劉亞欣 陳 爽 張志君

(天津長蘆新材料研究院有限公司，天津 300350)

0 前言

1954年，F(xiàn)ried研究報道9位氟代可的松衍生物作為糖皮質(zhì)激素其活性比非氟代的高10～12倍，意外導致了許多具有應用價值的含氟藥物的發(fā)現(xiàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前約20%具有重要商業(yè)意義的藥物和30%農(nóng)用化學品的結(jié)構(gòu)中含有氟基團，這些基團能夠顯著增強化合物的活性，提高代謝穩(wěn)定性、增加親脂性和生物利用度[2]。

近年來，制藥工業(yè)在設(shè)計策略上進一步尋求開發(fā)具有三維立體結(jié)構(gòu)的新藥物，因此，在sp3雜化碳中心上引入氟原子的方法變得越來越重要?，F(xiàn)成的多功能、穩(wěn)定的氟化脂肪族化合物具有強大的化學特性，這也可以將更廣泛的含氟脂肪基元納入藥物設(shè)計，有助于拓寬藥品中氟化結(jié)構(gòu)單元的類型，而不僅僅是現(xiàn)有的氟化芳香衍生物。

非氟丙二酸酯已經(jīng)得到了很好的發(fā)展，例如烷基化、酰化、羥醛縮合、還原、邁克爾加成、親核取代和環(huán)化等過程在許多重要的合成中都得到了應用[3-4]。但相比之下，2-氟丙二酸二烷基酯的化學研究并未得到很大的發(fā)展，使用2-氟丙二酸二烷基酯作為氟化構(gòu)件合成氟化體系的文獻和專利相對較少[5]。介紹了氟丙烯酸二烷基酯的合成及其作為底物制備結(jié)構(gòu)更復雜的氟化衍生物，特別是氟與sp3碳相連的氟化衍生物，這也將為生命科學的應用提供新的氟化學空間。

1 2-氟丙二酸二烷基酯的合成

1.1 丙二酸酯的親電氟化

使用親電氟化試劑氟取代丙二酸酯中的氫原子是合成2-氟丙二酸二烷基酯最直接的方法。在過去60年里，曾開發(fā)了多種可取代的氟化試劑。1958年，Inman首次使用三氧化氯氟化物(FClO3)對丙二酸酯進行氟取代[6]。FClO3與丙二酸二乙酯的乙醇溶液反應，得到等當量的丙二酸二乙酯和2,2-二氟丙二酸二乙酯的混合物，而2當量的NaOEt和FClO3得到高產(chǎn)率的純2,2-二氟丙二酸二乙基酯，但由于三氧化氯氟化物的高氧化性和潛在爆炸性，這種氟化方法并未被廣泛應用。

20世紀80年代，O—F和N—F類新型親電氟化試劑被開發(fā)合成2-氟-1,3-二羰基體系。由Lerman開發(fā)的乙酰次氟酸鹽(CH3COOF)是第一個成功合成單氟化1,3-二羰基體系且具有合理產(chǎn)率和純度的試劑[7]。Barnette通過將稀釋的氟氣(在N2中的體積分數(shù)為3%～5%)通至磺酰胺惰性溶劑的溶液中制備了N-氟-N-烷基磺酰胺[8]。N-氟-N-烷基磺酰胺的氟化能力較強，能與一系列負碳離子體系反應得到所需的單氟化產(chǎn)物，見圖1(a)，其中大多數(shù)反應都具有良好的收率。類似地，Singh等合成了一系列N-氟-全氟烷基磺酰亞胺試劑[9]，這些試劑易與負碳離子反應得到單氟化產(chǎn)物(2-甲基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率為96%)，但其制備過程中使用的液化氟極具危險性，因而限制了這些試劑的廣泛應用。Cabrera又開發(fā)了另一類以二氧化噁噻嗪酮作為起始原料的N-氟磺酰胺[10]，其中苯1,2,3-噁噻嗪-4-(3-F)-1,2,2-二氧化物是最穩(wěn)定、最有前途的氟化試劑，它能與各種碳親核試劑發(fā)生氟化反應，見圖1(b)。同樣，對于碳負離子的氟化，N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(三氟甲磺酸鹽)與丙二酸二乙酯鈉鹽反應生成 2-氟丙二酸二乙酯，這也為高收率制備其他丙二酸酯氟化物提供了有效途徑。

在過去幾年中，N-氟苯磺酰亞胺(NFSI)和氟試劑已成為N—F類親電氟化試劑中最有效的兩種試劑，也是市售穩(wěn)定的固體，使用前不需要任何額外的處理。N-氟苯磺酰亞胺用于前手性丙二酸酯的不對稱氟化，氟試劑與 2-苯基丙二酸二乙酯的反應可以得到產(chǎn)率93%的氟化產(chǎn)物[11]。

用氟氣直接氟化制備2-氟丙二酸二烷基酯一直被認為是不切實際的，直到Purrington以甲硅烷基烯醇醚為起始原料，在惰性氟氯烷溶劑中用稀釋的氟氣(在N2中的體積分數(shù)為5%)氟化成功制備了2-氟丙二酸二烷基酯[12]，見圖2(a)。Chambers等進一步開發(fā)了使用氟氣合成2-氟丙二酸二烷基酯[13]，在乙腈溶液中氟化二烷基鈉丙二酸酯得到單氟化和二氟化產(chǎn)物混合物，它們的相對比例取決于所用堿的當量。加入1當量NaH時，得到37%的單(2-氟丙二酸二烷基酯)和23%的二(2-氟丙二酸二烷基酯)，而加入2.25當量的NaH時，得到37%的二(2-氟丙二酸二烷基酯)和14%的單(2-氟丙二酸二烷基酯)。丙二酸二烷基酯取代物與氟氣反應可以得到相應高產(chǎn)率的氟化衍生物，見圖2(b)。

圖2 氟氣氟化制備2-氟丙二酸二烷基酯化合物

1.2 鹵素交換反應

使用合適的氟離子源進行鹵素交換為合成2-氟丙二酸二烷基酯衍生物提供了另一種方法。在20世紀初，Bayer和Solvay基于堿和胺-氟化氫絡合物與氯丙二酸二乙酯的反應申請了多項專利，Bayer使用三乙胺(TEA)和TEA·2HF以81%的收率得到2-氟丙二酸二乙酯[14-15]，見圖3(a)。而Solvay使用DBN(1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]non-5-ene)HF絡合物作為氟離子源得到2-氟丙二酸二乙酯，見圖3(b)，轉(zhuǎn)化率為91%[16]。

圖3 通過鹵素交換反應合成2-氟丙二酸二烷基酯

1.3 其他制備方法

氟乙酸衍生物與氯甲酸烷基縮合是合成氟丙酸二烷基衍生物的另一條途徑。在早期的生產(chǎn)過程中，以氯甲酸乙酯和氟乙酸乙酯的烯醇酸鈉低產(chǎn)率(21%)制備2-氟丙二酸二乙酯[17]。毒性較低的溴氟乙酸乙酯與三苯基膦反應生成內(nèi)翁鹽，氯甲酸乙酯進一步?；玫?-氟丙二酸二乙酯，見圖4。

圖4 溴氟乙酸乙酯?；磻苽?-氟丙二酸二烷基酯

20世紀80年代初，Ishikawa報道了以六氟丙烯(HFP)連續(xù)溶解法制備2-氟丙二酸二烷基酯[18]，見圖5。HFP是一種基礎(chǔ)化工原料，國內(nèi)產(chǎn)量大，是一種價格低廉的起始原料。當HFP與醇酸鈉的醇溶液反應時，醇的共軛加成生成一種醚，該醚可被濃硫酸水解生成2,3,3,3-四氟丙酸烷基酯，再與烷基醇鈉的醇溶液反應，HF消去反應得到相應的丙烯酸衍生物，進一步取代和酸水解得到2-氟丙二酸二烷基酯。

圖5 六氟丙烯連續(xù)溶解法制備2-氟丙二酸二烷基酯

總之，簡單的2-氟丙二酸二烷基酯，如氟丙二酸二甲酯和氟丙二酸二乙酯，可以通過鹵素交換或上述水解過程進行規(guī)模性合成。而相對復雜的2-氟丙二酸二烷基酯體系，可以通過相應的丙二酸酯與NFSI或氟試劑反應合成。

2 2-氟丙二酸二烷基酯及其衍生物的應用

2.1 與碳親電試劑反應

以烷基鹵化物為親電試劑，乙醇鈉的乙醇溶液為介導，可以烷基化2-氟丙二酸二烷基酯。但2-氟丙二酸二烷基酯離子的穩(wěn)定性和親核性較低，烷基化過程比非2-氟丙二酸二烷基酯慢。例如，2-氟丙酸二乙酯被烷基化合成羧肽酶U抑制劑[19-20]，見圖6(a)。類似地，張凱等提出了將手性的?；被⒋呋瘎┡c等量的丙烯酸酯結(jié)合的雙試劑策略用于不對稱催化N-Boc亞胺與 2-氟丙二酸酯反應，反應條件溫和，室溫條件下 3 h內(nèi)便可完成反應，且可以得到很好的收率和優(yōu)異的立體選擇性[21]，見圖6(b)。

圖6 氟丙烯酸衍生物的烷基化反應

此外，也可以將2-氟丙烯酸酯陰離子加到C=N鍵上發(fā)生?；磻搔?氟-β-氨基酸前體。用氟丙烯酸二乙酯和α-酰胺甲苯磺基作為曼尼齊堿等效試劑，簡單合成了外消旋的2-氟-2-(α-Cbz-氨基芐基)丙二酸酯，而使用手性硫脲基有機催化劑將2-氟丙烯酸二乙酯對映選擇性地添加到N-Boc醛亞胺上[22]，見圖7。

圖7 2-氟丙二酸二烷基酯與C=N的反應

2-氟丙烯酸酯通過邁克爾加成反應可以合成幾種復雜的單氟化結(jié)構(gòu)，如α-氟-γ-氨基酸、4-氟谷氨酸、4-氟-5, 5′-二羥基亮氨酸衍生物，見圖8(a)[23-25]，這些化合物可以作為中間體用于合成除草劑、免疫調(diào)節(jié)劑和鉀離子通道鈍化劑[26-27]，見圖8(b)。2-氟丙烯酸酯陰離子也可與2-氟硝基苯和硝基苯溴衍生物發(fā)生親核芳香取代分別獲得3-氟氧吲哚和3-氟四氫喹諾酮衍生物[28]。

圖8 2-氟丙二酸二烷基酯的邁克爾加成反應

2.2 2-氟丙二酸二烷基酯衍生物的水解反應

在酸性水介質(zhì)中，2-氟丙二酸二烷基酯中的一個酯基團可以加熱水解形成氟羧酸，見圖9，但目前只有少量報道。早期有文獻報道了2-氟烷酸和2-氟-2-苯乙酸以及幾種類似化合物的合成，如抗癌體系2-氟-6-苯并噻吩基乙酸、2-芳基-5-氟甲基-1,3,4-噁二唑衍生物、3-芳基二氟甲基嘧啶和含α-氟戊內(nèi)酯甾體[29-31]。同樣地，通過相應的二酯部分水解先制備單酯，2-氟丙二酸二烷基酯可以被還原為2-氟-3-羥基丙酸酯[32]。

圖9 2-氟丙二酸二烷基酯的酸性水解反應

2.3 合成手性氟化物

Kitazume首次報道使用2-氟丙二酸二烷基酯合成手性氟化物，通過酯酶(柱狀假絲酵母)和纖維素酶(綠色木霉) 選擇性酶法水解2-氟丙二酸二烷基酯制備2-氟丙二酸單酯[33]，見圖10。

圖10 2-氟丙二酸二烷基酯的酶法非對稱水解反應

研究發(fā)現(xiàn)，通過選擇合適的酶制備手性2-氟丙二酸單酯可以獲得較好的收率和對映純度，也可以同時獲得兩種對映體，其中從柱狀假絲酵母提取的脂肪酶是酶法水解反應最有效的催化劑。但酶法水解反應應用范圍非常有限，若烷基鏈比乙基長，空間位阻會抑制酶法水解反應的發(fā)生，而氟取代氫原子并不影響物質(zhì)的空間位阻。

3 結(jié)語

2-氟丙二酸二烷基酯容易大規(guī)模合成，也可以作為中間體制備結(jié)構(gòu)更復雜的氟代脂肪族和雜環(huán)衍生物。但目前針對2-氟丙二酸二烷基酯的報道相對較少。鑒于含氟結(jié)構(gòu)亞單元在藥物中的重要性以及2-氟丙二酸二烷基酯體系的多功能性，2-氟丙二酸二烷基酯作為新一代氟化藥物開發(fā)的中間體具有無限的潛力。