覃素梅,鄒 格,許雪清,徐鈺鈞,葉 亮(通信作者)
(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西 柳州 545000)
肝腎綜合征是各種原因?qū)е赂斡不顾膰?yán)重并發(fā)癥,不僅威脅著廣大患者的生命健康,也給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),其主要的表現(xiàn)為腹腔內(nèi)臟血流增加,有效血容量不足,繼而導(dǎo)致腎功能在短時(shí)間內(nèi)急劇惡化的一組臨床綜合征。一項(xiàng)回顧性研究表明,雖然肝腎綜合征多數(shù)患者得到了積極的治療,但肝腎綜合征患者的病死率仍較高。有學(xué)者對年齡、血清膽紅素與肝腎綜合征的關(guān)系展開研究,證實(shí)年齡、血清膽紅素是肝腎綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可有效地預(yù)測肝腎綜合征的病死率。在晚期肝病的患者的嚴(yán)重程度評估,推薦使用終末期肝?。∕odel for End-Stage Liver Disease, MELD)評分進(jìn)行評估,但該評分無法應(yīng)用于肝腎綜合征的評估和診斷。由于肝腎綜合征的預(yù)后較差且病死率高,早期診斷尤為重要。因此,開發(fā)一種新的指標(biāo)來早期診斷肝腎綜合征具有重要的臨床價(jià)值。既往研究表明,胱抑素C(Cystatin C, Cys-C)、和尿微量白蛋白(U-microalbuminuria,U-mAlb)是臨床診斷肝腎綜合征的常用指標(biāo)。但是,兩者聯(lián)合應(yīng)用來診斷早期肝腎綜合征的研究比較少。本文旨在探討Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在早期肝腎綜合征的診斷價(jià)值,以期建立一個(gè)新的診斷模型。
選取2020 年5 月—2022 年1 月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的40例肝硬化失代償期患者、40 例肝腎綜合征患者。
納入標(biāo)準(zhǔn):①所有肝硬化失代償期患者診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》《丙型肝炎防治指南(2019 年版)》;②自身免疫性肝病診斷符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí):2015 年更新》;③肝腎綜合征診斷符合2015 年國際腹水俱樂部(ICA-International Club of Ascites)指導(dǎo)意見;④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝惡性腫瘤,其他類型的惡性腫瘤;②慢性腎臟疾病;③年齡<18 周歲。符合《赫爾辛基宣言》要求。
(1)儀器及材料:羅氏全自動(dòng)生化分析儀、Cys-C檢測試劑盒(寧波瑞源生物科技有限公司出品),U-mAlb 使用Beckman 公司全自動(dòng)特定蛋白分析儀,檢測所用試劑為Beckman 公司配套試劑盒。(2)操作方法:符合納入標(biāo)準(zhǔn)受試者,入院后第2 天采用普通促凝管采集空腹靜脈血5 mL,使用離心機(jī)3 000 rpm,離心10 min,抽取上清液檢測,運(yùn)用羅氏DDP 全自動(dòng)生化分析儀測定Cys-C 并記錄數(shù)值。
肝硬化失代償患者共40 例,其中男22 例,女18 例;年齡35 ~83 歲,平均年齡(59.9±18.5)歲;肝腎綜合征患者共40 例,其中男23 例,女17 例;年齡34 ~88 歲,平均年齡(61.4±17.1)歲。兩組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05),具有可比性。肝腎綜合征組的Cys-C、U-mAlb 水平高于肝硬化失代償組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05),見表1。
表1 兩組年齡、性別、Cys-C、β2-MG 比較
Logistics 回歸分析確定Cys-C、U-mAlb 是與研究終點(diǎn)相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo),根據(jù)回歸系數(shù)建立數(shù)學(xué)診斷模型,以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn),MedCalc 統(tǒng)計(jì)軟件對Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征進(jìn)行分析,繪制Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的ROC 曲線并計(jì)算AUC 及95%,Cys-C 診斷肝腎綜合征的AUC 為0.73(95%0.60 ~0.83,<0.05),β-MG 診斷肝腎綜合征的AUC 為0.76(95%0.71 ~0.88,<0.05),Cys-C+U-mAlb 診斷肝腎綜合征的ROC 曲線下面積為0.89(95%0.83 ~0.95,<0.05),以Cys-C+U-mAlb的診斷肝腎綜合征的價(jià)值最高,見表2、圖1。
表2 Cys-C、β2-MG 單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝腎綜合征的ROC 分析
圖1 Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝腎綜合征的受試者工作特征曲線下面積
采用MedCalc 統(tǒng)計(jì)軟件對分別計(jì)算Cys-C、U-mAlb單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度、YI、PPV、NPV、+LR、-LR。Cys-C 診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為82.50%、60.00%,YI 0.47,PPV、NPV 分別為69.20%、82.80%,+LR、-LR 分別為2.19、0.21;U-mAlb 診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為68.97%、82.12%,YI 0.58,PPV、NPV 分別為85.10%、71.90%,+LR、-LR 分別為5.22、0.36;Cys-C+U-mAlb診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為88.48%、89.79%,YI 0.71,PPV、NPV 分別為87.50%、83.60%,+LR、-LR 分別為6.40、0.18。聯(lián)合診斷的敏感性及陰性預(yù)測值高于Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)診斷肝腎綜合征,見表3。
表3 Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度的比較
肝腎綜合征依據(jù)進(jìn)展速度分為1 型肝腎綜合征和2 型肝腎綜合征,1-肝腎綜合征的臨床主要表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)迅速惡化的急性腎功能衰竭,預(yù)后極差,2-肝腎綜合征多表現(xiàn)為難治性腹水,可在較長的一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài),常在各種誘因如感染、上消化道出血、過多過快放腹水等情況下轉(zhuǎn)變?yōu)?-肝腎綜合征而死亡。目前肝移植和(或)聯(lián)合腎移植是唯一能徹底治愈肝腎綜合征的方法,但移植遠(yuǎn)期效果不佳,無法作為臨床上常規(guī)的治療手段。因此肝腎綜合征的早期診斷尤為重要,本文采用Cys-C、U-mAlb 診斷早期肝腎綜合征的聯(lián)合預(yù)測模型,該模型相較于傳統(tǒng)的單一指標(biāo)具有更好的準(zhǔn)確性。
Cys-C 是來自蛋白酶抑制劑的胱抑素超家族的成員,具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解和吞噬功能。血清Cys-C 的濃度主要由腎小球?yàn)V過決定,由于Cys-C 的產(chǎn)生相對穩(wěn)定且不受性別、年齡、活動(dòng)量、飲食、炎癥、腫瘤等因素的影響,被當(dāng)作腎功能受損的早期敏感性指標(biāo)之一。U-mAlb 無法通過腎小球?yàn)V過膜,由于代謝異常、炎癥、免疫等因素導(dǎo)致濾過膜上電荷屏障或機(jī)械屏障受損,引起白蛋白從腎小球?yàn)V過膜漏出,從而出現(xiàn)微量白蛋白尿。Isobe 等研究表明,U-mAbl 是糖尿病腎病、心血管疾病和嚴(yán)重眼部病變的早期標(biāo)志物。
通過對Cys-C、U-mAlb 兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行ROC 曲線分析,比較各指標(biāo)對肝腎綜合征的診斷效能,結(jié)果顯示,Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征的AUC 分別為0.73、0.76。表明Cys-C、U-mAl 對肝腎綜合征均具有一定的診斷價(jià)值,但是Cys-C、U-mAlb 單獨(dú)應(yīng)用存在診斷效能相對不足的情況。為提高對肝腎綜合征診斷的準(zhǔn)確性,將Cys-C、U-mAlb 納入logistics 回歸模型,建立聯(lián)合檢測的診斷模型并計(jì)算出不同聯(lián)合指標(biāo)的AUC,對比分析發(fā)現(xiàn),聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)模型較單項(xiàng)指標(biāo)的診斷價(jià)值更優(yōu)。其中,以Cys-C、U-mAlb 聯(lián)合診斷模型的AUC 最高(0.89),診斷效能最好,具有較高靈敏度(88.48%)、特異度(89.79%)。此外,聯(lián)合診斷模型的PPV、NPV 分別為87.50%、83.60%。提示聯(lián)合診斷模型不僅具有較好診斷價(jià)值,還具有較好的排除診斷作用。所以,聯(lián)合預(yù)測模型可提高診斷肝腎綜合征的準(zhǔn)確率。
綜上所述,Cys-C、U-mAlb 是預(yù)測肝腎綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而相較于單一指標(biāo),Cys-C 聯(lián)合U-mAlb 聯(lián)合診斷模型對肝腎綜合征的預(yù)測價(jià)值更高,可早期發(fā)現(xiàn)肝腎綜合征并采取措施,為降低病死率,提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。本文存在一定的局限性,樣本量較小,且為單中心研究,未來仍需要進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)本文結(jié)果的可靠性。