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        1 例以難治性貧血為首發(fā)表現(xiàn)的晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥患者的診治分析

        2022-09-14 06:35:16陳祥云孫忠亮通信作者
        醫(yī)藥前沿 2022年21期
        關鍵詞:相關檢查正常值難治性

        王 琰,徐 源,陳祥云,孫忠亮(通信作者)

        (濟寧市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科 山東 濟寧 272100)

        甲基丙二酸尿癥又稱為甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia, MMA),是一種罕見的遺傳代謝性疾病,是我國常見的有機酸代謝病,多為常染色體隱性遺傳,其病因是線粒體內(nèi)的甲基丙二酰輔酶A 變位酶或其輔酶維生素B12 代謝缺陷,使中間產(chǎn)物甲基丙二酸不能進一步分解進而在體內(nèi)堆積,引起以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)損害。MMA 多在嬰幼兒起病,成年起病者較少,癥狀常不典型,累及多臟器功能損害,易發(fā)生誤診、漏診。臨床上,以貧血起病者易被誤診為巨幼細胞性貧血、難治性貧血等疾病?,F(xiàn)將1 例誤診為難治性貧血的MMA 患者的臨床特征報告如下,以期為臨床提高診斷率,避免誤診、漏診提供參考?,F(xiàn)報道如下。

        1.臨床資料

        患者男性,19 歲,未婚。因“貧血4 年,加重伴乏力、心慌1 d”于2020 年6 月入我院。4 年前因頭痛、嘔吐1 d 在當?shù)蒯t(yī)院住院治療,完善相關檢查后診斷為“腦出血、腦梗死、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、高血壓病、貧血”,給予對癥治療后好轉。出院后患者遺留癥狀性癲癇發(fā)作,伴反復頭暈、乏力不適,再次就診于當?shù)蒯t(yī)院,完善相關檢查后診斷為“骨髓增生異常綜合征-難治性貧血”,4 年來給予間斷輸血維持治療,效果不佳。1 d 前出現(xiàn)乏力癥狀加重,伴心慌、頭暈不適,院外查血常規(guī)示血紅蛋白(hemoglobin, HB)55 g/L,考慮為重度貧血,為進一步查明貧血原因,來我院就診。患者有先天性足內(nèi)翻病史,無傳染病史及其接觸史,未到過疫源地,預防接種史按規(guī)定,無藥物過敏史,無食物過敏史,無偏食,無煙酒嗜好,無毒物、粉塵、放射性物質接觸史,出生時足月順產(chǎn),無難產(chǎn)、宮內(nèi)缺氧史,入學后學習成績較差,初中畢業(yè)后待業(yè)居家。其父母非近親結婚,均健康,患者有2 位弟弟,亦健康。家族中無類似疾病患者,否認家族遺傳病史。入院體檢:體溫36.5 ℃,心率80 次/min,呼吸20 次/min,血壓140/101 mmHg(1 mmHg ≈0.133 kPa),青年男性,發(fā)育正常,營養(yǎng)一般,神志清楚,精神較差,表情呆滯,反應略遲鈍,查體合作,定向力正常,計算能力可,貧血貌,鞏膜黃染,心肺查體正常,腹軟,肝脾肋下未及。病理反射未引出,腦膜刺激征陰性。

        2.診斷治療及病情演變

        入院后完善相關輔助檢查,示血常規(guī)白細胞計數(shù)(white blood cell count, WBC)3.17×10/L,中性粒細胞(neutrophil, N)2.58×10/L,HB 74 g/L,血小板計數(shù)(blood platelet, PLT)282×10/L。肝腎功電解質:血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)9.90 mmol/L(正常值2.2 ~8.19 mmol/L),乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)621.0 U/L(正常值109 ~245 U/L),羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrateDehydrogenase, HBDH)603 U/L(正常值72 ~182 U/L),K 5.23 mmol/L(正常值3.5 ~5.0 mmol/L),尿酸(urine acid, UA)599.0 μmol/L(正常值150 ~420 μmol/L),β2-微球蛋白(β2-2-microglobulin, β2-MG)3.67 mg/L(正常值0 ~2.5 mg/L),總膽紅素(total bilirubin, TBil)28.6 μmol/L(正常值7 ~23 μmol/L),間接膽紅素(indirect bilirubin,Ibil)18.9 μmol/L(正常值0 ~15.2 μmol/L);尿常規(guī):尿蛋白++,血糖、血脂等均正常,血甲狀腺功能正常,同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)>50 μmol/L(正常值5.08 ~15.39 μmol/L),明顯增高。鐵蛋白430 ng/mL(正常值30 ~400 ng/mL),促紅細胞生成素68.19 mIU/mL(正常值2.59 ~18.9 mIU/mL),維生素B12、葉酸無異常。杭核抗體譜、抗心磷脂抗體、梅毒艾滋抗體、乙肝丙肝抗體均陰性。心電圖、心臟及腹部彩色超聲、雙腎及腎上腺B 超等均未見異常。雙下肢靜脈B 超:雙側腘靜脈血栓形成。腦電圖:正常地形圖。頭顱MRI 平掃示:(1)右側額葉、基底節(jié)區(qū)缺血、梗死灶;(2)胼胝體膝部陳舊性出血灶。入院后綜合患者病史、臨床癥狀及輔助檢查結果,考慮患者貧血病因不能完全明確,骨髓增生異常綜合征-難治性貧血、溶血性貧血及先天性范克尼貧血均不能排除,遂進一步完善骨髓涂片細胞學檢驗、骨髓免疫分型、骨髓活檢、染色體核型分析、血液腫瘤相關基因篩查及溶血相關實驗室檢查。同時給予輸血糾正貧血、利伐沙班抗凝、硝苯地平降壓治療,患者病情穩(wěn)定,住院治療后11 d 好轉出院。出院后患者檢查結果回歸提示如下:(1)溶血相關檢查:直接抗球蛋白實驗、間接抗人球蛋白實驗、冷凝集素實驗、異丙醇實驗、Hams 試驗、蔗糖高滲冷溶血試驗均為陰性。(2)骨髓相關檢查:骨髓涂片細胞學檢驗:粒系比例減低,紅系比例增高伴粒紅兩系巨幼樣變骨髓象,骨髓活檢:紅系比例增高,可見巨幼樣變。骨髓免疫分型未見異常。染色體核型分析正常。(3)基因檢測報告:血液系統(tǒng)遺傳性疾病相關性基因篩查:檢測到MMACHC 基因突變,一側為NM_015506.3:exon1:c.A1G:p.M1?,為錯義點突變,經(jīng)家系驗證,來自其父。另一側系NM_015506.3:exon4:c.C481T:p.R161X,為無義突變,經(jīng)家系驗證,來自其母(圖2)。此2 處基因均與CbIC型MMA 伴同型半胱氨酸尿癥相關至此該患者確診為MMAHC CblC 型合并多臟器功能損害。

        圖1 患者骨髓形態(tài)

        圖2 Sanger(一代測序)驗證結果

        確診后給予正常飲食,維生素B12 1 mg im qd,左卡尼汀10 mL po tid,并口服甜菜堿、葉酸、維生素B6治療,繼續(xù)給予利伐沙班抗凝、硝苯地平降壓治療,經(jīng)治療后患者病情好轉,血紅蛋白上升,繼續(xù)隨訪至出院后1 年,該患者未再有癲癇發(fā)作,血紅蛋白維持在130 g/L 左右,雙下肢靜脈血栓消失,已恢復正常工作生活。目前仍在臨床隨訪中。

        3.討論

        MMA 伴同型半胱氨酸血癥(CblC 型)是我國MMA 的最常見類型,其遺傳基礎為MMACHC 基因突變。根據(jù)起病時年齡,該病可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型指1 歲以內(nèi)發(fā)病的,患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴重,也可伴有血液、消化系統(tǒng)損傷,預后較差,病死率高;晚發(fā)型臨床較為罕見,成年期起病者尤其少見,可表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害,預后相對較好,以血細胞減少起病者需與血液系統(tǒng)疾病如骨髓增生異常綜合征、巨幼細胞性貧血等相鑒別。

        骨髓增生異常綜合征-難治性貧血(myelodysplastic syndromes-refractory anemia, MDS-RA)是一種臨床上較為常見髓系疾病,其以骨髓衰竭、髓細胞分化增多以及成熟異常為主要特征。其發(fā)病原因可以為原發(fā)性,也可因受到長期化療、放療等因素影響而發(fā)病。但該病主要發(fā)生于老年人群,在其他年齡階段發(fā)病率相對較低。有證據(jù)表明,MDS-RA 中的異常細胞源自惡性克隆,較少由正常細胞轉化而來。因此,病態(tài)造血僅反映了MDSRA 的本質,但不是其特異性表現(xiàn)。多種疾病均可出現(xiàn)病態(tài)造血。因此,在診斷MDS-RA 時,需排除其他疾病所致的病態(tài)造血,減少誤診。MMA 多不合并有典型的MDS 遺傳學異常,MDS患者亦不會合并有同型半胱氨酸增高表現(xiàn)。基因遺傳學檢測及代謝圖譜檢測可鑒別此二類疾病。

        本患者青春期起病,有白細胞減少、貧血表現(xiàn),血維生素B12、葉酸水平正常,膽紅素正常,骨髓常規(guī)可見粒紅兩系巨幼樣變骨髓象,入院后行骨髓穿刺、骨髓病理活組織檢查等,并結合流式免疫分型、基因測序、影像學檢查等診斷為MMA,給予維生素B12 治療后有效,進一步證實該診斷正確?;颊咄庠涸\斷MDS-RA 時,僅以骨髓象及外周血檢查結果為依據(jù),只考慮到常見疾病的常見癥狀,忽略了其他疾病所致骨髓浸潤或者隨著原發(fā)疾病進展可能發(fā)生的骨髓象改變,且在治療無效時,未考慮誤診誤治情況;再次入院完善基因測序等檢查方才明確診斷。故在臨床工作中,對于血細胞減少的患者,臨床醫(yī)生要詳細詢問病史,并根據(jù)臨床癥狀、體征,結合實驗室檢查,以做出準確的診斷;在治療無效時,應重新評估病情,綜合考慮,必要時再次行相關檢查以明確診斷,避免誤診誤治。

        MMA 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,基因檢測是分型最可靠的依據(jù)。MMA 一經(jīng)懷疑或確診,須立即治療。臨床上根據(jù)對維生素B12 治療的反應,將其分為維生素B12有效型和維生素B12 無效型,維生素B12 有效型多為輔酶合成缺陷,無效型多為MCM 合成缺陷。維生素B12有效型患者需要及時補充維生素B12,以提高細胞內(nèi)鈷胺素的水平,同時輔以葉酸、甜菜堿、左卡尼汀治療。維生素B12 無效型患者則主要采用飲食療法,嚴格控制蛋白質的攝入。MMA 的預后是由其疾病的分型、發(fā)病年齡、治療時機及治療有效程度等多種因素所共同決定。本例患者經(jīng)維生素B12 等藥物治療后其臨床癥狀改善明顯,臨床上屬于維生素B12 有效型,預后良好,貧血、高血壓及血栓癥狀糾正,未再有癲癇發(fā)作情況。

        綜上所述,MMA 發(fā)病率低,臨床相對罕見,臨床表現(xiàn)多樣,常累計多個系統(tǒng)及器官發(fā)生病變。晚發(fā)型起病隱匿,臨床表現(xiàn)不典型,少數(shù)患者青春期或成人后發(fā)病,以血細胞減少就診者易被誤診為血液系統(tǒng)疾病而貽誤診斷及治療。其實驗室檢查無明顯特異性表現(xiàn),同型半胱氨酸升高時需要考慮到本病可能。基因診斷有利于該病的臨床確診、分型及產(chǎn)前診斷。該病一經(jīng)確診,其主要治療原則為限制飲食、終生服藥治療,定期監(jiān)測。MMA 致死率及致殘率均較高,預后不良,臨床上需重視該病預防。必要時完善產(chǎn)前檢查,做好優(yōu)生優(yōu)育工作。

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