晏莉 鮑敏 何芳 葉虹 萬(wàn)心星 喻業(yè)安

(武漢市第三醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430060；2腎內(nèi)科)

老年人群的支氣管哮喘(BA)患病率為4.7%～7.0%〔1〕，但由于癥狀不典型且缺乏對(duì)疾病的主觀認(rèn)識(shí)，其真實(shí)患病率被極大的低估〔2〕，而且老年哮喘患者因此急診和住院的比例較高，其哮喘相關(guān)死亡率比年輕患者高出14倍〔3〕。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是另一種在老年人中發(fā)病率較高的疾病，其發(fā)病率約為29%〔4〕，且與肥胖、高血壓、糖尿病等有極高的共患病率〔5〕。而在BA-OSA重疊綜合征(BOOS)中，兩種疾病彼此互為因果，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重危害老年人身心健康〔6〕。近年來(lái)，25羥基維生素D〔25(OH)D〕與上述兩種疾病的關(guān)聯(lián)屢見(jiàn)報(bào)道，維生素D缺乏在BA及OSA中更為常見(jiàn)，且與肺功能的惡化有關(guān)〔7,8〕,且高25(OH)D水平與BA及OSA患者的肺功能改善有關(guān)〔9,10〕。然而，血清25(OH)D水平與BOOS的關(guān)系仍不明確。本研究旨在探討老年患者血清25(OH)D水平與BOOS病情的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析武漢市第三醫(yī)院2018年9月至2021年4月的住院患者，同期選取50名健康體檢者作為對(duì)照組，BA 54例、OSA 77例、BOOS 65例〔11,12〕，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲，使用吸入型糖皮質(zhì)激素布地奈德，肝腎功能無(wú)明顯異常，未合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或腎病等可能影響血清維生素D水平者，無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良或慢性消耗性疾病，非惡性腫瘤患者，3個(gè)月內(nèi)未服用維生素D。所有受試者簽署知情同意書(shū)，且醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2肺功能測(cè)試 采用美國(guó)康爾福盛肺功能儀(CareFusion Germany 234 GmbH)檢測(cè)患者肺功能相關(guān)指標(biāo)〔用力肺活量(FVC)、1 s用力呼氣容積(FEV1)、FVC測(cè)試25%～75%呼吸量(FEF25～75)、最大呼吸流量(PEF)〕。

1.3多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè) 囑患者禁止服用興奮性飲料如酒精、濃茶及咖啡，停止使用鎮(zhèn)靜劑及安眠藥1 d后，次日22∶00 至第2日早晨7∶00使用澳大利亞瑞思邁睡眠記錄系統(tǒng)(ResMed ApneaLink Air)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低氧飽和度(LSaO2)、夜間平均氧飽和度(MSaO2)、血氧飽和度<90%占監(jiān)測(cè)總時(shí)間的百分比(Ts 90%)。根據(jù)AHI水平將BOOS患者分為輕度(AHI≤15次/h)和中重度(AHI>15次/h)。

1.4病情控制評(píng)估 使用改良英國(guó)MRC呼吸困難指數(shù)評(píng)分問(wèn)卷(mMRC)〔13〕評(píng)估BA和BOOS患者的呼吸困難嚴(yán)重程度，0～4分表明患者呼吸困難依次加重；使用Epworth 嗜睡量表(ESS)〔14〕評(píng)估OSA和BOOS患者的病情控制情況，該量表由8個(gè)問(wèn)題組成，總分0～24分，分?jǐn)?shù)越高表明患者白天嗜睡越嚴(yán)重；使用哮喘控制測(cè)試(ACT)〔15〕評(píng)估BA和BOOS患者的病情控制情況，該測(cè)試由5個(gè)問(wèn)題組成，每個(gè)問(wèn)題1～5分，總分5～25分，得分越高說(shuō)明病情控制越好。同時(shí)記錄BA和BOOS患者的激素使用情況，吸入布地奈德200～400 μg/d為低劑量激素使用，401～800 μg/d為中劑量激素使用，>800 μg/d為高劑量激素使用。

1.5血清維生素D測(cè)定 清晨采集受試者空腹全血5 ml，離心分離血清待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)維生素D檢測(cè)試劑盒(上海信裕生物科技有限公司xyS509Ge)檢測(cè)血清25(OH)D水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行方差分析、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.14組基線資料比較 4組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而OSA組及BOOS組頸圍明顯大于對(duì)照組及BA組(P<0.05),見(jiàn)表1。

2.2各組血清25(OH)D水平比較 對(duì)照組、BA組、OSA組、BOOS組血清25(OH)D水平〔(24.3±2.8)、(19.6±4.3)、(17.7±3.9)、(16.5±3.3)ng/ml〕有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=49.03，P<0.01)；低、中、高劑量激素使用組間血清25(OH)D水平〔(21.6±2.6)、(19.5±2.1)、(17.9±2.3)ng/ml〕有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。

2.3患者血清25(OH)D水平與病情控制的相關(guān)性分析 患者血清25(OH)D水平與mMRC、ACT、ESS相關(guān)(r=-0.70、0.67、-0.64，P=0.002、0.010、0.030)。

2.4相關(guān)因素和BOOS病情的單因素分析 中重度患者年齡、病程、頸圍、mMRC評(píng)分、ESS評(píng)分顯著高于輕度患者，而ACT評(píng)分、LSaO2、MSaO2、25(OH)D顯著低于輕度患者(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 4組基線資料比較

表2 不同BOOS病情患者單因素分析

2.4不同因素與BOOS病情的多因素Logistic回歸分析 由于LSaO2與MSaO2之間，mMRC評(píng)分和ACT評(píng)分之間存在多重共線性,故變量中未納入mMRC評(píng)分及MSaO2,以BOOS病情為因變量，以年齡(1=>68.0歲，0=≤68.0歲)、病程(1=>22.7年，0=≤22.7年)、頸圍(1=>36.2 cm，0=≤36.2 cm)、ESS評(píng)分(1=>16分，0=≤16分)、ACT評(píng)分(1=>12分，0=≤12分)、LSaO2(1=>81.1%，0=≤81.2%)、25(OH)D(1=>5.8%，0=≤5.8%)為自變量，Logistic回歸分析顯示年齡、病程、頸圍、ESS評(píng)分是BOOS的危險(xiǎn)因素，而ACT評(píng)分、LSaO2、25(OH)D是其保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

表3 不同因素與BOOS病情的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

BA和OSA都是老年人常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病,其臨床特征有共同之處，BA的特點(diǎn)是早上或晚上癥狀加重，而OSA的特點(diǎn)是睡眠期間反復(fù)上呼吸道阻塞。大量研究證實(shí)，BOOS患者夜間睡眠時(shí)存在不同程度的高碳酸血癥和低氧血癥，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和支氣管炎癥增加，從而促進(jìn)疾病的進(jìn)一步發(fā)展，增加治療難度〔16〕。在年輕患者中的研究明確了OSA在BA控制中的作用,使用持續(xù)氣道正壓通氣治療OSA可改善BA癥狀、峰值流速和生活質(zhì)量,提示兩者在病理生理學(xué)機(jī)制上存在交叉〔17,18〕。

低氧環(huán)境下人體的糖異生增強(qiáng)，谷氨酸和天冬酰胺可以轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸來(lái)替補(bǔ)檸檬酸循環(huán)，從而降低生酮氨基酸的水平，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)合成受阻，作為固醇類(lèi)激素的25(OH)D合成也可能受此通路調(diào)節(jié)〔19〕，此外，OSA還可造成細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)17和IL8的代謝紊亂〔20，21〕，由此可推測(cè)BOOS患者的低氧狀態(tài)可能是其血清25(OH)D水平降低的原因。另一方面，維生素 D 受體和控制其激活和降解的酶在大腦的幾個(gè)參與睡眠調(diào)節(jié)的區(qū)域中表達(dá)，其中包括參與調(diào)節(jié)人類(lèi)晝夜節(jié)律和睡眠的激素的調(diào)控區(qū)域，這能解釋維生素D水平與睡眠質(zhì)量的改變有關(guān)〔22〕。25(OH)D與糖皮質(zhì)激素之間存在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用，糖皮質(zhì)激素直接下調(diào)并抑制25(OH)D受體表達(dá)及向細(xì)胞核移位〔23〕。

本文分析發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、頸圍、ESS評(píng)分是BOOS的危險(xiǎn)因素，而ACT評(píng)分、LSaO2、25(OH)D是其保護(hù)因素，頸圍粗患者舌頭肥大，上呼吸道脂肪組織增厚，導(dǎo)致氣道狹窄，容易增加氣道反應(yīng)性和氣道炎癥，從而誘發(fā)哮喘和呼吸暫停〔24〕，而隨著哮喘合并OSA低通氣綜合征的加重，患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的缺氧癥狀，導(dǎo)致包括LSaO2在內(nèi)的肺功能下降。而Ts 90%未出現(xiàn)相關(guān)性可能與我們研究的樣本量較小或缺氧發(fā)生在非夜間有關(guān)。

然而，國(guó)外研究顯示BOOS病情進(jìn)展與性別及BMI也關(guān)系緊密，在本研究中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，推測(cè)這可能與人種差異相關(guān)〔25〕，既往有學(xué)者指出BOOS有很強(qiáng)的遺傳變異性，且歐美人群與亞洲人群戶(hù)外運(yùn)動(dòng)及日照時(shí)間的不同也可能造成這種差異〔26〕。本研究局限性主要在于受本中心規(guī)模所限，未進(jìn)行樣本量計(jì)算，有待接下來(lái)的研究進(jìn)一步補(bǔ)充。

綜上，血清25(OH)D水平與老年BOOS患者病情有關(guān)，患者肺病情越重，血清維生素D水平越低，且年齡、病程、頸圍、ESS評(píng)分是BOOS的危險(xiǎn)因素，而ACT評(píng)分、LSaO2、25(OH)D是其保護(hù)因素。