文靜 劉妍

糖尿病腎病（diabetic nephropathy， DN）是一種常見于糖尿病患者的慢性并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎?。╡nd stage renal disease， ESRD）發(fā)生的主要原因[1]。近些年隨著我國糖尿病患者總?cè)藬?shù)的增加，DN所致ESRD也明顯升高，給患者家庭及社會造成嚴(yán)重的影響。目前西醫(yī)尚缺少治療DN的特效方法，多采取綜合措施延緩患者病情發(fā)展，但效果仍無法令人滿意[2]。相關(guān)研究認(rèn)為，微炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激在DN發(fā)生、發(fā)展過程中占有重要地位，而中藥復(fù)方具有多途徑、多靶點(diǎn)的藥理效應(yīng)作用，對治療DN具有重要的臨床意義[3]。中醫(yī)理論認(rèn)為DN屬于“消渴病”“水腫”等范疇，盡管存在不同的病理機(jī)制，但均總屬于本虛標(biāo)實(shí)[2]。潛江市中心醫(yī)院采用自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方治療DN患者，對于減輕患者微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激具有較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

90例DN患者均為本院腎病風(fēng)濕科2018年7月-2020年12月收治的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻(xiàn)[4]DN的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡均大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對方劑中的中藥成分有嚴(yán)重過敏反應(yīng)；（2）合并有炎癥感染反應(yīng)、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤疾??；（3）合并有其他腎臟疾病；（4）合并有心、肝、腦等重要臟器疾?。唬?）近期服用對腎臟功能有明顯損傷藥物。所有患者遵循數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，各45例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。兩組患者治療前均詳細(xì)了解研究方案并簽字。本研究方案經(jīng)潛江市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)通過。

表1 兩組基線臨床資料比較

1.2 方法

對照組患者入院后均予以衛(wèi)生宣傳教育、制訂科學(xué)合理的飲食方案、控制血糖平穩(wěn)狀態(tài)（胰島素，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020614，皮下注射，劑量根據(jù)血糖、病情、尿糖等從小劑量開始）、控制血壓平穩(wěn)狀態(tài)（厄貝沙坦片，杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171089，口服，0.15 g/次，1次/d開始，可適當(dāng)增加劑量至0.3 g/次，1次/d）、調(diào)節(jié)血脂（阿托伐他汀鈣，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，口服，10 mg/d，1次/d）及適當(dāng)鍛煉運(yùn)動等綜合措施治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方治療，方劑配方主要成分為：黃芪25 g，生地 20 g，丹參 25 g，地龍 10 g，水蛭 10 g，鱉甲15 g，大黃 10 g，砂仁 7 g，1 劑 /d，水煎后分早晚2次服用。同時根據(jù)患者病情具體變化對上述中藥成分予以加減，口渴臨床癥狀明顯的患者方劑中需加天花粉和葛根各20 g，燥熱臨床癥狀明顯的患者方劑中需加龜板15 g和知母10 g，腰膝酸軟臨床癥狀明顯的患者方劑中需加仙茅和淫羊藿各15 g。兩組療程均為3個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)癥狀積分評估 采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者治療前后腰膝酸軟、懶言氣短、疲倦乏力、面色晦黯、水腫、食少納差、大便溏、夜尿頻多、肢體麻痛等中醫(yī)癥狀積分予以評估，0分（無明顯癥狀表現(xiàn)）、2分（臨床癥狀較輕，偶爾表現(xiàn)）、4分（臨床癥狀較重，經(jīng)常表現(xiàn)）、6分（臨床癥狀嚴(yán)重，可持續(xù)表現(xiàn)）[5]。

1.3.2 腎功能指標(biāo)檢測 采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后 24 h 尿蛋白定量（24 h UAE）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等腎功能指標(biāo)。

1.3.3 微炎癥狀態(tài)指標(biāo)檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后白介素（IL）-6、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)。

1.3.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測 采用比色法檢測兩組患者治療前后超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）等氧化應(yīng)激指標(biāo)。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較

兩組均未出現(xiàn)脫落病例，已采用ITT意向分析。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后中醫(yī)癥狀積分降低較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[分，（±s）]

組別 時間 腰膝酸軟 懶言氣短 疲倦乏力 面色晦黯 水腫 食少納差 大便溏 夜尿頻多 肢體麻痛對照組（n=45） 治療前 4.75±0.73 4.54±0.91 4.27±1.22 2.76±0.78 4.63±1.10 3.73±0.94 3.09±0.71 3.82±0.84 2.17±0.56治療后 1.96±0.45 2.12±0.64 2.17±0.72 1.75±0.46 2.35±0.69 1.97±0.52 2.35±0.61 2.93±0.72 1.57±0.40 t值 17.156 15.782 14.337 6.082 15.016 15.376 4.215 5.581 5.327 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.009 0.000 0.000觀察組（n=45） 治療前 4.80±0.77 4.49±0.86 4.21±1.30 2.83±0.85 4.68±1.13 3.78±1.01 3.12±0.76 3.76±0.81 2.21±0.59治療后 1.41±0.36 1.37±0.52 1.53±0.58 1.32±0.33 1.71±0.55 1.40±0.43 1.71±0.52 2.25±0.53 1.12±0.35 t值 18.845 17.249 16.108 7.142 16.459 17.966 6.945 5.879 5.891 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.009 0.000 0.000兩組治療前t值 0.274 0.281 0.285 0.287 0.244 0.287 0.247 0.251 0.255兩組治療前P值 0.795 0.783 0.780 0.691 0.772 0.778 0.770 0.767 0.765兩組治療后t值 4.613 5.092 4.217 4.171 4.093 3.982 4.692 3.895 4.215兩組治療后P值 0.004 0.000 0.009 0.010 0.011 0.012 0.000 0.013 0.009

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較

兩組治療后腎功能指標(biāo)（24 h UAE、UAER、BUN、Scr）均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后各腎功能指標(biāo)降低較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較（±s）

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較（±s）

組別 時間 24 h UAE（mg） UAER（μg/min） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）對照組（n=45） 治療前 156.56±15.78 75.45±13.22 14.51±3.43 114.17±20.32治療后 94.33±9.54 26.63±3.31 9.73±1.52 95.32±14.65 t值 21.576 22.906 19.251 5.656 P值 0.000 0.000 0.000 0.000觀察組（n=45） 治療前 157.78±15.95 74.26±12.85 14.36±3.55 113.09±19.75治療后 78.12±7.31 15.06±2.72 7.47±1.21 80.05±11.34 t值 22.157 29.752 21.340 6.377 P值 0.000 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 0.324 0.359 0.337 0.342兩組治療前P值 0.612 0.579 0.621 0.591兩組治療后t值 5.236 7.437 6.015 4.930兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組治療前后微炎癥狀態(tài)指標(biāo)變化比較

兩組治療后微炎癥狀態(tài)指標(biāo)（IL-6、hs-CRP、TNF-α）均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后各微炎癥狀態(tài)指標(biāo)降低較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后微炎癥狀態(tài)指標(biāo)變化比較（±s）

表4 兩組治療前后微炎癥狀態(tài)指標(biāo)變化比較（±s）

組別 時間 IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）對照組（n=45） 治療前 22.89±3.42 8.71±1.52 18.74±3.38治療后 17.58±2.13 4.67±1.24 14.06±2.92 t值 17.213 18.070 14.137 P值 0.000 0.000 0.000觀察組（n=45） 治療前 23.02±3.29 8.80±1.61 18.63±3.29治療后 13.37±1.75 2.85±0.93 10.53±2.44 t值 18.725 18.915 15.051 P值 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 0.351 0.361 0.367兩組治療前P值 0.581 0.569 0.566兩組治療后t值 5.417 5.612 5.710兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較

兩組治療后SOD、GSH-Px水平較治療前升高，而MDA水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后SOD、GSH-Px水平升高和MDA水平降低較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較（±s）

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較（±s）

組別 時間 SOD（U/ml） MDA（μmol/L） GSH-Px（U/ml）對照組（n=45） 治療前 212.52±31.79 21.57±4.72 349.27±45.07治療后 247.16±27.64 16.85±3.80 402.33±53.26 t值 4.782 6.428 5.521 P值 0.000 0.000 0.000觀察組（n=45） 治療前 213.47±32.05 21.73±4.62 354.39±47.72治療后 278.95±29.33 12.01±3.39 466.12±57.17 t值 5.894 9.321 6.124 P值 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 0.377 0.381 0.412兩組治療前P值 0.553 0.547 0.508兩組治療后t值 4.897 7.116 5.671兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均完成療程。

3 討論

近些年較多研究認(rèn)為，炎癥細(xì)胞因子參與、糖脂生理代謝過程異常紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎臟血流動力學(xué)顯著性改變及基因遺傳等因素會導(dǎo)致DN的發(fā)生，其中氧化應(yīng)激反應(yīng)及微炎癥狀態(tài)在DN發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用，故有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及微炎癥狀態(tài)可明顯延緩DN患者病情的發(fā)展速度[6-7]。中醫(yī)理論認(rèn)為DN疾病的發(fā)生與稟賦不足、腎氣虧虛、飲食不節(jié)及情志失調(diào)等有著密切的聯(lián)系[8]。此疾病的病理機(jī)制主要為腎氣虛耗、血瘀阻滯，而瘀血、痰濁及水濕則為標(biāo)實(shí)所在，故應(yīng)以滋陰益氣、散結(jié)活血為中醫(yī)治療原則[9]。本研究采用的方劑為自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方，其中黃芪、生地等藥物成分具有益氣養(yǎng)陰及扶正固表的藥物學(xué)功能作用，可顯著增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫功能，有效控制血糖，明顯增加腎臟組織的血液灌注總量，避免腎小球基底膜屏障系統(tǒng)功能受到嚴(yán)重?fù)p傷，減少尿蛋白的排泄量，同時還可降低腎臟組織MDA的表達(dá)水平，增強(qiáng)SOD的生物學(xué)活性功能，對減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及氧自由基損傷也有一定作用[10]；方劑中的丹參、地龍、水蛭、鱉甲等藥物成分具有活血通絡(luò)、消癥化積等藥物學(xué)功能作用，可明顯增加腎臟組織的血液灌注總量，減少尿蛋白的排泄量，顯著延緩腎臟病理改變的發(fā)展速度[11]；大黃具有消癥瘕、破積聚等功效，可明顯改善Scr、BUN等腎功能指標(biāo)和腎性貧血相關(guān)臨床癥狀，同時還可有效糾正蛋白質(zhì)生理代謝過程異常紊亂狀態(tài)，從而明顯減輕腎臟組織的損傷嚴(yán)重程度，此藥物與黃芪聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同的藥理效用[12]；砂仁則具有醒脾化濕的功效，有助于藥力的發(fā)揮。同時在臨床應(yīng)用中尚需根據(jù)患者病情具體變化對上述中藥成分予以加減。本研究顯示，觀察組治療后的中醫(yī)癥狀積分及腎功能指標(biāo)較對照組明顯更低（P＜0.05），提示自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方可明顯改善DN患者的臨床癥狀及腎功能。

較多研究認(rèn)為機(jī)體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)在DN病情持續(xù)進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，不但可誘發(fā)心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變，而且還明顯損傷腎實(shí)質(zhì)組織，對患者預(yù)后造成不利影響，而IL-6、hs-CRP、TNF-α等指標(biāo)水平直接反映了DN患者的微炎癥狀態(tài)[13]。本研究顯示，觀察組患者治療后IL-6、hs-CRP、TNF-α等微炎癥狀態(tài)指標(biāo)較對照組更低（P＜0.05），結(jié)果提示自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方可明顯減輕DN患者的微炎癥狀態(tài)。DN的發(fā)生發(fā)展過程與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)之間也存在著密切的聯(lián)系，長時間處于高血糖水平的異常狀態(tài)下，機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)的風(fēng)險性顯著性升高，可導(dǎo)致重要臟器組織發(fā)生過氧化損傷[14]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，活性氧可對細(xì)胞內(nèi)線粒體組織結(jié)構(gòu)造成嚴(yán)重?fù)p傷，進(jìn)而明顯影響其生理功能，使得血清SOD、GSH-Px的表達(dá)水平明顯下降，氧自由基的清除功能顯著性減弱[15]。而MDA則是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過程中的終產(chǎn)物，其表達(dá)水平的高低可準(zhǔn)確反應(yīng)膜脂過氧化反應(yīng)的程度[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后SOD、GSH-Px水平較對照組更高，而MDA較對照組更低（P＜0.05），結(jié)果提示自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方可明顯減輕DN患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，自擬益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方不但可改善DN患者臨床癥狀和腎功能，而且還可明顯減輕微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，且具有較高的安全性。但本研究的觀察樣本例數(shù)相對較少，隨訪時間相對較短，且為單中心研究，對不同證型的RNS患者預(yù)后情況也未做長期隨訪觀察，故還需以后擴(kuò)大樣本量予以論證。