覃素梅，鄒 格，許雪清，徐鈺鈞，葉 亮（通信作者）

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西 柳州 545000）

肝腎綜合征是各種原因?qū)е赂斡不顾膰?yán)重并發(fā)癥，不僅威脅著廣大患者的生命健康，也給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其主要的表現(xiàn)為腹腔內(nèi)臟血流增加，有效血容量不足，繼而導(dǎo)致腎功能在短時(shí)間內(nèi)急劇惡化的一組臨床綜合征。一項(xiàng)回顧性研究表明，雖然肝腎綜合征多數(shù)患者得到了積極的治療，但肝腎綜合征患者的病死率仍較高。有學(xué)者對(duì)年齡、血清膽紅素與肝腎綜合征的關(guān)系展開研究，證實(shí)年齡、血清膽紅素是肝腎綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可有效地預(yù)測(cè)肝腎綜合征的病死率。在晚期肝病的患者的嚴(yán)重程度評(píng)估，推薦使用終末期肝病（Model for End-Stage Liver Disease, MELD）評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，但該評(píng)分無法應(yīng)用于肝腎綜合征的評(píng)估和診斷。由于肝腎綜合征的預(yù)后較差且病死率高，早期診斷尤為重要。因此，開發(fā)一種新的指標(biāo)來早期診斷肝腎綜合征具有重要的臨床價(jià)值。既往研究表明，胱抑素C（Cystatin C, Cys-C）、和尿微量白蛋白（U-microalbuminuria,U-mAlb）是臨床診斷肝腎綜合征的常用指標(biāo)。但是，兩者聯(lián)合應(yīng)用來診斷早期肝腎綜合征的研究比較少。本文旨在探討Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在早期肝腎綜合征的診斷價(jià)值，以期建立一個(gè)新的診斷模型。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2022 年1 月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的40例肝硬化失代償期患者、40 例肝腎綜合征患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有肝硬化失代償期患者診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》；②自身免疫性肝病診斷符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)：2015 年更新》；③肝腎綜合征診斷符合2015 年國際腹水俱樂部（ICA-International Club of Ascites）指導(dǎo)意見；④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝惡性腫瘤，其他類型的惡性腫瘤；②慢性腎臟疾??；③年齡＜18 周歲。符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

（1）儀器及材料：羅氏全自動(dòng)生化分析儀、Cys-C檢測(cè)試劑盒（寧波瑞源生物科技有限公司出品），U-mAlb 使用Beckman 公司全自動(dòng)特定蛋白分析儀，檢測(cè)所用試劑為Beckman 公司配套試劑盒。（2）操作方法：符合納入標(biāo)準(zhǔn)受試者，入院后第2 天采用普通促凝管采集空腹靜脈血5 mL，使用離心機(jī)3 000 rpm，離心10 min，抽取上清液檢測(cè)，運(yùn)用羅氏DDP 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Cys-C 并記錄數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

肝硬化失代償患者共40 例，其中男22 例，女18 例；年齡35 ～83 歲，平均年齡（59.9±18.5）歲；肝腎綜合征患者共40 例，其中男23 例，女17 例；年齡34 ～88 歲，平均年齡（61.4±17.1）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。肝腎綜合征組的Cys-C、U-mAlb 水平高于肝硬化失代償組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組年齡、性別、Cys-C、β2-MG 比較

2.2 Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征的ROC 分析

Logistics 回歸分析確定Cys-C、U-mAlb 是與研究終點(diǎn)相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，根據(jù)回歸系數(shù)建立數(shù)學(xué)診斷模型，以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，MedCalc 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征進(jìn)行分析，繪制Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的ROC 曲線并計(jì)算AUC 及95%，Cys-C 診斷肝腎綜合征的AUC 為0.73（95%0.60 ～0.83，＜0.05），β-MG 診斷肝腎綜合征的AUC 為0.76（95%0.71 ～0.88，＜0.05），Cys-C+U-mAlb 診斷肝腎綜合征的ROC 曲線下面積為0.89（95%0.83 ～0.95，＜0.05），以Cys-C+U-mAlb的診斷肝腎綜合征的價(jià)值最高，見表2、圖1。

表2 Cys-C、β2-MG 單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝腎綜合征的ROC 分析

圖1 Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝腎綜合征的受試者工作特征曲線下面積

2.3 Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度

采用MedCalc 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)分別計(jì)算Cys-C、U-mAlb單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度、YI、PPV、NPV、+LR、-LR。Cys-C 診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為82.50%、60.00%，YI 0.47，PPV、NPV 分別為69.20%、82.80%，+LR、-LR 分別為2.19、0.21；U-mAlb 診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為68.97%、82.12%，YI 0.58，PPV、NPV 分別為85.10%、71.90%，+LR、-LR 分別為5.22、0.36；Cys-C+U-mAlb診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為88.48%、89.79%，YI 0.71，PPV、NPV 分別為87.50%、83.60%，+LR、-LR 分別為6.40、0.18。聯(lián)合診斷的敏感性及陰性預(yù)測(cè)值高于Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)診斷肝腎綜合征，見表3。

表3 Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度的比較

3.討論

肝腎綜合征依據(jù)進(jìn)展速度分為1 型肝腎綜合征和2 型肝腎綜合征，1-肝腎綜合征的臨床主要表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)迅速惡化的急性腎功能衰竭，預(yù)后極差，2-肝腎綜合征多表現(xiàn)為難治性腹水，可在較長的一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)，常在各種誘因如感染、上消化道出血、過多過快放腹水等情況下轉(zhuǎn)變?yōu)?-肝腎綜合征而死亡。目前肝移植和（或）聯(lián)合腎移植是唯一能徹底治愈肝腎綜合征的方法，但移植遠(yuǎn)期效果不佳，無法作為臨床上常規(guī)的治療手段。因此肝腎綜合征的早期診斷尤為重要，本文采用Cys-C、U-mAlb 診斷早期肝腎綜合征的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，該模型相較于傳統(tǒng)的單一指標(biāo)具有更好的準(zhǔn)確性。

Cys-C 是來自蛋白酶抑制劑的胱抑素超家族的成員，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解和吞噬功能。血清Cys-C 的濃度主要由腎小球?yàn)V過決定，由于Cys-C 的產(chǎn)生相對(duì)穩(wěn)定且不受性別、年齡、活動(dòng)量、飲食、炎癥、腫瘤等因素的影響，被當(dāng)作腎功能受損的早期敏感性指標(biāo)之一。U-mAlb 無法通過腎小球?yàn)V過膜，由于代謝異常、炎癥、免疫等因素導(dǎo)致濾過膜上電荷屏障或機(jī)械屏障受損，引起白蛋白從腎小球?yàn)V過膜漏出，從而出現(xiàn)微量白蛋白尿。Isobe 等研究表明，U-mAbl 是糖尿病腎病、心血管疾病和嚴(yán)重眼部病變的早期標(biāo)志物。

通過對(duì)Cys-C、U-mAlb 兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行ROC 曲線分析，比較各指標(biāo)對(duì)肝腎綜合征的診斷效能，結(jié)果顯示，Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征的AUC 分別為0.73、0.76。表明Cys-C、U-mAl 對(duì)肝腎綜合征均具有一定的診斷價(jià)值，但是Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)應(yīng)用存在診斷效能相對(duì)不足的情況。為提高對(duì)肝腎綜合征診斷的準(zhǔn)確性，將Cys-C、U-mAlb 納入logistics 回歸模型，建立聯(lián)合檢測(cè)的診斷模型并計(jì)算出不同聯(lián)合指標(biāo)的AUC，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)模型較單項(xiàng)指標(biāo)的診斷價(jià)值更優(yōu)。其中，以Cys-C、U-mAlb 聯(lián)合診斷模型的AUC 最高（0.89），診斷效能最好，具有較高靈敏度（88.48%）、特異度（89.79%）。此外，聯(lián)合診斷模型的PPV、NPV 分別為87.50%、83.60%。提示聯(lián)合診斷模型不僅具有較好診斷價(jià)值，還具有較好的排除診斷作用。所以，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型可提高診斷肝腎綜合征的準(zhǔn)確率。

綜上所述，Cys-C、U-mAlb 是預(yù)測(cè)肝腎綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而相較于單一指標(biāo)，Cys-C 聯(lián)合U-mAlb 聯(lián)合診斷模型對(duì)肝腎綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，可早期發(fā)現(xiàn)肝腎綜合征并采取措施，為降低病死率，提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。本文存在一定的局限性，樣本量較小，且為單中心研究，未來仍需要進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)本文結(jié)果的可靠性。