王 琰，徐 源，陳祥云，孫忠亮（通信作者）

（濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科 山東 濟(jì)寧 272100）

甲基丙二酸尿癥又稱為甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia, MMA），是一種罕見的遺傳代謝性疾病，是我國(guó)常見的有機(jī)酸代謝病，多為常染色體隱性遺傳，其病因是線粒體內(nèi)的甲基丙二酰輔酶A 變位酶或其輔酶維生素B12 代謝缺陷，使中間產(chǎn)物甲基丙二酸不能進(jìn)一步分解進(jìn)而在體內(nèi)堆積，引起以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)損害。MMA 多在嬰幼兒起病，成年起病者較少，癥狀常不典型，累及多臟器功能損害，易發(fā)生誤診、漏診。臨床上，以貧血起病者易被誤診為巨幼細(xì)胞性貧血、難治性貧血等疾病。現(xiàn)將1 例誤診為難治性貧血的MMA 患者的臨床特征報(bào)告如下，以期為臨床提高診斷率，避免誤診、漏診提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1.臨床資料

患者男性，19 歲，未婚。因“貧血4 年，加重伴乏力、心慌1 d”于2020 年6 月入我院。4 年前因頭痛、嘔吐1 d 在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，完善相關(guān)檢查后診斷為“腦出血、腦梗死、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、高血壓病、貧血”，給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。出院后患者遺留癥狀性癲癇發(fā)作，伴反復(fù)頭暈、乏力不適，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，完善相關(guān)檢查后診斷為“骨髓增生異常綜合征-難治性貧血”，4 年來給予間斷輸血維持治療，效果不佳。1 d 前出現(xiàn)乏力癥狀加重，伴心慌、頭暈不適，院外查血常規(guī)示血紅蛋白（hemoglobin, HB）55 g/L，考慮為重度貧血，為進(jìn)一步查明貧血原因，來我院就診?；颊哂邢忍煨宰銉?nèi)翻病史，無(wú)傳染病史及其接觸史，未到過疫源地，預(yù)防接種史按規(guī)定，無(wú)藥物過敏史，無(wú)食物過敏史，無(wú)偏食，無(wú)煙酒嗜好，無(wú)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史，出生時(shí)足月順產(chǎn)，無(wú)難產(chǎn)、宮內(nèi)缺氧史，入學(xué)后學(xué)習(xí)成績(jī)較差，初中畢業(yè)后待業(yè)居家。其父母非近親結(jié)婚，均健康，患者有2 位弟弟，亦健康。家族中無(wú)類似疾病患者，否認(rèn)家族遺傳病史。入院體檢：體溫36.5 ℃，心率80 次/min，呼吸20 次/min，血壓140/101 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa），青年男性，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)一般，神志清楚，精神較差，表情呆滯，反應(yīng)略遲鈍，查體合作，定向力正常，計(jì)算能力可，貧血貌，鞏膜黃染，心肺查體正常，腹軟，肝脾肋下未及。病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。

2.診斷治療及病情演變

入院后完善相關(guān)輔助檢查，示血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count, WBC）3.17×10/L，中性粒細(xì)胞（neutrophil, N）2.58×10/L，HB 74 g/L，血小板計(jì)數(shù)（blood platelet, PLT）282×10/L。肝腎功電解質(zhì)：血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）9.90 mmol/L（正常值2.2 ～8.19 mmol/L），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）621.0 U/L（正常值109 ～245 U/L），羥丁酸脫氫酶（hydroxybutyrateDehydrogenase, HBDH）603 U/L（正常值72 ～182 U/L），K 5.23 mmol/L（正常值3.5 ～5.0 mmol/L），尿酸（urine acid, UA）599.0 μmol/L（正常值150 ～420 μmol/L），β2-微球蛋白（β2-2-microglobulin, β2-MG）3.67 mg/L（正常值0 ～2.5 mg/L），總膽紅素（total bilirubin, TBil）28.6 μmol/L（正常值7 ～23 μmol/L），間接膽紅素（indirect bilirubin,Ibil）18.9 μmol/L（正常值0 ～15.2 μmol/L）；尿常規(guī)：尿蛋白++，血糖、血脂等均正常，血甲狀腺功能正常，同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）＞50 μmol/L（正常值5.08 ～15.39 μmol/L），明顯增高。鐵蛋白430 ng/mL（正常值30 ～400 ng/mL），促紅細(xì)胞生成素68.19 mIU/mL（正常值2.59 ～18.9 mIU/mL），維生素B12、葉酸無(wú)異常。杭核抗體譜、抗心磷脂抗體、梅毒艾滋抗體、乙肝丙肝抗體均陰性。心電圖、心臟及腹部彩色超聲、雙腎及腎上腺B 超等均未見異常。雙下肢靜脈B 超：雙側(cè)腘靜脈血栓形成。腦電圖：正常地形圖。頭顱MRI 平掃示：（1）右側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)缺血、梗死灶；（2）胼胝體膝部陳舊性出血灶。入院后綜合患者病史、臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果，考慮患者貧血病因不能完全明確，骨髓增生異常綜合征-難治性貧血、溶血性貧血及先天性范克尼貧血均不能排除，遂進(jìn)一步完善骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)、骨髓免疫分型、骨髓活檢、染色體核型分析、血液腫瘤相關(guān)基因篩查及溶血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。同時(shí)給予輸血糾正貧血、利伐沙班抗凝、硝苯地平降壓治療，患者病情穩(wěn)定，住院治療后11 d 好轉(zhuǎn)出院。出院后患者檢查結(jié)果回歸提示如下：（1）溶血相關(guān)檢查：直接抗球蛋白實(shí)驗(yàn)、間接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)、冷凝集素實(shí)驗(yàn)、異丙醇實(shí)驗(yàn)、Hams 試驗(yàn)、蔗糖高滲冷溶血試驗(yàn)均為陰性。（2）骨髓相關(guān)檢查：骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)：粒系比例減低，紅系比例增高伴粒紅兩系巨幼樣變骨髓象，骨髓活檢：紅系比例增高，可見巨幼樣變。骨髓免疫分型未見異常。染色體核型分析正常。（3）基因檢測(cè)報(bào)告：血液系統(tǒng)遺傳性疾病相關(guān)性基因篩查：檢測(cè)到MMACHC 基因突變，一側(cè)為NM_015506.3:exon1:c.A1G:p.M1?，為錯(cuò)義點(diǎn)突變，經(jīng)家系驗(yàn)證，來自其父。另一側(cè)系NM_015506.3:exon4:c.C481T:p.R161X，為無(wú)義突變，經(jīng)家系驗(yàn)證，來自其母（圖2）。此2 處基因均與CbIC型MMA 伴同型半胱氨酸尿癥相關(guān)至此該患者確診為MMAHC CblC 型合并多臟器功能損害。

圖1 患者骨髓形態(tài)

圖2 Sanger（一代測(cè)序）驗(yàn)證結(jié)果

確診后給予正常飲食，維生素B12 1 mg im qd，左卡尼汀10 mL po tid，并口服甜菜堿、葉酸、維生素B6治療，繼續(xù)給予利伐沙班抗凝、硝苯地平降壓治療，經(jīng)治療后患者病情好轉(zhuǎn)，血紅蛋白上升，繼續(xù)隨訪至出院后1 年，該患者未再有癲癇發(fā)作，血紅蛋白維持在130 g/L 左右，雙下肢靜脈血栓消失，已恢復(fù)正常工作生活。目前仍在臨床隨訪中。

3.討論

MMA 伴同型半胱氨酸血癥（CblC 型）是我國(guó)MMA 的最常見類型，其遺傳基礎(chǔ)為MMACHC 基因突變。根據(jù)起病時(shí)年齡，該病可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型指1 歲以內(nèi)發(fā)病的，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重，也可伴有血液、消化系統(tǒng)損傷，預(yù)后較差，病死率高；晚發(fā)型臨床較為罕見，成年期起病者尤其少見，可表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，預(yù)后相對(duì)較好，以血細(xì)胞減少起病者需與血液系統(tǒng)疾病如骨髓增生異常綜合征、巨幼細(xì)胞性貧血等相鑒別。

骨髓增生異常綜合征-難治性貧血（myelodysplastic syndromes-refractory anemia, MDS-RA）是一種臨床上較為常見髓系疾病，其以骨髓衰竭、髓細(xì)胞分化增多以及成熟異常為主要特征。其發(fā)病原因可以為原發(fā)性，也可因受到長(zhǎng)期化療、放療等因素影響而發(fā)病。但該病主要發(fā)生于老年人群，在其他年齡階段發(fā)病率相對(duì)較低。有證據(jù)表明，MDS-RA 中的異常細(xì)胞源自惡性克隆，較少由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。因此，病態(tài)造血僅反映了MDSRA 的本質(zhì)，但不是其特異性表現(xiàn)。多種疾病均可出現(xiàn)病態(tài)造血。因此，在診斷MDS-RA 時(shí)，需排除其他疾病所致的病態(tài)造血，減少誤診。MMA 多不合并有典型的MDS 遺傳學(xué)異常，MDS患者亦不會(huì)合并有同型半胱氨酸增高表現(xiàn)。基因遺傳學(xué)檢測(cè)及代謝圖譜檢測(cè)可鑒別此二類疾病。

本患者青春期起病，有白細(xì)胞減少、貧血表現(xiàn)，血維生素B12、葉酸水平正常，膽紅素正常，骨髓常規(guī)可見粒紅兩系巨幼樣變骨髓象，入院后行骨髓穿刺、骨髓病理活組織檢查等，并結(jié)合流式免疫分型、基因測(cè)序、影像學(xué)檢查等診斷為MMA，給予維生素B12 治療后有效，進(jìn)一步證實(shí)該診斷正確?；颊咄庠涸\斷MDS-RA 時(shí)，僅以骨髓象及外周血檢查結(jié)果為依據(jù)，只考慮到常見疾病的常見癥狀，忽略了其他疾病所致骨髓浸潤(rùn)或者隨著原發(fā)疾病進(jìn)展可能發(fā)生的骨髓象改變，且在治療無(wú)效時(shí)，未考慮誤診誤治情況；再次入院完善基因測(cè)序等檢查方才明確診斷。故在臨床工作中，對(duì)于血細(xì)胞減少的患者，臨床醫(yī)生要詳細(xì)詢問病史，并根據(jù)臨床癥狀、體征，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，以做出準(zhǔn)確的診斷；在治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估病情，綜合考慮，必要時(shí)再次行相關(guān)檢查以明確診斷，避免誤診誤治。

MMA 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，基因檢測(cè)是分型最可靠的依據(jù)。MMA 一經(jīng)懷疑或確診，須立即治療。臨床上根據(jù)對(duì)維生素B12 治療的反應(yīng)，將其分為維生素B12有效型和維生素B12 無(wú)效型，維生素B12 有效型多為輔酶合成缺陷，無(wú)效型多為MCM 合成缺陷。維生素B12有效型患者需要及時(shí)補(bǔ)充維生素B12，以提高細(xì)胞內(nèi)鈷胺素的水平，同時(shí)輔以葉酸、甜菜堿、左卡尼汀治療。維生素B12 無(wú)效型患者則主要采用飲食療法，嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)的攝入。MMA 的預(yù)后是由其疾病的分型、發(fā)病年齡、治療時(shí)機(jī)及治療有效程度等多種因素所共同決定。本例患者經(jīng)維生素B12 等藥物治療后其臨床癥狀改善明顯，臨床上屬于維生素B12 有效型，預(yù)后良好，貧血、高血壓及血栓癥狀糾正，未再有癲癇發(fā)作情況。

綜上所述，MMA 發(fā)病率低，臨床相對(duì)罕見，臨床表現(xiàn)多樣，常累計(jì)多個(gè)系統(tǒng)及器官發(fā)生病變。晚發(fā)型起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，少數(shù)患者青春期或成人后發(fā)病，以血細(xì)胞減少就診者易被誤診為血液系統(tǒng)疾病而貽誤診斷及治療。其實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯特異性表現(xiàn)，同型半胱氨酸升高時(shí)需要考慮到本病可能。基因診斷有利于該病的臨床確診、分型及產(chǎn)前診斷。該病一經(jīng)確診，其主要治療原則為限制飲食、終生服藥治療，定期監(jiān)測(cè)。MMA 致死率及致殘率均較高，預(yù)后不良，臨床上需重視該病預(yù)防。必要時(shí)完善產(chǎn)前檢查，做好優(yōu)生優(yōu)育工作。