秦俊楠，張麗暉，王靜，王越，黃小宇

(山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學科學院·同濟山西醫(yī)院心血管內(nèi)科，太原030032 )

1 心房顫動的流行病學與危害性

近年來，心房顫動(atrial fibrillation, AF)的患病率呈上升趨勢，至2060年，全世界成人AF的數(shù)量將翻一番，且隨著年齡的增加，AF的患病率呈上升趨勢，會對公共衛(wèi)生事業(yè)產(chǎn)生重大的影響[1]。雖然AF很少會在短時間內(nèi)危及生命，但它會引起心功能不全等不良事件，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]；其次，AF還可導致缺血性卒中的發(fā)生，其血栓90%來自左心耳[3]；再者，最近越來越多的證據(jù)表明，AF與認知功能障礙相關，甚至可擴展到癡呆的類型[4]，而使用抗凝治療可降低癡呆的發(fā)生率[5]。

2 抗凝治療現(xiàn)狀及進展

2.1 一般人群的抗凝治療

AF的抗凝治療由華法林進入新型口服抗凝藥(direct oral anticoagulants, DOAC)時代，與華法林相比，DOAC具有以下優(yōu)點：可同時作用于內(nèi)源性與外源性凝血反應，無需監(jiān)測凝血指標，且出血風險低[6]；而直接FXa抑制劑(如利伐沙班)可能通過抑制炎性激活來降低AF的發(fā)生率[7]。研究顯示，使用利伐沙班的AF患者較使用華法林的AF患者發(fā)生中風的總體風險降低了19%[8]。此外，一項中期隨訪時間為1.4年的研究結(jié)果顯示，與使用華法林的AF患者相比，使用利伐沙班、達比加群和阿哌沙班的患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風險較低，使用利伐沙班的患者發(fā)生胃腸道出血的風險較高，而使用達比加群和阿哌沙班的患者發(fā)生胃腸道出血的風險較低；該項研究亦顯示與使用高劑量依度沙班的患者相比，使用低劑量的患者發(fā)生中風、大出血和死亡的風險較低[9]。ELDERCARE-AF試驗顯示對于高齡的非瓣膜性心房顫動(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF)患者，不適合給予標準劑量的抗凝藥，給予依度沙班(15 mg，每日1次)在預防中風或全身性栓塞方面優(yōu)于安慰劑，并且不會導致嚴重的中風與大出血[10]。在我國，盡管抗凝率逐步增長，但較發(fā)達國家，DOAC在所有抗凝處方中的比例偏低[11]，原因在于DOAC價格較高及患者對未知出血風險的擔憂。因此，抗凝率低、DOAC應用比例低及患者依從性差等是我國抗凝治療面臨的挑戰(zhàn)。

2.2 特殊人群的抗凝治療

患有慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的AF患者發(fā)生中風、死亡和大出血的風險會隨著腎功能的惡化而增加[12]。不同DOAC藥物的腎臟清除率不同，輕中度CKD患者使用抗凝藥物是安全有效的，但對于中重度CKD的AF患者，DOAC的使用劑量需要調(diào)整(表1)[13]；對于透析患者，沒有足夠的臨床研究支持患者可使用抗凝藥，歐洲指南參考目前正在進行的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，認為患者使用DOAC出血風險較低[14]。

表1 根據(jù)腎功能調(diào)整DOAC劑量

2020年AF指南指出AF合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的患者在行心臟支架植入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后，如果支架內(nèi)血栓風險低或者出血風險顯著大于支架血栓形成風險，不論使用的是何種支架，建議早期(≤1周)停用阿司匹林并繼續(xù)給予抗凝劑和P2Y12抑制劑(首選氯吡格雷)雙聯(lián)治療長達 12 個月(Ⅰ，A)；對于慢性冠狀動脈綜合征合并AF的患者，如果支架血栓形成風險低或者出血風險顯著大于支架血栓形成風險，不論使用何種類型支架，建議早期(≤1周)停用阿司匹林并繼續(xù)給予口服抗凝劑和氯吡格雷雙聯(lián)治療達6個月(Ⅰ，A)[15]。幾項大型的臨床試驗對AF合并PCI患者的抗凝治療建議如下：COMPASS試驗顯示，與阿司匹林單藥治療相比，利伐沙班(2.5 mg，每日2次)加阿司匹林的組合治療可以降低患者發(fā)生心血管死亡、中風、心肌梗死、致命性出血或癥狀性出血等事件的風險[16]。RE-DUAL PCI試驗提出，與華法林三聯(lián)療法(華法林+雙聯(lián)抗血小板)相比，達比加群雙聯(lián)療法(110或150 mg+P2Y12抑制劑)可顯著降低AF合并PCI患者的早期出血率，且達比加群(150 mg)雙聯(lián)療法不會增加患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險[17]。AUGUSTUS、ENTRUST-AF PCI試驗提出對于AF合并ACS或PCI的患者，使用阿哌沙班(5 mg，每日2次)是一種安全有效的方案，且患者使用阿哌沙班(標準劑量)雙聯(lián)療法的出血風險不會高于華法林三聯(lián)療法[18，19]。

AF合并晚期肝病患者的最佳治療方案較復雜，晚期肝病患者發(fā)生出血的風險較高，最新指南不建議AF合并晚期肝病的患者常規(guī)使用抗凝藥物；癌癥患者AF的發(fā)病率為20%[20]，且隨著年齡的增加而增加，當給予AF合并活動性惡性腫瘤患者抗凝治療時，建議首選DOAC而不是維生素K拮抗劑(最新AF指南建議較弱)[15]。然而，所有DOAC(主要是阿哌沙班和利伐沙班)都受P-gp(糖蛋白)以及肝臟中細胞色素P450系統(tǒng)(通過CYP3A4途徑)的影響，DOAC與P-gp/CYP3A4抑制劑或誘導劑合用會使患者出現(xiàn)抗凝水平超出治療范圍的風險，不建議將任何DOAC與具有強P-gp誘導劑或抑制劑的抗癌藥物聯(lián)合應用，這嚴重限制了DOAC在癌癥患者中的使用[20]。

3 AF患者的心率和節(jié)律控制

最新指南指出，不管患者心力衰竭的程度如何，除了因癥狀需要嚴格控制心率的患者外，可將AF患者的心率控制在寬松的范圍(<110次/min)。對于左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥40%的AF患者，推薦β受體阻滯劑、地爾硫卓或維拉帕米作為控制心率的首選藥物(Ⅰ，B)，對LVEF<40%的AF患者推薦β受體阻滯劑和(或)地高辛控制心率(Ⅰ，B)[15,21]。除藥物可以控制AF患者的心率與節(jié)律外，亦可以采用左心耳封堵術與導管消融的方式來控制患者的心率與節(jié)律。

3.1 左心耳封堵術

AF患者90%的血栓來自左心耳，經(jīng)皮左心耳封堵術可封閉左心耳，從源頭阻止栓子形成和釋放[22]。2020年歐洲心血管學會(European Cardiovascular Society, ECS)AF指南建議左心耳封堵術(left atrial appendage occlusion，LAAO)可用于預防AF患者的卒中，此外，也可用于長期服用抗凝藥的AF患者(Ⅱb，B級推薦)；對于正在進行心臟手術治療的患者，亦可考慮使用LAAO或左心耳切除進行卒中預防(Ⅱb，C級推薦)[15]。2019年中國左心耳封堵專家共識建議LAAO適合于具有較高卒中風險(CHA 2 DS 2 -VAS C評分：男性≥2分，女性≥3分)，且長期服用抗凝藥有禁忌證，但能耐受短期(2～4周)單藥抗凝或雙聯(lián)抗血小板藥物治療的AF患者，以及具有較高卒中風險，口服抗凝藥期間曾發(fā)生致命性或無法/難以止血的出血事件的患者(如腦出血/脊髓出血，嚴重胃腸道/呼吸道/泌尿道出血等)[23]；因臨床研究數(shù)據(jù)的缺失，不同指南對LAAO推薦級別不一致。自2015年獲得法規(guī)批準以來，WATCHMAN設備一直是美國唯一可用于臨床的LAA封閉設備。PINNACLE FLX研究評估了新一代WATCHMAN FLX LAA閉合裝置對于可使用抗凝藥物但有合理理由尋求非藥物替代方法的NVAF患者中的安全性和有效性。PINNACLE FLX研究顯示使用這種新一代LAA閉合裝置可降低不良事件的發(fā)生率，提高解剖學閉合的發(fā)生率[24]。一項多中心研究顯示，具有封堵心臟插頭的LAAO成功率較高，且對AF相關血栓栓塞有較好的預后效果[25]。

3.2 導管消融

與抗心律失常藥物相比，射頻消融在維持患者竇性心律和提高患者生活質(zhì)量等方面占有優(yōu)勢[26]，亦可明顯改善患者的左室射血分數(shù)，而與心功能不全的嚴重程度無關，故應在心力衰竭的早期進行[27]。CABANA試驗亞組分析顯示，與藥物治療相比，接受導管消融的患者發(fā)生主要復合終點(包括中風、嚴重的出血、心跳驟停和死亡)事件的概率可減少33%[15,28]。目前使用最廣泛的消融工具仍然是單尖導管，接觸力導管和個體化消融方案的引入可以克服單尖端消融的限制。此外，基于球囊的肺靜脈隔離(首先是基于冷凍球囊的消融)的優(yōu)點是易于使用和安全性較高，還可用于治療陣發(fā)性AF；新的映射和成像技術可能有助于識別心律失常復發(fā)患者的非肺靜脈觸發(fā)因素，并且有可能具有實時治療的潛力[29]。PersAFone是一項有關射頻消融的研究，研究表明脈沖場消融獨特的安全性可增強肺靜脈隔離和左心房后壁消融的效率、安全性和持久性，術者將脈沖場消融的潛在作用從陣發(fā)性擴展到持續(xù)性AF[30]。射頻消融術后AF復發(fā)是不可避免的缺點，有研究表明，心肌標志物、利鈉肽與傳統(tǒng)炎性指標、氧化應激的生物標志物和微RNA可作為預測AF預后以及術后復發(fā)的指標[31]。一項meta分析顯示，峰值心房縱向應變(peak atrial longitudinal strain,PALS)可識別射頻消融后AF的復發(fā)，消融復發(fā)患者的PALS顯著低于竇性心律的患者，PALS可在臨床實踐中提供預后價值[32]。射頻消融的另一個重要并發(fā)癥是食管瘺，高功率、短時率的射頻消融與傳統(tǒng)的射頻消融相比，手術時間明顯縮短，從而可降低食管瘺的發(fā)生風險，以及減少心臟透視、麻醉給藥以及液體輸注時間，且不會增加AF復發(fā)的風險，但其需要經(jīng)驗豐富的手術操作者來執(zhí)行，以及大量的臨床數(shù)據(jù)來證實[33]。

4 危險因素的管理

AF綜合管理ABC(A, avoid stroke; B, better symptom management; C, cardiovascular and comorbidity risk reduction)方案中“C”是處理AF的危險因素，主要包括管理心臟代謝危險因素、不健康的生活方式以及合并癥因素；生活方式改變包括減重、戒煙酒及適當?shù)捏w育鍛煉。肥胖是AF發(fā)生的預測因子[34]，肥胖的發(fā)生與高敏感性C-反應蛋白的水平增加相關，而炎癥亦是導致AF發(fā)生的機制之一，利伐沙班可抑制炎癥激活[35]。對于肥胖合并AF患者的抗凝藥選擇，任何DOAC均可用于身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)<40 kg/m2的肥胖患者；對于40 kg/m2≤BMI≤50 kg/m2的患者，應使用華法林，亦可以使用阿哌沙班和依度沙班；對于BMI>50 kg/m2的肥胖患者，應使用華法林[36]。酒精過量是AF的危險因素，而習慣性的咖啡因攝入可降低AF發(fā)生的風險，適當?shù)捏w育鍛煉有益于心血管健康，鼓勵AF患者可進行中等強度的體育鍛煉，但應避免慢性高強度鍛煉，此外，保證充足的睡眠、治療焦慮和抑郁可降低AF發(fā)生的風險；對于合并癥方面，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是主要不良心臟事件的獨立危險因素，更具體來說，是卒中的獨立危險因素[37]，對于未進行射頻消融與直流電復律的患者，使用持續(xù)氣道正壓有助于減少AF的發(fā)生[38]。對于高血壓合并AF的患者，最好將血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可降低高血壓患者AF的復發(fā)率[35]。糖尿病已被證實可增加AF的易感性與患者的心房傳導速度[39]，且糖化血紅蛋白>9%的患者AF的患病率是糖化血紅蛋白<7%的2倍，控制血糖可以預防AF與卒中的發(fā)生[35]。中度至重度營養(yǎng)不良是NVAF高齡患者預后不良的獨立預測因子，篩查營養(yǎng)不良可能會提供有關預后與風險分層的有用信息[40]。而這些需要患者、護理人員、導管消融醫(yī)師及全科醫(yī)師等的參與，共同控制心血管危險因素和伴隨疾病，減少AF的發(fā)生和發(fā)作次數(shù)，降低消融術后AF的復發(fā)率[41]。

5 小 結(jié)

與其他許多慢性心血管疾病一樣，AF復雜和多方面的性質(zhì)需要一個系統(tǒng)綜合的管理方法。AF的最初管理可由初級保健者為AF患者解決在治療期間發(fā)生的其他問題與并發(fā)癥；專科門診與教育事業(yè)的發(fā)展，以及移動健康技術可改善短期臨床療效，改善患者的依從性與預后[42]。多層次的AF管理建設可改善國內(nèi)AF治療知曉率低、依從性差、抗凝率低及停藥率高的問題。此外，患者的自我管理至關重要，包括堅持治療方案及減少危險因素以及獲得心理支持。AF的治療需要多學科醫(yī)務人員與患者的共同努力，目前，我國AF綜合管理仍處于初級階段，需進一步改善綜合治療落實率低、號召力弱的問題。