張 雪，李 茜，雷 弋，賈永前*

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，成都 610041

2.四川大學(xué)華西醫(yī)院全科醫(yī)療中心，成都 610041

接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療的患者常發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）， 但 免疫相關(guān)眼不良事件（ocular immune-related adverse events，oAEs）罕見。本文報告1 例因淋巴瘤接受PD-1 單抗治療后發(fā)生孤立性眼肌麻痹病例。該例患者在接受帕博麗珠單抗（pembrolizumab）治療6 個月后出現(xiàn)復(fù)視，左眼外展受限，全身MRI 提示同側(cè)眶周肌肉增粗、未累及其他肌肉?；颊咄Ｓ门敛愔閱慰?，并接受中劑量潑尼松治療后，眼部癥狀很快恢復(fù)正常?，F(xiàn)將過程報告如下。

1 病例資料

1.1 淋巴瘤診治過程 患者女性，54 歲，2017 年因“左頸包塊”來院就診。左頸包塊切除活檢病理提示B 淋巴細(xì)胞彌漫性增生，伴c-myc 和bcl-6 基因易位。PET/CT 提示：患者左側(cè)上中下頸部、左側(cè)頸后三角、左側(cè)鎖骨上多個淋巴結(jié)及廣泛骨髓受累。診斷：myc 和bcl-6 雙打擊彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）ⅣB 期。經(jīng)6個周期Hyper-CVAD 方案規(guī)律化療后，PET/CT 評估示其達(dá)完全緩解?；颊哂?018 年7月2 日行自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療。由于雙打擊淋巴瘤多預(yù)后不良，且移植可能無法改善?；颊哂?018 年8 月開始使用帕博麗珠單抗（2 mg/kg，4 周/次）進(jìn)行維持治療。

1.2 眼肌麻痹診斷 2018 年8 月至2019 年2 月，患者先后7 次規(guī)律使用帕博麗珠單抗單藥治療，期間未監(jiān)測到irAEs。在第7 次用藥2 周（首次使用帕博麗珠單抗治療約6 個月）后，患者開始出現(xiàn)復(fù)視。體格檢查提示左眼外展受限，無明顯眼球震顫、上瞼下垂或瞳孔改變，未見其他異常。雙眼未矯正視力均為1.0，雙側(cè)眼壓分別為17.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，右）、19 mmHg（左）。眼前段檢查顯示左眼角膜云翳。眼肌檢查和其余眼科檢查結(jié)果均正常。

實驗室檢查：血常規(guī)指標(biāo)、肝腎功能、甲狀腺功能、肌鈣蛋白水平、C-反應(yīng)蛋白水平等均正常（圖1）；肌酶水平正常、肌炎抗體陰性。心電圖和超聲心動圖表現(xiàn)正常。全身MRI 提示，左側(cè)眼外肌較對側(cè)增粗，以外直肌為主，下直肌、內(nèi)直肌、上斜肌均有均勻中等強(qiáng)化（圖2A～2B）。同期PET/CT 提示全身病灶完全代謝緩解，未發(fā)現(xiàn)眼部及中樞異常代謝信號。腰椎穿刺引出無色透明腦脊液，壓力為100 mmH2O。腦脊液常規(guī)未見有核細(xì)胞；腦脊液生化提示：微量蛋白0.35 g/L，氯126.8 mmol/L，葡萄糖 3.35 mmol/L；流式細(xì)胞術(shù)查微小殘留病灶，未發(fā)現(xiàn)克隆性B 細(xì)胞。

圖1 臨床病程與實驗室檢查結(jié)果

1.3 眼肌麻痹治療 根據(jù)最新的CTCAE 免疫相關(guān)不良反應(yīng)共識，患者符合3 級oAEs，決定立即停用帕博麗珠單抗，并啟用口服強(qiáng)的松30 mg/d 治療（0.5 mg/kg）。1 周后，患者復(fù)視及左眼外展受限明顯好轉(zhuǎn)，調(diào)整強(qiáng)的松為20 mg/d，繼續(xù)應(yīng)用2 個月并逐漸停藥。潑尼松停用時，MRI 復(fù)查示眶周肌較治療前無顯著改變（圖2C）。眼肌麻痹緩解后21 個月進(jìn)行MRI 隨訪，提示增粗的眶周肌肉全部恢復(fù)正常（圖2D）。定期PET/CT 評估患者療效，疾病處于完全緩解狀態(tài)。

圖2 患者眼肌麻痹發(fā)病前后眶周MRI 表現(xiàn)

2 討 論

PD-1 是一種免疫檢查點蛋白，主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞表面，通過與其配體PD-L1 和PD-L2 結(jié)合，下調(diào)免疫反應(yīng)，在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用［1-3］。PD-1 單克隆抗體通過阻斷PD-1 與PD-L1/2 相互作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。接受ICIs 治療后，免疫系統(tǒng)過度活化，隨之出現(xiàn)的可累及全身多個器官、系統(tǒng)的不良反應(yīng)被稱為irAEs。70%以上接受PD-1 或PD-L1 抑制劑治療的患者可發(fā)生irAEs，其中皮膚、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)受累最常見［4-5］。約10%的患者可發(fā)生3 級以上的嚴(yán)重irAEs［6］。

oAEs 的發(fā)生率為0.4%～1.6%，是irAES 的罕見類型［7-9］。病變部位可累及眼表、眼球內(nèi)部及眶周，病變類型以干眼、葡萄膜炎和眼重癥肌無力常見［10-11］。oAEs 常與心肌等全身肌肉受累或其他種類的irAEs 同時發(fā)生，很少表現(xiàn)為孤立性的眼部病變［11-14］。目前有關(guān)oAEs 發(fā)病機(jī)制的研究較少，大多數(shù)irAEs 與過度活化的CD8＋T 細(xì)胞介導(dǎo)的類自身免疫性疾病發(fā)生過程相關(guān)，部分與激活的B 細(xì)胞和致病性抗體的產(chǎn)生有關(guān)［15］。本例患者的眼肌麻痹可能與PD-1 單抗引起的動眼神經(jīng)麻痹、眼外肌無力、無力眼外肌代償性增生有關(guān)。局部或眶周使用糖皮質(zhì)激素治療oAEs 有效，但發(fā)生3 級以上嚴(yán)重不良事件的患者仍需暫停ICIs，并聯(lián)合全身激素的使用［10,16］。激素難治性 irAEs 可嘗試應(yīng)用英夫利昔單抗等其他免疫抑制劑治療［17］。

目前尚缺乏文獻(xiàn)報道oAEs 發(fā)生過程中受累組織的影像變化及轉(zhuǎn)歸。本例患者臨床癥狀緩解后的第21 個月，MRI 復(fù)查提示增粗的眼外肌恢復(fù)正常。早期識別oAEs 十分重要，及時停用ICIs 和進(jìn)行藥物干預(yù)可阻止進(jìn)一步視力惡化。oAEs 患者臨床癥狀緩解后可遺留較長時間的MRI 改變，導(dǎo)致與腫瘤浸潤鑒別困難?；顧z是鑒別腫瘤浸潤與oAEs 的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性，患者依從性差，臨床可及性有限。影像學(xué)上腫瘤侵犯常表現(xiàn)為浸潤性特點，在PET/CT 上表現(xiàn)為局部代謝增高，CT上表現(xiàn)為邊界不清的強(qiáng)化、局部骨骼破壞和周圍組織浸潤［18］。有研究［19］表明，腫瘤侵犯在MRI 彌散水成像上的表觀擴(kuò)散系數(shù)和動態(tài)增強(qiáng)對比指數(shù)均明顯低于炎性病灶。本例患者受累眼肌在同期PET/CT 上無明顯代謝增強(qiáng)，可排除淋巴瘤浸潤。此外，腦脊液流式陰性也提示可排除腫瘤的中樞浸潤。臨床密切觀察隨訪對判斷腫瘤浸潤和oAEs 具有重要作用。連續(xù)隨訪中影像學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定常不支持腫瘤侵犯。

綜上所述，ICIs 治療相關(guān)的孤立性眼肌麻痹罕見，通過停藥和應(yīng)用激素可使癥狀緩解、功能逐漸恢復(fù)。臨床醫(yī)生需將其與腫瘤浸潤相鑒別。oAEs受累組織的MRI 改變可持續(xù)較長時間，后恢復(fù)正常，需進(jìn)行長期的影像隨訪。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。