尹桂芝，陸 益，宗小娟，蘇艷玲，吳招娣，沈芳芳，胡 偉

復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201100

慢性心力衰竭（CHF）每年影響全世界約2 600 萬人［1-2］。2019 年流行病學(xué)調(diào)查［3］數(shù)據(jù)顯示，我國≥35 歲居民的CHF 患病率為1.3%，患病率在過去15 年間升高44%。CHF 具有高發(fā)病率和高致死率，對患者日常生活造成嚴(yán)重影響。

《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］、2019 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭協(xié)會（HFA）專家共識報告（2019-HFA/ESC 共識）［5］、美國心臟病學(xué)會（ACC）心衰決策路徑專家共識［6］等國內(nèi)外心衰指南均將血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）列入心衰治療策略的Ⅰ類推薦。沙庫巴曲纈沙坦鈉（sacubitril/valsartan，LCZ696）作為ARNI 的代表藥物，可代替血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）或與其他藥物聯(lián)用治療心力衰竭，降低心衰患者住院風(fēng)險或死亡率［7-8］。

但是，目前LCZ696 對合并腎功能不全的CHF患者的有效性和安全性尚不確定。因此，本研究回顧性分析采用LCZ696 治療CHF 合并腎功能不全患者的療效和安全性，為該類患者的優(yōu)化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇 2018 年 9 月至 2020 年 9 月在復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院心衰中心診治的196 例射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（HFrEF）合并腎功能不全患者。HFrEF 診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》標(biāo)準(zhǔn)［4］，腎功能不全依據(jù)《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》篩查［9］。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≤75 歲，既往診斷為慢性心衰，紐約心臟病協(xié)會心功能分級(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級；（2）禁用ACEI 治療36 h 以上。排除嚴(yán)重肝腎功能不全、心源性休克、LCZ696 禁忌證、嚴(yán)重瓣膜疾病、嚴(yán)重感染及血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2021-批件-033-01K），患者簽署知情同意書。

1.2 用藥方法 所有患者均接受指南導(dǎo)向藥物治療 (guideline directed medicine therapy, GDMT)，包括ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、利尿劑、地高辛等治療。對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，在取得其書面知情同意后，給予LCZ696（諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20170344；規(guī)格：100 mg/片)，起始劑量 25 mg/ 次，每日 2 次，根據(jù)患者病情及耐受程度每隔2～4 周增加1 倍，逐步調(diào)整至200 mg/次并維持，每日2 次。治療周期為9 個月。如患者已接受ACEI/ARB 治療，在停藥36 h 后，按上述劑量服用LCZ696。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 記錄患者基線特征，包括性別、年齡、基礎(chǔ)心臟疾病及用藥情況、心功能指標(biāo)、LCZ696 應(yīng)用劑量等。

1.3.1 血壓測量 選擇認(rèn)證合格的上臂式醫(yī)用電子血壓計，定期校準(zhǔn)，測量靜息坐位上臂血壓，首次測量雙上臂血壓，以較高的一側(cè)為準(zhǔn)，測量2 次（間隔1～2 min），取2 次平均值。如果2 次差異＞10 mmHg，則測量第3 次，取后2 次的平均值。

1.3.2 心功能測定與評估 采用惠普公司HP5500型多普勒彩色超聲診斷儀，探頭頻率選擇2.5 MHz，采用二維改良法測量左心室舒張末期容積（LVEDD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)，取3 個心動周期的平均值作為測量值。根據(jù)NYHA 心功能分級將患者心功能分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級。

1.3.3 生活質(zhì)量評估 采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷 (MLHFQ)中文版［10］評估 HFrEF 患者的生活質(zhì)量，治療前后各評估1 次。問卷共21 個條目，包括軀體領(lǐng)域(8 個條目)、情緒領(lǐng)域(5 個條目)以及經(jīng)濟(jì)社會等其他領(lǐng)域(8 個條目)。采用0～5 Likert 6 級評分，從“無”至“很重”，總分0～105 分，評分越高，提示生活質(zhì)量越差。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 記錄血漿N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）、電解質(zhì)的變化。采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫法測定NT-proBNP，酶法測定肌酐，慢性腎病流行病學(xué)合作研究（CKD-EPI）法估算eGFR，電極法測定電解質(zhì)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析，計量資料以x±s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級資料組間比較使用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 196 例患者中，男性138 例、女性58 例，年齡42～85 歲，平均（59.8±10.3）歲。接受LCZ696 治療前，148 例（75.5%）已采用ACEI/ARB 治療?；颊呋A(chǔ)心臟病及并發(fā)癥、心功能分級、腎功能、治療藥物等見表 1。在9 個月隨訪期間，死亡9 例、失訪3 例，余184 例患者納入療效分析。

表1 患者基線特征

2.2 LCZ696 服用情況 結(jié)果（表2）顯示：接受LCZ696 治療起始， 52.6%（103/196）患者接受25 mg/次LCZ696，每日 2 次；治療第 3 個月時，18.9%（37/196）患者增加至 200 mg/次，每日 2次。治療第9 個月時，23.0%（43/187）患者增加至 200 mg/次，每日 2 次。

表2 LCZ696 服用情況

2.3 患者經(jīng)LCZ696 治療后心腎功能變化 結(jié)果（表3）顯示：與LCZ696 治療前相比，184 例患者接受LCZ696 治療9 個月后LVEF 升高、LVEDD減小、NT-proBNP 降低、eGFR 升高（P＜0.01）?；颊呓邮躄CZ696 治療9 個月后NYHA 分級較治療前改善（P＜0.001）；其中10 例擴(kuò)張型心肌病和2 例酒精性心臟病患者服用LCZ696 4 周后，增加至200 mg/次，NYHA 分級由Ⅲ級優(yōu)化至Ⅰ級?；颊呓邮躄CZ696 治療后診室日間收縮壓和家庭自測夜間收縮壓均較治療前降低（P＜0.05）?；颊呓邮躄CZ696 治療后血鉀無明顯改變。

表3 LCZ696 治療前后患者心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 患者LCZ696 治療后生活質(zhì)量改善情況 結(jié)果（表4）顯示：LCZ696 治療后，患者軀體、情緒、其他維度評分及總分均較治療前降低（P＜0.05）。

表4 LCZ696 治療前后MLHFQ 評分比較n=184，分

2.5 不良反應(yīng) 冠心病患者中因心血管事件死亡3 例，房顫患者中因急性腦血管事件死亡1 例，肺癌死亡1 例，骨折臥床后死亡1 例，心衰急性加重死亡3 例。5 例患者出現(xiàn)輕微咳嗽，未停藥。5 例患者血鉀輕度升高，但低于5.5 mmol/L，經(jīng)調(diào)整利尿劑并于心衰中心嚴(yán)密隨訪3 個月后降低并趨于穩(wěn)定。27 例患者肌酐一過性升高，但升高幅度小于30%，未特殊處理，升高3 個月后降低并趨于穩(wěn)定?；颊呔鶡o明顯低血壓、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。

3 討 論

心力衰竭是心血管疾病的終末事件，患者常伴有多種合并癥，其中合并慢性腎功能異常者達(dá)17.1%［11］。在急性腎損傷（AKI）或慢性腎臟疾?。–KD）患者中，eGFR 降低為死亡獨(dú)立預(yù)測因素，能加速心血管疾病和心衰的總體進(jìn)程。心臟和腎臟疾病有多種共同的病理生理學(xué)途徑，包括炎癥和直接細(xì)胞免疫介導(dǎo)機(jī)制、壓力介導(dǎo)的和神經(jīng)激素反應(yīng)及血流動力學(xué)改變等［12］。（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）［13-14］：血管緊張素I（Ang I）在轉(zhuǎn)換酶作用下轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ），導(dǎo)致全身血管收縮，醛固酮分泌增加，進(jìn)而誘導(dǎo)水鈉潴留，靜脈回流和舒張末期心室壓力增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，免疫細(xì)胞表型改變，加速腎臟和心臟重構(gòu)［15］。（2）部分心衰患者腹內(nèi)壓增高，這可能影響患者腎功能［16］。

LCZ696 是全球首個ARNI，其問世為近年來心衰治療領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，被國內(nèi)外指南相繼列為心衰治療的Ⅰ類推薦。LCZ696 具有雙重作用靶點(diǎn)，在拮抗Ang Ⅱ受體的同時能抑制腦啡肽酶，升高體內(nèi)利鈉肽，促進(jìn)血管擴(kuò)張，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，抑制醛固酮的合成釋放，即同時作用于RAAS 系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)，促其平衡［17］。LCZ696于2017 年進(jìn)入中國，2018 年被我國心衰指南列為HFrEF 治療的IB 類推薦。近年國內(nèi)外真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696 能使HFrEF 患者明顯獲益，在逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、改善血管內(nèi)皮損傷、降低住院率及病死率方面明顯優(yōu)于心衰標(biāo)準(zhǔn)化治療，且不增加不良反應(yīng)［18］。

隨著本院心衰中心建設(shè)工作的扎實(shí)推進(jìn)，合并腎功能不全的心衰患者獲得細(xì)致管理。本研究發(fā)現(xiàn)，在該類患者中，LCZ696 能減小LVEDD、提高LVEF、改善NYHA 分級和生活質(zhì)量（P＜0.05），且患者治療后無明顯低血壓、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生，少數(shù)患者出現(xiàn)血鉀和肌酐輕度升高，但因升高幅度小而不需特殊處理。本研究結(jié)果與 Spannell 等［19］的研究相符。Spannell 等［19］報道，LCZ696 治療后，HFrEF 患者eGFR 改善，其中年齡＜65 歲的受試者和CKD 患者獲益更大。eGFR增加源于LCZ696 對腦啡肽酶和RAAS 的雙重抑制。利鈉肽增加直接影響鈉和蛋白質(zhì)在近端小管的重吸收、球管反饋和腎纖維化，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗纖維化作用，平衡有效濾過壓，改善腎小球?yàn)V過率。

近 年 來 RCT 研 究［20］已 證 實(shí) LCZ696 對 腎 臟的保護(hù)作用優(yōu)于ACEI/ARB，可用于CKD Ⅱ期和Ⅲ期心衰患者。臺灣學(xué)者Chang 等［21］開展的真實(shí)世界研究中入組了102 例（10.9%）eGFR 小于30 mL·min－1·(1.73 m2)－1的心衰患者，結(jié)果顯示在CKD Ⅰ～Ⅲ期患者中，LCZ696 組因心衰死亡或住院率比標(biāo)準(zhǔn)治療組低14%（HR=0.86，95% CI 0.75～0.99，P=0.039）；在CKD Ⅳ～Ⅴ期患者中，LCZ696 組心血管死亡或心衰住院率降低28%（HR=0.72，95% CI 0.52～0.99，P=0.041）。本研究患者中，5 例（2.6%）eGFR＜30 mL·min－1·(1.73 m2)－1（75～85 歲），起始應(yīng)用 25 mg/次LCZ696（2 次/d），治療4 周時血鉀和肌酐出現(xiàn)無臨床意義的輕度升高，3 個月后趨于平穩(wěn)，為保證安全，觀察期間未增加 LCZ696 劑量；9 個月后 4 例患者 eGFR 升至45 mL·min－1·(1.73 m2)－1及以上（1 例骨折臥床患者死亡），生活質(zhì)量評分明顯升高，NYHA 分級改善。本研究結(jié)果提示，對于心衰合并腎功能不全的老年患者，用藥宜堅持個體化原則，最低劑量的LCZ696 長期應(yīng)用即有利于改善心腎功能，值得進(jìn)一步深入研究。

本研究196 例患者中，高血壓患者130 例（66.3%），收縮壓90～100 mmHg 患者6 例，應(yīng)用LCZ696 后，其日間和夜間血壓均控制理想。基線收縮壓低于100 mmHg 的患者隨訪期間未發(fā)生低血壓，與Chang 等［21］的研究一致。該研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696 治療4 個月后，基線收縮壓最低的患者收縮壓升高，提示心輸出量增加。本研究中，10 例血壓正常的擴(kuò)張型心肌病患者應(yīng)用LCZ696 治療4周時滴定至靶劑量，治療6 個月時 LVEF≥60%，在用藥過程中未出現(xiàn)低血壓和高血鉀，提示對于血壓正常的患者，靶劑量LCZ69 較為安全，且越早足量，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制作用越強(qiáng)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用越顯著。同時，患者用藥過程中日間診室血壓和夜間自測血壓均控制理想，可能也促進(jìn)心腎功能改善。

綜上所述，LCZ696 具有腦啡肽酶和RAAS 雙重抑制作用，應(yīng)用于合并腎功能不全的HFrEF 患者時，能逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、改善心功能分級，進(jìn)而提高其生活質(zhì)量，改善eGFR，且不明顯增加血鉀和肌酐，提示符合適應(yīng)證的HFrEF 合并腎功能不全患者應(yīng)用LCZ696 安全有效。本研究局限性在于病例數(shù)偏少，多為輕中度腎功能不全患者，且為回顧性研究，未能收集24 h 動態(tài)血壓、尿蛋白等數(shù)據(jù)。隨著心衰中心工作的日益完善，有望今后在真實(shí)世界獲得更多數(shù)據(jù)，得以分層分組進(jìn)行長期觀察，為心衰患者的規(guī)范管理充實(shí)依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。