趙歡，楊偉，王潔妤，羅鴻宇，馬藝欣，佀思聰，諸國華

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100053)

糖尿病是常見慢性疾病，2015年至2017年中華學(xué)醫(yī)會內(nèi)分泌學(xué)分會調(diào)查顯示我國≥18歲人群糖尿病患病率為11.2%，隨著老齡化社會的到來，中國老年人糖尿病患病率超過20%[1]。有研究表明糖尿病及糖尿病前期患者認知功能下降發(fā)生率顯著升高[2-4]。β2微球蛋白(β2 microglubulin，β2M)是一種非糖基化多肽，其水平升高可能減少神經(jīng)形成，促進老年相關(guān)的認知障礙[5]?，F(xiàn)有研究多探究β2M與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的相關(guān)性，而對于認知功能方面研究較少。本研究旨在探討老年糖尿病患者β2M水平變化的影響因素及其臨床意義，為老年糖尿病患者提供早期靶器官損害監(jiān)測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月至2019年5月入住首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科及老年醫(yī)學(xué)科的300例老年2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)符合《2017年糖尿病防治指南》中2型糖尿病診斷標準。排除標準：(1)其他類型糖尿??；(2)繼發(fā)性高血壓、甲狀腺功能異常；(3)感染性疾病、急性缺血性疾病、肝功能異常、腫瘤等；(4)無法配合。患者及家屬對研究內(nèi)容均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 詳細記錄患者性別、年齡、學(xué)歷、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、吸煙飲酒史、糖尿病病程及有無高血壓、腦卒中、糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、DN、下肢動脈狹窄(artery stenosis of lower extremities,LEAS)等基本資料。得到體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰臀比(waist hip radio，WHR)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，WHR=腰圍/臀圍。

按照β2M中位數(shù)將患者分為2組。低β2M組151例，其中男性77例，女性74例；年齡60～89(67.76±6.39)歲；糖尿病病程(12.64±7.68)年。高β2M組149例，男性69例，女性80例；年齡60～93(72.74±8.80)歲；糖尿病病程(15.33±9.19)年。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者均在空腹8 h后清晨抽取外周血液，應(yīng)用Beckman Coulter全自動生化分析儀進行生化檢查：肌酐(creatine，Cr)、尿素(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、β2M、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。血樣采集后1 h內(nèi)送檢。

1.2.3 認識功能評估 經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員應(yīng)用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評估患者認知功能，包括視空間/執(zhí)行能力(visuospatial/executing skills,VS/ES)、命名(naming)、注意力(attention)、語言(language)、抽象能力(abstract)、回憶(recall)、定向力(orientation)7個認知領(lǐng)域，其中VS/ES 5分，命名3分，注意6分，語言3分，抽象2分，回憶5分，定向力6分，受教育年限≤12年總分加1，總分最高為30分。分別記錄學(xué)歷校正后MoCA分值及各認知域分值，MoCA<26分認為存在認知功能障礙(cognitive impairment，CI)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床指標比較

低β2M組年齡、糖尿病病程、TG、BUN、UA、Cr、IL-6、HCY水平低于高β2M組；VS/ES和MoCA得分高于高β2M組；DR、DN、LEAS、CI的發(fā)生率低于高β2M組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1，表2，表3)。

表1 2組患者臨床指標比較

表2 2組患者糖尿病并發(fā)癥情況比較

表3 2組患者認知功能情況比較

2.2 老年糖尿病患者β2M與臨床指標的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性檢驗結(jié)果顯示，β2M與年齡、糖尿病病程、IL-6、HCY、Cr、BUN及UA呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.200、0.160、0.215、0.233、0.703、0.566、0.305；P<0.01)。將年齡、糖尿病病程、IL-6、HCY、Cr、BUN與UA應(yīng)用逐步法納入多元線性回歸方程，結(jié)果顯示β2M與Cr、BUN、UA、IL-6呈正相關(guān)(P<0.05；表4)。

表4 β2M與臨床指標的多元線性回歸分析

2.3 老年糖尿病患者認知功能障礙的影響因素

納入年齡、性別、糖尿病病程、FBG、HbA1c、血脂水平、HCY、β2M、IL-6、Cr、BUN、UA及有無高血壓、腦卒中、吸煙飲酒、DR、DN、DPN、LEAS病史等變量后，單因素logistic回歸分析顯示年齡、β2M、合并腦卒中病史、Cr、BUN是老年糖尿病患者合并認知障礙的危險因素(P<0.05)。以β2M、年齡、腦卒中、Cr、BUN為自變量，是否合并認知功能障礙為因變量，進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、β2M與合并腦卒中為老年糖尿病患者認知障礙的獨立危險因素(P<0.05；表5)。

表5 老年糖尿病患者發(fā)生認知功能障礙的單因素及多因素logistic回歸分析

3 討 論

β2微球蛋白是由人類第15號染色體基因編碼與主要組織相容性復(fù)合物1類分子(the major histocompatibility complex 1，MHC-1)和人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相關(guān)聯(lián)的小分子蛋白[6]。正常情況下只有少于1%的β2M經(jīng)尿液排出，其余經(jīng)近端腎小管代謝分解或重吸收，有數(shù)據(jù)表明β2M是評估腎小球和腎小管的標志物，較少受到性別影響[6]。β2M會隨著年齡增長而增加，與許多炎癥介質(zhì)如IL-6相關(guān)，且與抗氧化應(yīng)激物呈負相關(guān)，β2M可能在老年人氧化應(yīng)激狀態(tài)中發(fā)揮作用，進而影響年齡相關(guān)性疾病如心血管疾病、糖尿病等[7]。本研究結(jié)果顯示，在老年糖尿病患者中，β2M水平與年齡、糖尿病病程、肌酐、BUN、IL-6、UA、HCY呈正相關(guān)，與性別無關(guān)，與既往研究相似，其中β2M與Cr、BUN、IL-6呈線性正相關(guān)，可以反映腎功能受損情況。β2M較肌酐能更好地診斷早期糖尿病腎病[8，9]，也能更好地預(yù)測死亡率、透析、心血管事件和動脈硬化癥狀[10]。

老年認知功能下降與血腦屏障破壞、腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積、突觸功能障礙和神經(jīng)退行性病變相關(guān)[11，12]，而β2M可以調(diào)節(jié)大腦正常發(fā)育和突觸的可塑性[13]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是一種營養(yǎng)神經(jīng)的蛋白質(zhì)，可促進神經(jīng)細胞生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。突觸后致密蛋白95參與突觸連接的形成、維持突觸的可塑性，兩者對學(xué)習(xí)和記憶功能有重要影響，而β2M可能通過減少兩者濃度及增加白細胞介素-1β水平來影響認知功能[14]。既往有研究表明β2M與老年輕度認知功能障礙和缺血性卒中后認知障礙相關(guān)[5，15]，但很少在老年糖尿病患者中進一步研究。本研究得出，在老年糖尿病患者中，β2M是認知障礙的獨立危險因素。有研究表示硫化氫作為一種新型氣體信號分子，可以促進海馬長期電位增強的形成，并改善β2M導(dǎo)致的認知功能障礙[16]。目前臨床用于輔助診斷認知障礙的檢查有腦脊液或血漿Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白、磁共振成像等，這些檢查繁瑣且價格昂貴，而β2M容易獲取且價格低廉，不僅能作為重要指標盡早篩選出老年糖尿病合并認知障礙的患者，也可以作為未來可能的改善認知功能的干預(yù)靶點。

綜上，β2M不僅能成為評估老年糖尿病患者腎臟損害和認知障礙篩查的重要提示指標，且可能成為干預(yù)靶點。對于β2M升高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能、認知功能，嚴格管控相關(guān)危險因素，同時增加認知訓(xùn)練、身體鍛煉、鼓勵社交等措施促進認知功能恢復(fù)或延緩認知功能下降[17,18]，改善情緒[19,20]，提高生活質(zhì)量，減輕家庭及社會負擔(dān)。但本研究為回顧性橫斷面研究，不能很好地反映β2M升高患者最終糖尿病腎病或認知功能障礙的發(fā)生率，可在將來進行隨訪，進一步行相關(guān)分析。