史棟梁 任博文 張仲博 郭中華 楊少祥 張啟威 史桂榮

(1河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002；2商丘醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校)

腰椎間盤突出癥(LDH)是由于腰椎間盤變形，導(dǎo)致髓核突出或者脫出，大量疼痛介質(zhì)釋放，反復(fù)刺激神經(jīng)根而引起一系列神經(jīng)壓迫性腰部綜合征〔1〕，為臨床常見的脊柱疾病。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示其發(fā)病率為1.9%～2.8%，男性患病率高于女性，超過98%的患者發(fā)病節(jié)段為L3/4、L4/5及L5/S1〔2〕。其病因包括機械性壓迫、直接或間接暴力損傷、炎性反應(yīng)、重體力勞動、氧化應(yīng)激損傷及不良生活習(xí)慣等〔3〕。主要臨床癥狀為腰痛，疼痛呈放射性牽連下肢、肌力下降、肌肉萎縮、腰部功能受限，嚴重者可導(dǎo)致鞍區(qū)感覺異常，大小便失禁，甚至截癱〔4〕。保守治療創(chuàng)傷小，為治療LDH的首選方法，包括采用非甾體抗炎藥、中樞性肌肉松弛藥、糖皮質(zhì)激素類、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑、中藥制劑、物理治療等〔5〕。中醫(yī)外治藥物不經(jīng)過肝臟首過作用，直達病灶部位，生物利用度高，療效明顯，不良反應(yīng)小，廣泛用于臨床。

本課題組研究發(fā)現(xiàn)〔6〕止痛利濕復(fù)方藥膏貼敷治療LDH總有效率91.67%，與塞來昔布膠囊聯(lián)合馬栗種子提取物的93.33%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但隨訪6個月，止痛利濕復(fù)方藥膏貼敷治療的復(fù)發(fā)率低于塞來昔布聯(lián)合馬栗種子提取物治療患者。本文觀止痛利濕復(fù)方藥膏貼敷聯(lián)合塞來昔布膠囊治療LDH的療效及對血清磷酸化-p38絲裂原活化蛋白激酶(p-P38MAPK)通路蛋白表達的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(HNZY201805073-02)。選取2018年1月至2019年6月河南省中醫(yī)院骨傷診療中心就診的LDH患者200例患者，依據(jù)就診順序，結(jié)合隨機數(shù)據(jù)表分為對照組和觀察組各100例。研究期間對照組脫落6例(3例失訪，2例依從性差，1例資料不全)，觀察組脫落3例(1例失訪，1例依從性差，1例資料不全)。兩組一般資料無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n，n=100)

1.2診斷標準 參照《軟組織外科學(xué)(上)》〔7〕和《實用骨科學(xué)》〔8〕。①自覺癥狀：腰痛，伴有下肢放射性坐骨神經(jīng)痛，疼痛與天氣變化、勞動、體位等因素有關(guān)，患者腰椎側(cè)彎，肌肉無力。②陽性體征：股神經(jīng)牽拉試驗呈陽性，屈髖伸膝試驗呈陽性，直腿抬高試驗呈陽性，仰臥挺腹試驗陽性，脊柱不對稱性運動受限。③影像學(xué)檢查：腰椎CT 或磁共振成像(MRI)可見節(jié)段性的髓核突出，腰椎側(cè)彎變形，壓迫硬脊膜或神經(jīng)根。具備①和③，或①和②中2項，即可確診。

1.3納入標準 ①符合上述診斷標準；②年齡50～70歲；③視覺模擬評分(VAS)>4分；④入組前15 d未采用可能影響本研究結(jié)果的治療；⑤患者簽署知情同意書。

1.4排除標準 ①合并心、肝、腎、肺等重要器官功能嚴重不全者；②出現(xiàn)單根神經(jīng)麻痹或馬尾神經(jīng)麻痹；③腰椎腫瘤、結(jié)核、感染等所致的腰椎管狹窄；④無手術(shù)指征；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ω嗨庂N敷過敏者。

1.5脫落標準 ①依從性差，未按規(guī)范治療及規(guī)定檢測者；②資料不全，主要指標缺項無法判斷療效，或影響療效和安全性評估者；③發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件，嚴重并發(fā)癥，或其他病癥等不宜繼續(xù)接受治療者。④失訪患者。

1.6治療方法 對照組口服塞來昔布膠囊(美國Pfizer Pharmaceuticals LLC公司，國藥準字J20120063，規(guī)格：0.2 g×6粒)，一次0.2 g，2次/d。連續(xù)治療8 w。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，給予止痛利濕復(fù)方藥膏(由通絡(luò)止痛藥膏和理氣利濕藥膏組成)。通絡(luò)止痛藥膏由川烏(0.71%)、細辛(1.07%)、全蟲(1.07%)、川芎(2.50%)、桂枝(1.43%)、木瓜(1.43%)、制乳香(1.43%)、制沒藥(1.43%)、姜黃(1.43%)、透骨草(1.43%)、葛根(1.43%)、炒僵蠶(1.43%)、麝香(0.02%)、聚丙烯酸鈉(5.00%)、交聯(lián)聚丙烯酸酯(3.00%)、甘氨酸鋁(0.10%)、氫氧化鈉(0.08%)、冰醋酸(0.20%)、檸檬酸(0.10%)、戊二醇(2.00%)、己二醇(2.00%)、甘油(10.00%)、對羥基苯乙酮(1.00%)、水組成。理氣利濕藥膏由陳皮(1.43%)、枳實(1.07%)、砂仁(1.07%)、沉香(0.71%)、大腹皮(1.43%)、甘遂(0.71%)、大戟(0.71%)、澤瀉(1.43%)、澤蘭(1.43%)、酒大黃(1.07%)、豬苓(1.07%)、聚丙烯酸鈉(5.00%)、交聯(lián)聚丙烯酸酯(3.00%)、甘氨酸鋁(0.10%)、氫氧化鈉(0.08%)、冰醋酸(0.20%)、檸檬酸(0.10%)、戊二醇(2.00%)、己二醇(2.00%)、甘油(10.00%)、對羥基苯乙酮(1.00%)、水組成。通絡(luò)止痛藥膏貼于大腸腧、阿是穴。理氣利濕藥膏貼于神闕、中脘。1次/d。連續(xù)治療8 w。

1.7觀察指標

1.7.1臨床觀察指標 治療前后分別觀察日本骨科學(xué)會腰痛評分(JOA)量表〔9〕，Oswestry腰背及下肢功能障礙指數(shù)(ODI)〔10〕，VAS〔11〕。

1.7.2實驗室指標 治療前后分別抽取空腹靜脈血10 ml，離心。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清免疫炎癥因子〔免疫球蛋白(Ig)G、 白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α〕，疼痛介質(zhì)〔 內(nèi)皮素(ET)-1、5-羥色胺(HT)、一氧化氮(NO)、環(huán)氧化酶(COX)-2〕。采用雙抗體夾心法檢測血清磷酸化-P38 絲裂原活化蛋白激酶(p-P38MAPK)通路蛋白表達〔 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3、MMP-9、 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、p-P38MAPK〕。

1.8安全性及復(fù)發(fā)率 治療前后分別檢測患者的血、尿常規(guī)，心、肝、腎功能。隨訪至少12個月觀察復(fù)發(fā)率。主要隨訪方式有現(xiàn)場、電話、微信、視頻等。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/(治愈+顯效+有效)例數(shù) × 100%。

1.9療效判定 參照《實用骨科學(xué)》〔8〕。治愈，腰部功能正常，腰痛消失，直腿抬高>75°；顯效，腰部功能改善，腰痛消失，直腿抬高>50°，療效指數(shù)≥ 70%；有效，腰部功能改善，腰痛減輕，30%≤療效指數(shù) <70%。無效，未達到有效標準。療效指數(shù) =(治療前ODI評分 - 治療后ODI評分) / 治療前ODI評分 ×100%。

1.10統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組治療后總有效率(97.9%，治愈63例、顯效22例、有效10例、無效2例)明顯高于對照組(81.9%，治愈19例、顯效31例、有效27例、無效17例，P<0.05)。

2.2兩組復(fù)發(fā)率比較 隨訪至少6個月，對照組平均隨訪時間(12.37±1.02)個月，觀察組(12.41±1.13)個月。觀察組(治愈+顯效+有效)復(fù)發(fā)率3.2%(3/95)，顯著低于對照組〔24.7%(19/77),P<0.05〕。

2.3兩組臨床觀察指標比較 治療前，兩組JOA、ODI、VAS無明顯差異(P>0.05)。治療后，兩組JOA明顯升高，ODI、VAS明顯降低，且觀察組明顯優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床觀察指標、血清免疫炎癥因子比較分)

2.4兩組血清免疫炎癥因子比較 治療前，兩組血清炎性因子(IgG、IgM、IL-6、TNF-α)無明顯差異(P>0.05)。治療后，兩組血清IgG、IgM、IL-6、TNF-α明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.5兩組血清疼痛介質(zhì)比較 治療前，兩組ET-1、5-HT、NO、COX-2無明顯差異(P>0.05)。治療后，觀察組血清ET-1、5-HT、NO、COX-2明顯降低，對照組5-HT、COX-2明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.6兩組p-P38MAPK通路蛋白表達比較 治療前，兩組MMP-3、MMP-9、VEGF、p-P38MAPK無明顯差異(P>0.05)。治療后觀察組血清MMP-3、MMP-9、p-P38MAPK明顯升高，VEGF明顯降低，且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清疼痛介質(zhì)及p-P38MAPK通路蛋白表達比較

2.7安全性評價 研究期間未見患者出現(xiàn)明顯血、尿常規(guī)，心、肝、腎功能異常改變。對照組出現(xiàn)2例嘔心嘔吐，1例皮疹，1例頭痛頭暈。觀察組出現(xiàn)2例嘔心嘔吐，1例皮膚過敏。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后消失，未影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。

3 討 論

LDH歸屬于中醫(yī)“腰痛”“骨痹”“痹證”等范疇〔12〕。中醫(yī)認為與年老體弱、久病體虛、閃挫勞損、外邪入侵有關(guān)?！栋Y因脈治》：“痹者，閉也，經(jīng)絡(luò)閉塞，麻木不仁，或攻注作疼，或凝結(jié)關(guān)節(jié)，或重著難移，手足偏廢”。中老年人素體漸衰，外邪入侵，襲侵肌膚，郁久化濕，流注脈絡(luò)筋骨，氣血運行不暢，痹阻經(jīng)脈，氣血凝滯，著筋伏骨，腰腑失養(yǎng)，日久化痹。治以通絡(luò)止痛，理氣利濕。

《理瀹駢文》：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”。本研究采用止痛利濕復(fù)方藥膏外治LDH。委中隸屬足太陽膀胱經(jīng)，位于膝后區(qū)，腘橫紋中點，分布著股后皮神經(jīng)，正當脛神經(jīng)。主治腰背痛、下肢痿痹等腰及下肢病證，有“腰背委中求” 之說。阿是穴取穴以痛為腧，根據(jù)按壓式患者腰部區(qū)域有酸、麻、脹、痛、重感予以認定。中醫(yī)認為當疾病發(fā)生時，機體會出現(xiàn)相應(yīng)的氣血阻滯，導(dǎo)致氣血的局部性、臨時性的聚集，而出現(xiàn)阿是現(xiàn)象。當疾病解除，氣血聚集解除，阿是穴現(xiàn)象即消失。大腸俞分布著第4、5腰神經(jīng)皮支和動靜脈后支，其為椎間盤最易突出部位，為治療腰脊痛，坐骨神經(jīng)痛，腹痛，腹脹，便秘常用穴位。通絡(luò)止痛藥膏貼于大腸俞，藥力通過局部直達病所。神闕隸屬任脈，位于臍窩正中，淺層分布有第十胸神經(jīng)前支的前皮支和腹壁臍周靜脈網(wǎng)，深層有第十一胸神經(jīng)前支的分支，藥物透皮吸收，直接分布于臍周腹膜靜脈網(wǎng)，經(jīng)靜脈網(wǎng)快速進入體循環(huán)。中脘位于胸骨下端和肚臍連接線中點，分布有第7、8肋間神經(jīng)前皮支的內(nèi)側(cè)支，具有聚集及傳導(dǎo)水液的作用。通絡(luò)止痛藥膏貼于大腸俞、委中、腰痛阿是穴，活血通絡(luò)、行氣止痛，以促進氣行血動，血動脈通，脈通則止痛。理氣利濕藥膏貼于神闕、中脘，與腧穴相結(jié)合，行氣通絡(luò)、泄?jié)崂麧?，以調(diào)整臟腑氣血運行、促進濕化脈通，利于機體的自我修復(fù)。

本文LDH的發(fā)病及病情進展與免疫炎癥應(yīng)答密切相關(guān)，控制或減輕免疫炎癥反應(yīng)，對延緩病情進展及患者康復(fù)具有重要意義。IgG、IgM 為機體免疫應(yīng)答反應(yīng)的抗體指標，可激活免疫應(yīng)答級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)機體產(chǎn)生過度免疫，從而導(dǎo)致椎間盤組織損傷〔13，14〕。IL-6、TNF-α為機體炎性反應(yīng)的啟動因子，其通過炎性浸潤，不斷刺激軟骨組織，誘導(dǎo)纖維組織細胞分化，激發(fā)破骨細胞的溶骨作用，破壞腰椎椎間軟骨，同時可增加血管表皮組織通透性，加重機體炎性浸潤〔15〕。IL-6、TNF-α含量變化可反映現(xiàn)階段炎性情況，為判斷病情程度及治療效果的客觀指標之一。本研究結(jié)果提示止痛利濕復(fù)方藥膏聯(lián)合塞來昔布膠囊可能具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答級聯(lián)反應(yīng)，緩解破骨細胞的溶骨，減輕椎間盤局部組織的炎性浸潤，以緩解腰椎組織損傷及局部肌肉緊張，恢復(fù)腰椎功能。ET-1、5-HT、NO、COX-2等疼痛介質(zhì)分泌，可增加機體疼痛感知，引起局部疼痛及組織水腫。其中ET-1具有信號傳遞，再輸出的功能。在機體損傷時，其可與相應(yīng)受體結(jié)合，激活傳導(dǎo)信號，不斷刺激血管收縮，誘導(dǎo)鈣離子向細胞內(nèi)流入，導(dǎo)致機體疼痛。5-HT為重要的信號傳遞介質(zhì)，當機體受到損傷，其分泌量增加，將信號傳遞給中樞神經(jīng)，引起疼痛〔16〕。當內(nèi)皮需要向肌肉組織發(fā)出放松指令時，會產(chǎn)生NO。NO可以不需要介質(zhì)通過生物膜，將信息傳遞到周圍組織平滑肌細胞，參與多種催化反應(yīng)。COX-2為觸發(fā)后續(xù)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵酶，可促進地諾前列酮進入髓核內(nèi)，引起疼痛感知〔17〕。本研究結(jié)果提示止痛利濕復(fù)方藥膏聯(lián)合塞來昔布膠囊可能具有抑制疼痛介質(zhì)分泌和傳遞，促進致炎物質(zhì)分解，減輕機體局部疼痛的作用。p-P38MAPK通路蛋白表達具有降解細胞外基質(zhì)蛋白的作用，通過控制MAPK影響神經(jīng)傳遞的信號通路，促進受損組織的修復(fù)。其中MMP-3、MMP-9為MMP主要成分，MMP-3作用于血管平滑肌細胞，干擾正常血管重塑，在內(nèi)膜損傷與LDH的發(fā)生與病情進展中發(fā)揮重要作用〔18〕。MMP-9可降解血管內(nèi)皮基膜，導(dǎo)致血管屏障破壞，繼而引起椎間組織局部水腫，在LDH的發(fā)病及隨后誘發(fā)的繼發(fā)性椎體損傷中起重要作用〔19〕。VEGF可誘導(dǎo)血漿蛋白溶酶原激活物的表達，并將信號傳遞給內(nèi)皮細胞，從而改變細胞外基質(zhì)，促進細胞外蛋白水解，使血管通透性增加。p-P38MAPK屬于MAPK，具有促進細胞產(chǎn)生、生長、分泌等生理作用。 p-P38MAP可通過擬轉(zhuǎn)錄趨化因子改變腰椎椎間組織血管化狀態(tài)，促進血液流動，增強細胞外基質(zhì)代謝能力，催化椎間質(zhì)細胞凋亡〔20〕。Wang等〔21〕研究表明 P38MAPK 可通過調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α含量，修復(fù)破裂椎間盤的重吸收。

止痛利濕復(fù)方藥膏聯(lián)合塞來昔布膠囊可明顯改善LDH患者的臨床效果，其作用可能與調(diào)節(jié)p-P38MAPK通路蛋白表達有關(guān)。