左易霞，徐燕萍，崔 坤，陳蕓霖，陳劍飛，范晉奇△

1.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 401320；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010；3.重慶市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)常見(jiàn)于老年患者，且女性較為常見(jiàn)，并隨著年齡的增長(zhǎng)其發(fā)病率逐漸升高[1]。目前，HFpEF與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)臨床癥狀相似，但病死率較HFrEF低[2-5]。HFpEF的癥狀和體征缺乏特異性，超聲心動(dòng)圖不能準(zhǔn)確地測(cè)量左心室充盈壓，并且基于心臟超聲的眾多舒張功能相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的準(zhǔn)確性還未得到證實(shí)，因此HFpEF的精確診斷與治療較HFrEF更具挑戰(zhàn)性[6-8]。

有研究表明，心室分泌血漿B型腦鈉肽前體(proBNP)水平及N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平與左心室舒張期充盈壓呈正相關(guān)[7-8]。心房利鈉肽(ANP)反映了心房受壓力負(fù)荷及容量擴(kuò)張的程度，中區(qū)心房利鈉肽前體(MR-proANP)是其N(xiāo)末端前體的中間片段，能夠準(zhǔn)確反映ANP的生成量且穩(wěn)定性好。盡管B型腦鈉鈦(BNP)和NT-proBNP已廣泛應(yīng)用于HFrEF，并且具有較好的診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值，但這些生物標(biāo)志物是否能應(yīng)用于HFpEF，以及新型生物標(biāo)志物是否有助于區(qū)分HFpEF和HFrEF的臨床表型，在診斷及預(yù)后方面是否有幫助，仍然缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此，本研究旨在明確新型生物標(biāo)志物能否單獨(dú)用于診斷心力衰竭，能否用于區(qū)分HFpEF和HFrEF，或者與已經(jīng)用于診斷心力衰竭的生物標(biāo)志物例如BNP聯(lián)合診斷心力衰竭的效能。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年10月至2017年10月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的心力衰竭患者168例為心力衰竭組。心力衰竭患者的臨床診斷沿用《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]。根據(jù)其左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為HFpEF組100例(LVEF≥50%)，HFrEF組68例(LVEF<50%)。對(duì)照組按照年齡、性別、心血管危險(xiǎn)因素等與心力衰竭患者進(jìn)行匹配，同時(shí)滿足LVEF≥50%，BNP<120 pg/mL，收縮與舒張功能正常，無(wú)心力衰竭及冠心病的病史，無(wú)其他結(jié)構(gòu)性心臟疾病，共納入病例64例。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征；先天性心臟??；急、慢性心包炎；嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾??；肺源性心臟?。唤Y(jié)締組織性疾??；腫瘤；嚴(yán)重肝、腎功能損傷；瓣膜性心臟??；嚴(yán)重感染性疾病。本研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 所有研究對(duì)象入院時(shí)均需通過(guò)肘靜脈采集血標(biāo)本5 mL用于測(cè)量生物標(biāo)志物。標(biāo)本采集后立即分離并置于-80 ℃冰箱儲(chǔ)存待測(cè)。血漿NT-proBNP水平和MR-proANP水平采用三明治化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)[9]。

1.3超聲心動(dòng)圖 患者入院后72 h之內(nèi)行心臟彩超檢查。所有患者均由專(zhuān)人使用標(biāo)準(zhǔn)超聲探頭設(shè)備檢查，探頭頻率2.5 MHz。所有超聲心動(dòng)圖的研究均參照美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[10]。經(jīng)胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面，采用二維超聲M模式測(cè)量左心房最大內(nèi)徑(LAD)。在心尖切面使用單平面辛普森法勾勒左房最大面積測(cè)量左心房最大體積(LAV)，經(jīng)體表面積矯正后得到左心房容積指數(shù)(LAVI)。采用改良雙平面辛普森法測(cè)量左心室舒張末期容積(LVEDV)及收縮末期容積(LVESV)，并通過(guò)公式(LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%計(jì)算LVEF。左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)通過(guò)Devereux公式計(jì)算[8]。

1.4隨訪 根據(jù)患者的病情，所有患者均接受心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，并且出院時(shí)間是由醫(yī)生討論后決定。主要終點(diǎn)事件是全因死亡或因心力衰竭再次入院。患者出院后每月定期隨訪，共隨訪12個(gè)月。終點(diǎn)事件的信息通過(guò)住院與門(mén)診記錄或者電話隨訪獲得。

2 結(jié) 果

2.1各組一般資料比較 與HFrEF組比較，HFpEF組患者平均年齡更大，體質(zhì)量指數(shù)更高，女性患者占比更高，合并高血壓、糖尿病患者占比更高，但合并腎功能衰竭患者占比較低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較

注：與HFrEF組比較，aP<0.05;—為該項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)；NYHA為紐約心功能分級(jí)。

2.2各組NT-proBNP、MR-proANP水平比較 與對(duì)照組比較，HFpEF組和HFrEF組NT-proBNP、MR-proANP水平升高(P<0.05)；與HFpEF組比較，HFrEF組NT-proBNP、MR-proANP水平升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組NT-proBNP、MR-proANP水平比較[M(P25,P75)]

2.3NT-proBNP、MR-proANP水平、臨床指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖、生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析 HFrEF患者的血漿NT-proBNP水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、LVMI呈正相關(guān)(P<0.05)，血漿MR-proANP水平與LAD、LAVI呈正相關(guān)(P<0.05)。HFpEF患者的血漿NT-proBNP水平與LAVI呈正相關(guān)(P<0.05)，MR-proANP水平與LAD、LAVI、二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?E)/二尖瓣舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值(Ea)呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 NT-proBNP、MR-proANP水平與臨床指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖與生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析

2.4NT-proBNP、MR-proANP水平對(duì)心力衰竭患者的診斷價(jià)值 區(qū)別HFpEF組與對(duì)照組時(shí)，血漿MR-proANP水平具有較高的準(zhǔn)確性[曲線下面積(AUC)為0.902，P=0.035]；區(qū)分HFrEF組和對(duì)照組時(shí)，血漿NT-proBNP水平具有較高的準(zhǔn)確性(AUC為0.971，P<0.05)；區(qū)分HFpEF組和HfrEF組時(shí)，NT-proBNP與MR-proANP比值的AUC最大，為0.861(P<0.05)。見(jiàn)表4～6。

表4 NT-proBNP、MR-proANP水平對(duì)HFpEF組與對(duì)照組的診斷價(jià)值分析

表5 NT-proBNP、MR-proANP水平對(duì)HFrEF與對(duì)照組的診斷價(jià)值分析

表6 NT-proBNP、MR-proANP水平對(duì)HFrEF組與HFpEF組的診斷價(jià)值分析

2.5心力衰竭患者的生物標(biāo)志物水平和預(yù)后 隨訪12個(gè)月，57例患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件(全因死亡或因心力衰竭再次住院)，其中HFpEF組37例；發(fā)生終點(diǎn)事件的HFpEF患者的血漿NT-proBNP水平[3 224.0(1 262.0，11 759.0)pg/mL]占未發(fā)生者[451.0(252.0，3 054.0)pg/mL]高(P<0.001)；發(fā)生終點(diǎn)事件的HFpEF患者的血漿MR-proANP水平[155.3(137.4，185.2)pg/mL]也比未發(fā)生者[127.2(105.3，149.3)pmol/L]高(P<0.001)。

Cox回歸分析結(jié)果顯示，血漿NT-proBNP水平是HFrEF組[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=3.55，P=0.017]和心力衰竭組(HR=2.24，P=0.006)主要終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)因子；HFpEF組只有血漿MR-proANP水平是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=2.20，P=0.036)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，在HFpEF組中血漿MR-proANP水平高于中位數(shù)患者全因死亡或因心力衰竭再次入院的發(fā)生率比低于中位數(shù)患者的發(fā)生率高，累積生存率低(P<0.001)；在HfrEF組中血漿NT-proBNP水平高于中位數(shù)患者全因死亡或因心力衰竭再次入院的發(fā)生率更高，累積生存率更低(P<0.001)。在HfpEF組和HfrEF組，聯(lián)合兩種生物標(biāo)志物能進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)圖1、表7。

注：A、B、C均為HFpEF組的生存曲線圖；D、E、F均為HFrEF組的生存曲線圖。

表7 全因死亡或因心力衰竭再次住院的多因素分析

3 討 論

HFpEF被認(rèn)為主要由左心室舒張功能障礙引起，但目前研究表明心房重構(gòu)(左心房壓力與容積改變)與HFpEF的發(fā)生與進(jìn)展也密切相關(guān)，其直接介導(dǎo)了心房細(xì)胞分泌ANP[1]。proANP是ANP的前體，其蛋白降解作用主要發(fā)生在N末端和C末端，其中間部分MR-proANP更加穩(wěn)定，因此精確檢測(cè)其中段肽鏈將具有更為重要的臨床價(jià)值[7-11]。血漿BNP是心室肌細(xì)胞在心室壁承受壓力時(shí)分泌的天然激素，其與左心室舒張期充盈壓呈正相關(guān)，但其水平受年齡、性別及并發(fā)癥的影響[12]。因此，血漿MR-proANP水平和血漿NT-proBNP水平體現(xiàn)了不同的病理生理機(jī)制。

本研究結(jié)果表明，HFrEF患者的血漿NT-proBNP水平與LVDD和LVMI呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；MR-proANP水平與LAD、LAVI呈正相關(guān)(P<0.05)。值得注意的是，HFpEF患者的血漿MR-proANP水平與左心房功能有較好的相關(guān)性，包括LAD、E/Ea和LAVI，而與LVMI無(wú)關(guān)。對(duì)于HFpEF患者，血漿MR-proANP水平能夠更好地反映左心房壓力的改變，能更好地反映左心室舒張功能障礙，較血漿NT-proBNP水平更有優(yōu)越性。

既往研究主要集中在急性或慢性心力衰竭、HFrEF或HFpEF生物標(biāo)志物水平的升高，但是很少有對(duì)HFrEF、HFpEF兩組生物標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比的研究[6]。本研究結(jié)果表明，HFpEF患者的血漿MR-proANP水平的AUC較NT-proBNP水平更大，特異度也更高。在鑒別HFpEF與HFrEF方面，聯(lián)合血漿MR-proANP水平和血漿NT-proBNP水平可以進(jìn)一步提高鑒別診斷的靈敏度及特異度，也可以明顯提高診斷價(jià)值。而且血漿NT-proBNP水平與血漿MR-proANP水平的比值能最好地區(qū)分兩組心力衰竭患者。臨床上心力衰竭患者往往合并一些復(fù)雜因素，例如年齡、性別、腎功能、肥胖等[13]，導(dǎo)致血漿NT-proBNP水平的診斷較為困難，而這一現(xiàn)象在HFpEF患者中更加凸顯。在診斷HFpEF時(shí)，血漿MR-proANP水平可以在血漿NT-proBNP水平的基礎(chǔ)上提供額外的診斷價(jià)值。因此，本研究強(qiáng)調(diào)了血漿NT-proBNP水平在HFrEF中的價(jià)值，也提出了血漿MR-proANP水平在HFpEF中的潛在診斷價(jià)值。

研究表明，HFpEF或HFrEF患者入院時(shí)血漿NT-proBNP水平及其隨后的動(dòng)態(tài)改變有不同的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以提高全因死亡及心力衰竭再次住院的預(yù)測(cè)價(jià)值[14-17]。本研究結(jié)果顯示盡管HFpEF組NT-proBNP、MR-proANP水平較HFrEF組更低，但COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示，血漿NT-proBNP水平和MR-proANP水平無(wú)論是在整個(gè)心力衰竭組，還是在HFrEF組或HFpEF組都具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。Kaplan-Meier分析顯示HFpEF患者血漿MR-proANP水平高于中位數(shù)與HFpEF患者全因死亡或因心力衰竭再次住院有關(guān)。因此，血漿MR-proANP水平在HFpEF患者中具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究存在一些局限性。首先，本研究整體樣本量較小，各組年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)有明顯差異，盡管采取了統(tǒng)計(jì)學(xué)的調(diào)整處理。其次，本研究未能充分系統(tǒng)的使用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心室舒張功能。最后，本研究只測(cè)定了患者入院時(shí)生物標(biāo)志物水平，但連續(xù)測(cè)量生物標(biāo)志物在評(píng)估心力衰竭患者的預(yù)后上更有意義。

綜上所述，MR-proANP是心房容積、壓力負(fù)荷增加的標(biāo)志物，與NT-proBNP聯(lián)合使用具有額外的診斷價(jià)值，并且在HFpEF患者中有很大的預(yù)測(cè)價(jià)值。