鄭玲玲 劉南南 馬珺珺 孟銀梅 葉小欣 張杰靈 李衛(wèi)

患者，女性，40歲，因“反復(fù)乏力、納差3年余 ”于2019年入院，既往有多囊腎病史7年，患者3年前無(wú)明顯誘因下反復(fù)出現(xiàn)乏力、納差，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)血小板降低并診斷為原因不明肝硬化。配偶健康，否認(rèn)家族近親婚育史?；颊吒赣H36歲時(shí)因肝癌去世；哥哥17歲時(shí)因肝硬化上消化道出血去世，有多囊腎病史；雙胞胎妹妹36歲時(shí)發(fā)現(xiàn)不明原因肝硬化失代償期且有多囊腎、多囊肝病史，患者兒子有多囊腎病史。體格檢查：神志清楚，全身皮膚黏膜正常，心肺無(wú)明顯異常。腹平坦，腹部未見(jiàn)靜脈曲張，腹軟，全腹無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，肝肋緣下不能觸及，脾肋下3 cm可觸及，膽囊不能觸及，墨菲征陰性，移動(dòng)性濁音(-)，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞2.24×109/L，紅細(xì)胞4.1×1012/L，血紅蛋白107 g/L，血小板63×109/L；甲狀腺功能：FT3 2.66 pg/mL，F(xiàn)T4 1.25 ng/dL，TSH 9.47 IU/mL，肝、腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、凝血功能五項(xiàng)、尿糞常規(guī)、甲胎蛋白均未見(jiàn)異常；常見(jiàn)肝炎病毒檢測(cè)、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等均為陰性，免疫球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體等均未見(jiàn)異常；12導(dǎo)聯(lián)心電圖：室早二聯(lián)律；胸部X片正常；24 h動(dòng)態(tài)心電圖：頻發(fā)室早二聯(lián)律，短陣室性二聯(lián)律。心臟彩超：左房增大，二尖瓣少量返流。上消化道造影(鋇餐)示胃炎。頭顱磁共振血管成像未見(jiàn)明顯異常。FibroScan：CAP 226 dB/m，E 27.4 kPa。上腹部MRI平掃+增強(qiáng)(圖1)：肝內(nèi)脈管系統(tǒng)紊亂，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張，脾臟體積增大，肝脾周圍見(jiàn)少量液性信號(hào)，雙腎見(jiàn)多發(fā)類圓形長(zhǎng)T1T2囊性信號(hào)影。肝硬化、脾大，少量腹水及多囊腎。肝組織病理報(bào)告(圖2)：光鏡可見(jiàn)匯管區(qū)擴(kuò)大，寬大致密纖維瘢痕形成，膽管畸形，分支增多，可見(jiàn)膽栓形成，肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，少量點(diǎn)灶狀壞死。病理診斷：先天性肝纖維化；免疫組化：HBsAg(-)，HBcAg(-)，mum-1(個(gè)別+)，CK7/CK9示膽管陽(yáng)性。特殊染色：銅(-)，鐵(-)。家族史：患者有肝硬化和多囊腎病家族史，遂對(duì)患者及親屬進(jìn)行了詳細(xì)的家系調(diào)查及常規(guī)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者即此家系的先證者，其兒子、哥哥、姐姐、雙胞胎妹妹及妹妹的1子1女均發(fā)現(xiàn)有多囊腎病史，符合ADPKD遺傳規(guī)律(圖3)。隨后對(duì)先證者的母親、姐妹及子女分別采集外周血標(biāo)本提取DNA進(jìn)行全外顯子組測(cè)序分析(廣州歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室)，結(jié)果顯示多囊腎病1型致病基因(polycystic kidney disease 1 gene，PKD1)出現(xiàn)NM 001009944.3：c.5086C>T位點(diǎn)雜合性突變。后續(xù)經(jīng)Sanger測(cè)序法確認(rèn)先證者、先證者兒子、先證者姐姐、雙胞胎妹妹及妹妹的子女體細(xì)胞中均存在同一位點(diǎn)雜合性突變。但先證者母親、先證者姐姐的子女相同位點(diǎn)均為野生型(圖4)。將本病例檢測(cè)到的突變位點(diǎn)與ADPKD突變數(shù)據(jù)庫(kù)(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Mutation Database，PKDB；http://pkdb.mayo.edu/)進(jìn)行比對(duì)，確認(rèn)為PKD1的已知致病突變位點(diǎn)。診斷：CHF合并ADPKD；患者的姐姐、患者的兒子、姐妹的子女均暫未發(fā)現(xiàn)肝功能異常。予以患者對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院，隨訪至2021年6月，僅患者雙胞胎妹妹因肝硬化腹水低蛋白血癥曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，患者及其他家人病情均穩(wěn)定。

A：肝內(nèi)脈管系統(tǒng)紊亂；B：脾大，雙腎多發(fā)囊腫

圖2 肝臟組織病理檢查結(jié)果

圖3 患者家系圖譜

討論先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis，CHF)是一種少見(jiàn)的與膽管板畸形有關(guān)的常染色體隱性的遺傳病，可單獨(dú)發(fā)病，也可合并多囊腎(polycystic kidney disease，PKD)、先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥(Caroli病)。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的CHF多合并常染色體隱性遺傳性多囊腎病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)和 Caroli病[1]，而合并常染色體顯性遺傳性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)則罕見(jiàn)有報(bào)道。主要表現(xiàn)為門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥和復(fù)發(fā)性的膽管炎，而肝細(xì)胞功能正常或輕度異常但沒(méi)有特異性，影像學(xué)、病理檢查和遺傳學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)其診斷很重要，病理活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)[2]。本例患者有肝硬化及門脈高壓的表現(xiàn)，肝穿刺活檢證實(shí)先天性肝纖維化，診斷明確，但患者的妹妹在當(dāng)?shù)匾蚋斡不Т鷥斊冢“鍢O低未能行肝穿刺活檢。

圖4 PKD1基因測(cè)序結(jié)果

多囊腎病是臨床常見(jiàn)的遺傳病之一，常見(jiàn)ARPKD和ADPKD兩種類型。CHF與ARPKD和ADPKD都屬于遺傳性纖維囊性疾病，但CHF多發(fā)生在ARPKD中，目前研究認(rèn)為，CHF、ARPKD和Caroli 病均與多囊腎/多囊肝病變1基因(polycystic kidney and hepatic disease 1 gene，PKHD1)基因突變有關(guān)[3]，因此CHF合并ARPKD臨床多有報(bào)道，但CHF發(fā)生在ADPKD罕見(jiàn)。臨床上ADPKD要比ARPKD多見(jiàn)，其主要致病基因?yàn)镻KD1和多囊腎病 2 型致病基因(polycystic kidney disease 2 gene，PKD2)[4]，可累及全身器官，有腎臟表現(xiàn)和腎外表現(xiàn)，多為成年后發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎囊腫并隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常，還可出現(xiàn)肝臟、胰腺、脾臟、精囊囊腫、心臟瓣膜病和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等，當(dāng)同時(shí)滿足主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和任何一個(gè)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)即可臨床診斷為ADPKD，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括明確家族史且符合常染色體顯性遺傳和雙腎多發(fā)液性囊腫，次要標(biāo)準(zhǔn)包括多囊肝、腹部疝、腎功能不全、精囊囊腫、心臟瓣膜異常和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤?；驒z測(cè)也可輔助診斷，尤其適用于無(wú)明確家族史者，或是影像學(xué)不典型等特殊ADPKD病情[4]。

本病主要與ARPKD進(jìn)行鑒別診斷，ARPKD是多發(fā)于兒童的常染色體隱性遺傳病，以兩腎多發(fā)進(jìn)行性增大的囊腫及肝門脈系統(tǒng)發(fā)育不全為特征，致病基因?yàn)镻KHD1，與ADPKD最重要的鑒別是沒(méi)有父母腎囊腫的家族史[5]。有研究提示PKD1基因突變型預(yù)后較PKD2差，病情也更重，另外早期出現(xiàn)高血壓、血尿、蛋白尿、腎體積增大均會(huì)使ADPKD預(yù)后變差[4]。本例患者及患者兒子均有致病基因，患者母親沒(méi)有致病基因，結(jié)合患者父親肝癌去世已久及ADPKD的顯性遺傳規(guī)律，考慮突變位點(diǎn)來(lái)自患者父親，患者有多囊腎家族病史，且符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，有腎臟影像學(xué)表現(xiàn)，基因檢測(cè)也證實(shí)有已知致病突變基因，診斷明確，結(jié)合家系PKD1基因突變預(yù)后更差，密切隨訪，積極對(duì)癥治療，延緩進(jìn)入終末期腎病。

目前尚無(wú)有效治療可以阻止或逆轉(zhuǎn)CHF進(jìn)程，主要早期干預(yù)門靜脈高壓和感染，控制遠(yuǎn)期并發(fā)癥，延緩病變的進(jìn)展，肝移植為目前CHF有效的根治方法[6]；對(duì)于PKD目前也無(wú)明顯特效治療，主要積極控制并發(fā)癥和對(duì)癥治療，血管加壓素2受體拮抗劑(托伐普坦)可用于減少控制囊腫的生長(zhǎng)[3]；明顯肝腎受累的患者可進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植手術(shù)[7]。對(duì)于下一代，建議ADPKD患者進(jìn)行遺傳咨詢，可考慮利用基因測(cè)序及胚胎植入前遺傳學(xué)技術(shù)從根本上阻斷遺傳，降低患兒出生率[4]。本例患者隨訪中病情穩(wěn)定，但患者妹妹處于肝硬化失代償期，建議肝移植治療。

在臨床工作中不明原因肝硬化并不少見(jiàn)，而多囊腎病也是常見(jiàn)腎病之一，有些家族史并不明確，旨在通過(guò)本例患者報(bào)道能提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)CHF伴PKD疾病的認(rèn)識(shí)，早期快速識(shí)別患者，由于本病無(wú)有效治療方法，遠(yuǎn)期預(yù)后差，且是遺傳病，對(duì)整個(gè)家族健康造成極大損害及負(fù)擔(dān)，所以提高早期檢出率對(duì)患者預(yù)后及整個(gè)家族健康至關(guān)重要。