曹玉 史曉 沈雁 鮑曉敏 施丹 姜鳳依 周玲

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年病科，上海 200437)

老年衰弱綜合征是一種具有多種原因的臨床綜合征，主要以力量和耐力下降、生理功能下降為特點(diǎn)〔1，2〕，臨床表現(xiàn)為行走速度下降、無力、軀體活動(dòng)降低、疲勞感及體重下降〔3〕。隨著全球老齡化進(jìn)程的加快，衰弱人數(shù)呈上升趨勢(shì)，衰弱及其不良臨床事件給個(gè)人、家庭及醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)帶來巨大挑戰(zhàn)。近年來，運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)是公認(rèn)的干預(yù)老年衰弱綜合征的主要方式，西藥治療目前尚無確切療效。衰弱綜合征的中醫(yī)藥治療已初見成效，可以較好地改善老年衰弱綜合征患者的營養(yǎng)狀態(tài)，提升軀體活動(dòng)功能及生活質(zhì)量。

衰弱綜合征可參考祖國醫(yī)學(xué)“虛勞”“虛損”“六極”范疇，病機(jī)為氣血陰陽虛損，病位在五臟，病理性質(zhì)以虛證為主，亦可因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜〔4〕?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為人之生命由盛至衰變化的病機(jī)關(guān)鍵為腎臟衰，中醫(yī)歷來又有“五臟之虛，窮必及腎”的疾病觀，現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“腎虛致衰”〔5，6〕，其治療以補(bǔ)腎為主。杞鹿健腎顆粒是上海岳陽醫(yī)院自制的中藥顆粒沖劑。該方結(jié)合多位名老中醫(yī)的臨證經(jīng)驗(yàn)，承古創(chuàng)新，成方于20世紀(jì)80年代，具有溫養(yǎng)腎氣，補(bǔ)血滋肝，益氣運(yùn)脾之功效。在林水淼教授“還精”思想對(duì)于抗老年衰老的重要作用的指導(dǎo)下，前期研究證實(shí)杞鹿健腎顆粒對(duì)于改善腎氣虛證癥狀改善有較好的療效〔7〕，此外，杞鹿健腎顆粒聯(lián)合基礎(chǔ)降壓治療陰陽兩虛型老年高血壓患者，使血壓水平有一定降低趨勢(shì)〔8〕。杞鹿健腎顆?？筛纳品前V呆型血管性認(rèn)知障礙患者的中醫(yī)證候積分和認(rèn)知功能〔9〕。本研究主要探討杞鹿健腎顆粒治療老年衰弱綜合征腎氣虛證的臨床療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2017年12月至2019年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年科病房和門診招募符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)的老年衰弱綜合征患者136例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，研究結(jié)束脫落14例，脫落率為10.29%，試驗(yàn)組脫落8例，對(duì)照組脫落6例，有122例受試者完成研究，對(duì)照組為62例，男13例(21%)，女49例(79%)，平均年齡(73.44±5.56)歲，體重指數(shù)(BMI)平均(23.48±2.93)kg/m2。試驗(yàn)組為60例，男11例(18.3%)，女49例(81.7%)，平均年齡(73.23±5.36)歲，BMI平均(22.63±2.68)kg/m2。治療前兩組受試者的年齡、BMI及性別組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：老年衰弱綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Fried衰弱表型(FP)量表〔10〕；腎氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1994年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔11〕：具備腎氣虛證的主癥2項(xiàng)或主癥1項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，主癥：腰脊酸痛，疲倦乏力或浮腫，納少或脘脹，次癥：大便溏，尿頻或夜尿多，舌質(zhì)淡紅、有齒痕，苔薄白，脈細(xì)；年齡65～85歲；具備正常溝通能力，并能配合完成軀體功能測(cè)試；同意參加本研究，并已簽署知情同意書。

1.2治療方法 對(duì)照組：服用安慰劑顆粒(杞鹿健腎顆粒有效成分的1/20，制成氣味劑型等方面都與治療藥物相似)，一次12 g，開水沖服，每日2次。試驗(yàn)組：服用杞鹿健腎顆粒。制劑的性狀為棕色至褐色的顆粒，味微甜；服用方法為開水沖服，一次12 g，每日2次。制劑包裝為鋁箔袋，12 g/袋，紙盒外包裝，14袋/盒；密封貯藏；有效期暫定為1年。批準(zhǔn)文號(hào)：滬藥制字Z05050332。生產(chǎn)單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院。將篩選合格并完成指標(biāo)評(píng)估的當(dāng)日作為研究開始的第1天，入組病例按照各自組別分別進(jìn)行為期6個(gè)月的杞鹿健腎顆粒或者安慰劑顆粒治療。在6個(gè)月的治療期間，受試者將根據(jù)研究要求，每月1次隨訪領(lǐng)取試驗(yàn)用藥，并配合完成每3個(gè)月1次的療效指標(biāo)評(píng)估。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.3.1FP量表 FP量表內(nèi)容包括5個(gè)條目，體重下降、疲乏感、步速緩慢、肌力減退、身體活動(dòng)量低下。符合1項(xiàng)衰弱指標(biāo)為1分，累計(jì)0分為非衰弱，1～2分為衰弱前期，≥3分為衰弱〔12〕。

1.3.2握力 使用電子握力器測(cè)試優(yōu)勢(shì)手(一般為右手)的握力值，評(píng)估肌力。受試者呈站位姿態(tài)，兩上肢自然垂直，肘關(guān)節(jié)處于伸直狀態(tài)。以最大力氣握緊握力計(jì)，用力持續(xù)>3 s，至握力計(jì)數(shù)值不再變化，握力數(shù)值精確至0.1 kg。

1.3.3軀體活動(dòng)能力 (1)“起立-行走”計(jì)時(shí)測(cè)試(TUG)：受試者在測(cè)試開始前先坐在有靠背的椅子上，聽到研究者喊“開始”口令后，立即從靠椅上站起，向前走3 m(事先在地面做好3 m標(biāo)記線)，然后轉(zhuǎn)身返回，重新坐回靠椅，計(jì)算所需時(shí)間，精確至0.01 s。保護(hù)受試者以防跌倒，告知受試者盡自己能力在最短時(shí)間完成。(2)步速測(cè)定：將一段4 m的長條固定在地板上，囑受試者依照平常走路速度走過此段距離。當(dāng)受試者一腳跨過基線且腳跟落地時(shí)開始計(jì)時(shí)，至受試者兩只腳均跨過終點(diǎn)線且腳跟落地時(shí)停止計(jì)時(shí)。計(jì)算受試者行走時(shí)間，精確至0.01 s。(3)重復(fù)坐站測(cè)試(FTSS)：受試者在測(cè)試開始前，坐于高43 cm的無扶把座椅上，身體不接觸靠背，兩足底觸地，前臂交疊置胸前，聽到“開始”口令后，立即進(jìn)行起立和坐下動(dòng)作，盡自己所能快速重復(fù)5次。記錄受試者完成測(cè)試所需時(shí)間，精確至0.01 s。測(cè)試時(shí)，受試者的前臂務(wù)必保持交疊置于胸前，從坐位轉(zhuǎn)換為站位時(shí)，雙膝關(guān)節(jié)必須伸直到位。測(cè)試進(jìn)行3次，測(cè)試間隔休息1 min。結(jié)果取3次完成測(cè)試所需時(shí)間的平均值。

1.4不良反應(yīng) 研究過程中，任何新出現(xiàn)的不適癥狀或安全性指標(biāo)的異常均作為不良事件，并將其發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間及處理措施等詳細(xì)記錄于病例報(bào)告表中。對(duì)于不良事件的評(píng)估，應(yīng)該綜合考慮受試者身體狀況、合并疾病、合并用藥、停藥后的反應(yīng)及治療后的不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、方差分析。

2 結(jié) 果

2.1FP量表 治療前兩組組間比較，衰弱、體重下降、握力下降、行動(dòng)緩慢、疲乏感及身體活動(dòng)量低下6個(gè)條目的發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。治療6個(gè)月后兩組組間比較，衰弱、體重下降、握力下降、行動(dòng)緩慢及疲乏感5個(gè)條目發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，身體活動(dòng)量低下1個(gè)條目發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組治療6個(gè)月后與治療前比較，衰弱、體重下降、握力下降、行動(dòng)緩慢及疲乏感5個(gè)條目發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，身體活動(dòng)量低下1個(gè)條目發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療6個(gè)月后與治療前比較，衰弱、體重下降、握力下降、行動(dòng)緩慢、疲乏感及身體活動(dòng)量低下6個(gè)條目發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組FP各條目人數(shù)比較〔n(%)〕

2.2握力 治療前及治療3個(gè)月，兩組握力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月，試驗(yàn)組握力優(yōu)于對(duì)照組及治療3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3、6個(gè)月，試驗(yàn)組的握力顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)。對(duì)照組握力組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療不同時(shí)間握力、TUG比較

2.3軀體活動(dòng)能力

2.3.1TUG 治療3、6個(gè)月，試驗(yàn)組TUG時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。試驗(yàn)組治療3、6個(gè)月TUG時(shí)間短于治療前，治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組的TUG時(shí)間短于治療3個(gè)月后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組TUG時(shí)間組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3.2FTSS 治療前及治療3個(gè)月，兩組FTSS組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月，試驗(yàn)組的FTSS時(shí)間短于對(duì)照組及治療3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3、6個(gè)月，試驗(yàn)組的FTSS時(shí)間短于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組FTSS時(shí)間組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3.3步速 治療3、6個(gè)月，試驗(yàn)組的步速快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。治療3、6個(gè)月后，試驗(yàn)組的步速快于治療前；治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組的步速快于治療3個(gè)月后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組步速組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4安全性指標(biāo) 試驗(yàn)期間，發(fā)生3例肝功能異常不良反應(yīng)，揭盲后均為試驗(yàn)組，均作為脫落病例。完成研究的兩組受試者在治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月時(shí)的安全性指標(biāo)均在臨床正常范圍內(nèi)。見表4。

表3 兩組治療不同時(shí)間FTSS比較

表4 兩組安全性指標(biāo)比較

3 討 論

本次研究在中醫(yī)辨證論治理論的指導(dǎo)下，從老年衰弱綜合征腎氣虧虛的關(guān)鍵病機(jī)為切入點(diǎn)，探索杞鹿健腎顆粒治療老年衰弱綜合征的臨床療效。《素問·上古天真論篇》認(rèn)為腎氣虧虛是人體由盛而衰的病機(jī)關(guān)鍵。《素問·金匱真言論篇》曰：“夫精者，生之本也”，又張景岳言：“命門為元?dú)庵迮K之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)”。中醫(yī)又素有“五臟之虛，窮必及腎”的疾病觀，因腎為生命之門，五臟六腑之本，十二經(jīng)脈之根，若疾病使得其他臟腑之精氣日漸耗傷，最終亦必然損及腎之精氣。由此可見，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)腎之精氣在人體生理及病理中的主導(dǎo)地位。腎藏精，主骨生髓，化生腎氣，腎氣充盛則形體強(qiáng)健，精神飽滿。隨著年紀(jì)漸增，腎氣日趨衰弱，若先天稟賦不足、或恐懼情緒、或房事失度等，劫奪腎中精氣，則骨空髓寒，骨失所養(yǎng)，且五臟六腑、形體官竅皆失所養(yǎng)，則表現(xiàn)為足脛力劣、不耐久行久立，行立不穩(wěn)，肌肉瘦削及疲乏感等衰弱之狀。

杞鹿健腎顆粒為岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院院內(nèi)自制制劑。該方基于老年人五臟氣血陰陽虛損，尤以腎氣虧虛的病理特點(diǎn)，由《景岳全書·卷五十》中的大補(bǔ)元煎化裁而來。大補(bǔ)元煎的藥味組成為人參、炒山藥、地黃、杜仲、當(dāng)歸、山茱萸、枸杞和炙甘草，功擅治療“男婦氣血大壞，精神失守…救本培元第一要方”。杞鹿健腎顆粒以大補(bǔ)元煎為底方，根據(jù)多位專家多年臨證經(jīng)驗(yàn)加減而成，藥物組成包括續(xù)斷、鹽補(bǔ)骨脂、鹿含草、枸杞子、黨參、蜜炙黃芪、蜜麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、蜜麩炒白芍，其主要功效為溫補(bǔ)腎氣，兼能益氣運(yùn)脾，補(bǔ)血滋肝。

本研究證實(shí)杞鹿健腎顆?？伤ト鯛顟B(tài)，可改善握力、疲乏感、行動(dòng)緩慢及維持體重。杞鹿健腎顆粒既能益腎又能益氣運(yùn)脾，通過健運(yùn)脾氣、改善食欲，從而改善機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)、增強(qiáng)機(jī)體活動(dòng)能力如改善握力及行動(dòng)緩慢情況等。陳云鶯等〔13〕研究表明以黨參、白術(shù)等為組成的參苓白術(shù)散具有增加體重、抗疲勞的功效。杞鹿健腎顆粒改善疲乏感及維持體重可能與該方中白術(shù)、黨參等健脾益氣藥有關(guān)。

本研究證實(shí)杞鹿健腎顆?？梢愿纳评夏晁ト趸颊叩募×?、提高軀體活動(dòng)能力。肌力、軀體活動(dòng)能力的下降與骨骼肌相關(guān)，而腎藏精，主骨生髓，脾主運(yùn)化水谷之精，以生養(yǎng)肌肉，若腎精不足，腎氣虧虛，骨失所養(yǎng)，則表現(xiàn)為骨弱無力，不耐久行立，行立不穩(wěn)等衰弱之狀；若脾虛無以生化血?dú)?，四肢肌肉失去澤養(yǎng)，則表現(xiàn)為肌肉瘦削，肢體疲乏無力，即“脾病而四肢不用”。故補(bǔ)腎時(shí)應(yīng)兼顧補(bǔ)益脾胃，使腎氣充足，氣血生化源泉不竭，肌肉骨骼得到充分溫養(yǎng)，則肢體有力，骨骼強(qiáng)健，肌肉豐滿。杞鹿健腎顆粒方中補(bǔ)骨脂、鹿銜草及續(xù)斷溫補(bǔ)腎氣、強(qiáng)筋健骨，改善骨弱無力，不耐久行久立，行走不穩(wěn)的衰弱狀態(tài)。此外，又能溫腎暖脾胃，以協(xié)助脾胃納運(yùn)功能，黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸及白芍之品益氣健脾以助氣血生化，胃主納而脾主運(yùn)，納運(yùn)協(xié)調(diào)，升降相宜，氣血津液布散全身，四肢肌肉得以澤養(yǎng)，故使得肌肉力量的改善。

綜上，杞鹿健腎顆?？梢愿纳评夏晁ト趸颊叩乃ト鯛顟B(tài)、改善老年衰弱患者的肌力、提高軀體活動(dòng)能力。目前國內(nèi)對(duì)衰弱綜合征的研究尚處在一個(gè)起步階段，本研究已經(jīng)驗(yàn)證杞鹿健腎顆?？梢愿纳评夏晁ト蹙C合征腎氣虛證患者軀體活動(dòng)能力、臨床癥狀，本研究的不足之處在于僅采用上肢握力及軀體活動(dòng)能力指標(biāo)評(píng)估骨骼肌的肌肉功能，而缺乏對(duì)肌肉質(zhì)量的評(píng)估。在今后的研究中可選擇一些衰弱綜合征的特異性生物學(xué)標(biāo)志物作為療效觀察指標(biāo)，進(jìn)一步探索杞鹿健腎顆粒治療衰弱綜合征的內(nèi)在機(jī)制。