可能會(huì)導(dǎo)致整體研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，影響最終研究結(jié)果，故在日后研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間進(jìn)行多中心研究，從而為臨床提供更多具有價(jià)值的研究結(jié)果。