肖楠川，蔡吉，張一潔，李瑩

西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部一科三病區(qū)，四川成都 610083

冠心病是發(fā)病率和致死率較高的中老年疾病之一［1］。動(dòng)脈粥樣硬化可引起冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞，且老年患者受生理機(jī)能逐漸減退、合并高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病的影響，更容易致心律失常、心肌細(xì)胞缺氧壞死和血管內(nèi)皮受損等［2］。頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度是反映冠狀動(dòng)脈病變的重要指標(biāo)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的增加多發(fā)生于冠狀動(dòng)脈硬化的早期，與冠狀動(dòng)脈的鈣化程度高度相關(guān)，通過頸動(dòng)脈超聲探查頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度，對(duì)于冠心病發(fā)病預(yù)測及療效評(píng)估均具有重要價(jià)值［3?5］。依折麥布可選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度，起到調(diào)節(jié)血脂的作用。目前，臨床上有關(guān)依折麥布聯(lián)合美托洛爾等傳統(tǒng)藥物治療老年冠心病的報(bào)道較少。鑒于此，本研究選擇174 例老年冠心病患者作為研究對(duì)象，觀察依折麥布治療老年冠心病的療效及對(duì)頸動(dòng)脈斑塊及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，旨在為治療老年冠心病提供方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年8月—2021年8月西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的老年冠心病患者174 例，按數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組87 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組一般資料比較

樣本量計(jì)算：采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)，取α ＝0.05，β ＝0.1水準(zhǔn)，參照相關(guān)研究［5］，美托洛爾及聯(lián)合常規(guī)療法治療老年冠心病的有效率分別為72.09%、93.02%，代入樣本量計(jì)算公式，得每組需納入87 例，共納入患者174 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］； （2）均經(jīng)冠脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化至少有一支冠狀動(dòng)脈狹窄＞50%； （3）患者年齡≥60 歲； （4）對(duì)本次使用的藥物無過敏。（5）患者簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）繼發(fā)性高血壓、房顫和心力衰竭的患者。（2）合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。（3）存在緩慢性心律失常、傳導(dǎo)阻滯、阻塞性肺疾病及甲狀腺功能異常。具備以上任意1 項(xiàng)的病例不納入本研究。

1.3 治療方法

對(duì)照組采取常規(guī)療法：抗血小板聚集藥物阿司匹林腸溶片（新匯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43021756），100 mg／次，每日口服1 次；調(diào)脂藥阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408），20 mg／次，每天口服2 次；硝酸異山梨酯緩釋片（萬壽堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H45021137），20 mg／次，每隔12 h 口服1 次。酒石酸美托洛爾片（煙臺(tái)巨先藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143225），25 mg／次，每天口服2 次。觀察組在對(duì)照組的常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用依折麥布片［新加坡MSD International GmbH（Singapore Branch），國藥準(zhǔn)字HJ20160181］，1 次10 mg，每天口服1 次。2 組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法

（1）治療療效：于連續(xù)治療6 個(gè)月后參照第8 版《內(nèi)科學(xué)》［7］判定療效，分為顯效（患者臨床癥狀基本消失，心功能達(dá)到2 級(jí)以上）、有效（患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，心功能改善1 級(jí)，未達(dá)到Ⅰ級(jí)）、無效（患者臨床癥狀及心功能無改善甚至進(jìn)一步加重）。治療總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)× 100%。（2）頸動(dòng)脈斑塊：于患者治療前及治療6 個(gè)月后行頸動(dòng)脈超聲（荷蘭飛利浦，型號(hào)iE33）檢查，測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）、斑塊厚度（PT），記錄斑塊數(shù)量（PN）。IMT ＞1.0 mm 為內(nèi)膜增厚，IMT ＞1.3 mm 為斑塊形成。（3）血管內(nèi)皮功能：于患者治療前及治療6 個(gè)月后空腹抽取靜脈血5 mL，用于檢測一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素?1（ET?1）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），采用硝酸還原酶法［8］（試劑購自美國Genzyme 公司）檢測NO 水平，采用免疫放射法［9］（試劑盒購自美國雅培公司提供）檢測ET?1 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法［10?11］（使用伯騰多功能酶標(biāo)儀，上海酶聯(lián)生物科技有限公司試劑盒）檢測VEGF 水平。（4）氧化應(yīng)激指標(biāo)及血脂指標(biāo)：患者治療前及治療6 個(gè)月后空腹抽取患者靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法［12］（將樣本與試劑配好后，通過江蘇電分析儀器廠提供的多功能電化學(xué)分析儀進(jìn)行掃描，并記錄電化學(xué)發(fā)光信號(hào)）測定超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平，用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒，采用全自動(dòng)生化儀（日本奧林巴斯公司并配套相關(guān)試劑盒）測定總膽固醇（TG）水平。（5）不良反應(yīng)：記錄2 組用藥期間低血壓和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間和組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)數(shù)據(jù)組間比較采用軼和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組療效比較［例（%）］

2.2 2 組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊情況比較

治療前，2 組患者IMT、PT 和PN 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組IMT、 PT 和PN 值均小于同組治療前，且觀察組IMT、 PT 和PN 值均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組頸動(dòng)脈斑塊情況比較（±s）

表3 2 組頸動(dòng)脈斑塊情況比較（±s）

注： 與同組治療前比較，△P ＜0.05。

IMT （mm）PT （mm）PN（個(gè)）組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n ＝87）1.82 ±0.32 1.30 ±0.27△ 2.43 ±0.62 1.76 ±0.45△ 4.15 ±1.03 3.27 ±0.85△對(duì)照組（n ＝87）1.79 ±0.31 1.42 ±0.31△ 2.38 ±0.58 1.94 ±0.42△ 4.11 ±1.06 3.52 ±0.78△t 0.628 2.723 0.549 2.728 0.252 2.021 P 0.531 0.007 0.584 0.007 0.801 0.045

2.3 2 組患者血管內(nèi)皮功能觀察值比較

治療前，2 組VEGF、ET?1 和NO 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組VEGF 和ET?1 水平低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組VEGF 和ET?1 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）； 2 組NO 水平均高于同組治療前，且觀察組NO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組患者患者血管內(nèi)皮功能觀察值比較（±s）

表4 2 組患者患者血管內(nèi)皮功能觀察值比較（±s）

注： 與同組治療前比較，△P ＜0.05。

VEGF （ng／L）ET?1 （μg／L）NO （μmol／L）組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n ＝87）107.33 ±15.35 78.11 ±6.83△ 85.36 ±5.23 65.47 ±4.81△ 36.47 ±5.89 45.32 ±5.26△對(duì)照組（n ＝87）108.64 ±15.32 81.28 ±6.59△ 86.11 ±6.59 67.50 ±4.51△ 37.43 ±5.71 41.41 ±5.29△t 0.563 3.115 0.832 2.872 1.092 4.889 P 0.574 0.002 0.407 0.005 0.277 ＜0.001

2.4 2 組患者氧化應(yīng)激及血脂指標(biāo)值比較

治療前，2 組SOD、 MDA 和TG 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組SOD 水平高于同組治療前（P＜0.05），且觀察組SOD 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；2 組MDA 和TG 水平均低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組MDA 和TG 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組患者氧化應(yīng)激及血脂指標(biāo)值比較（±s）

表5 2 組患者氧化應(yīng)激及血脂指標(biāo)值比較（±s）

注： 與同組治療前比較，△P ＜0.05。

SOD （μmol／L）MDA （mmol／L）TG （mmol／L）組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n ＝87）95.43 ±8.24 121.33 ±8.39△ 7.79 ±1.25 2.98 ±0.52△ 1.94 ±0.11 1.39 ±0.07△對(duì)照組（n ＝87）96.39 ±7.41 118.72 ±7.58△ 7.93 ±1.12 3.26 ±0.61△ 1.91 ±0.10 1.52 ±0.08△t 0.808 2.153 0.778 3.258 1.882 11.407 P 0.420 0.033 0.438 0.001 0.061 ＜0.001

2.5 2 組患者不良反應(yīng)情況比較

觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 2 組患者治療不良反應(yīng)情況比較［例（%）］

3 討論

有研究［13］證實(shí)，高密度脂蛋白膽固醇是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。依折麥布是1 種選擇性膽固醇吸收抑制劑，可抑制小腸吸收膽汁和膳食中的膽固醇，從而降低人體膽固醇［14］。美托洛爾為臨床常用選擇性β 受體阻滯劑，具有減緩心率，降低心肌耗氧量的作用，同時(shí)美托洛爾還可在一定程度上抑制兒茶酚胺生成，調(diào)節(jié)兒茶酚胺含量，以此減少膽固醇的形成。有研究［15］結(jié)果顯示，在阿斯匹林、他汀類藥物和硝酸酯類藥物等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用美托洛爾能提高冠心病療效。

本研究聯(lián)合美托洛爾與依折麥布治療老年冠心病，發(fā)現(xiàn)美托洛爾與依折麥布治療老年冠心病后，能促進(jìn)頸動(dòng)脈斑塊逆轉(zhuǎn)，提高臨床療效，這與尚雙建等［16］的研究案結(jié)果一致。頸動(dòng)脈斑塊形成是動(dòng)脈粥樣硬化的明顯特征之一，測量頸動(dòng)脈斑塊大小、數(shù)量和厚度能直接反映患者冠狀動(dòng)脈病變的程度和范圍，高密度脂蛋白膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素［17］。依折麥布是1 類新型降膽固醇藥物，其通過選擇性抑制蛋白活性，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，故能降低機(jī)體膽固醇水平。依折麥布聯(lián)合美托洛爾可阻斷擬交感胺類對(duì)心率和心肌收縮力的刺激作用，減慢心率，減低心肌收縮力和氧耗，可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，甚至有效促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消退，提高整體治療效果［18］。

本研究結(jié)果還顯示，美托洛爾與依折麥布聯(lián)合治療老年冠心病后，能明顯降低膽固醇水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善患者內(nèi)皮細(xì)胞功能。其原因?yàn)閮?nèi)皮功能障礙是心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損參與冠狀動(dòng)脈硬化及狹窄的發(fā)生發(fā)展過程，導(dǎo)致大量脂類、膽固醇及單核吞噬細(xì)胞出現(xiàn)在血管壁內(nèi)造成氧化應(yīng)激反應(yīng)［19］。ET?1、 VEGF和NO 可用于反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，ET?1 可加快血管收縮，促進(jìn)血栓形成； NO 可抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)冠脈血流灌注； VEGF 為促內(nèi)皮細(xì)胞增殖因子，在心肌缺血、缺氧時(shí)其外周血水平迅速升高； SOD是一種重要的抗氧化酶，可防止細(xì)胞損傷，促使機(jī)體氧化和抗氧化平衡； MDA 是一種過氧化物，能反映機(jī)體對(duì)脂質(zhì)過氧化能力； TG 是血液中所有的脂蛋白所含的膽固醇總和，也是血脂分析的常規(guī)指標(biāo)，與血管疾病形成關(guān)系密切［20］。依折麥布通過抑制外源性膽固醇吸收，從而降低血液內(nèi)膽固醇水平，發(fā)揮降血脂功效，改善心臟供血情況，從而減輕動(dòng)脈負(fù)荷，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)［21］；美托洛爾能夠抑制交感神經(jīng)活性，延長室上性傳導(dǎo)時(shí)間，降低收縮壓，并減少心輸出量，來降低體內(nèi)氧化應(yīng)力，使受損內(nèi)皮功能得到改善，進(jìn)而減少VEGF、 ET?1 的生成并促進(jìn)NO 的釋放，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的恢復(fù)［22］。2 組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)少，安全率較高。

本研究根據(jù)冠心病的發(fā)病機(jī)理出發(fā)，分析了依折麥布對(duì)患者的療效及頸動(dòng)脈斑塊和內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。本研究的不足之處在于納入樣本量較少，或會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，故后期需增加樣本量加以驗(yàn)證。

綜上所述，在常規(guī)冠心病治療基礎(chǔ)上加用依折麥布，可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)斑塊逆轉(zhuǎn)，提高臨床療效，且不良反應(yīng)少，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。