李愷昕，葉志斌

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200040

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有多種類型，主要包括程序性死亡蛋白?1（pro?grammed death?1，PD?1）／程序性死亡分子配體?1（pro?grammed death ligand?1，PD?L1）抑制劑、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T?lymphocyte?associated protein 4，CTLA?4）抑制劑以及近期發(fā)現(xiàn)的淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG?3）抑制劑等［1］。研究顯示，惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，老年人的惡性腫瘤發(fā)病率和相關(guān)死亡率分別為年輕人的8.47 倍和13.96 倍［2］。ICIs 的臨床應(yīng)用使多種惡性腫瘤的預(yù)后得到了顯著改善，然而ICIs 在提升機(jī)體抗腫瘤能力的同時(shí)也會(huì)引起一系列免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（immune?related adverse events，irAEs），如腎臟、皮膚、胃腸道和肝功能受損［3］或心肌炎等［4］。ICIs 所致的腎臟病變臨床表現(xiàn)多樣，以急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）最為多見，急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）是其主要病理類型［5］。本文針對(duì)ICIs 所致腎損害的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診斷策略、治療與管理等研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及病理類型

為了明確使用ICIs 與傳統(tǒng)腫瘤療法（包括化療和靶向治療）患者發(fā)生腎臟不良反應(yīng)（renal adverse events，RAEs）的風(fēng)險(xiǎn)，Liu 等［6］對(duì)95 項(xiàng)符合要求的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，涉及40 552 例受試者。結(jié)果顯示，RAEs、 3 ～5 級(jí)RAEs、 AKI 和3 ～5 級(jí)AKI 的總發(fā)生率分別為4.3%、1.2%、1.3%和0.8%；在ICIs 單一療法中，抗PD?1 組的RAEs 發(fā)生率低于抗CTLA?4 組；與抗PD?1、抗PD?L1 和抗PD?1 聯(lián)合抗CTLA?4 方案相比，應(yīng)用抗CTLA?4 抗體者發(fā)生3～5 級(jí)RAEs 的風(fēng)險(xiǎn)更高；ICIs 單一療法組與傳統(tǒng)腫瘤療法組之間發(fā)生RAEs 的差異則不顯著；與單用抗PD?1 相比，抗CTLA?4 聯(lián)合抗PD?1 治療者發(fā)生RAEs 的風(fēng)險(xiǎn)更高；在RAEs 和AKI 發(fā)生率方面，其他ICIs 雙藥聯(lián)用方案與ICIs 單一療法之間的差異不顯著。Abdelrahim 等［7］回顧性分析了2010年—2019年，所有接受過伊普利單抗、尼魯單抗、彭布羅利單抗或阿替唑單抗治療的1 664 例黑色素瘤患者臨床資料。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織關(guān)于AKI 的定義，所有患者1a 類定義（48 h 內(nèi)血清肌酐上升≥0.3 mg／dL）和1b 類定義（7 d內(nèi)血清肌酐上升超過基線值50%）AKI 的累積發(fā)病率分別為3.5%和4.33%，其中由ICIs 引起的AKI 分別占2 種不同定義AKI 總發(fā)病率的58%和65%；使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、應(yīng)用CTLA?4 抑制劑（普利單抗）或ICIs 聯(lián)合治療者發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)增加。Seethapathy 等［8］報(bào)道接受ICIs 治療的患者中AKI 的總發(fā)病率在17%左右，但與ICIs 直接相關(guān)的AKI 發(fā)生率約為1.4%～4.9%［9］。

對(duì)60 例發(fā)生ICIs 相關(guān)AKI 患者進(jìn)行的腎活檢顯示，93%的患者病理類型為AIN［10］。Cortazar 等［9］分析了13例接受ICIs 治療后發(fā)生AKI 患者的臨床和腎臟組織學(xué)特征，從開始應(yīng)用ICIs 到發(fā)生AKI 的中位時(shí)間為91 d（21 ～245 d）；8 例患者出現(xiàn)膿尿，尿蛋白／肌酐比值的中位數(shù)為0.48 g／g；7 例患者在發(fā)生AKI 之前出現(xiàn)腎外免疫相關(guān)不良事件，血清肌酐峰值中位數(shù)為397.8 μmol／L，其中4 例患者需血液透析治療。13 例患者中12 例患者的病理表現(xiàn)為AIN，其中3 例有肉芽腫、 1 例有血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）。12 例AIN 患者中10例接受糖皮質(zhì)激素治療，其中2 例腎功能完全改善、7 例腎功能部分改善，2 例未予糖皮質(zhì)激素的AIN 患者腎功能則無改善，提示ICIs 所致AKI 的臨床和病理特點(diǎn)與其他藥物引起的AIN 類似，但潛伏期較長(zhǎng)。與上述報(bào)道不同的是，Meta 分析發(fā)現(xiàn)使用PD?1 抑制劑后發(fā)生的AKI 中AIN 僅占16.6%（95%CI：10.2%～26.0%）［11］。盡管ICIs 相關(guān)AIN 的發(fā)生率并不高，但作為治療期間嚴(yán)重的不良反應(yīng)，ICIs 相關(guān)AIN 可明顯響患者的治療及預(yù)后，并且可能是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。

ICIs 除了能引起AIN 外，偶而亦可引起腎小球疾?。I小球腎炎、腎病綜合征等），病理類型包括膜性腎病、IgA 腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化［13］以及微小病變型腎?。?4］等。因此以蛋白尿?yàn)樘卣鞯哪I小球疾病也是ICIs 重要的相關(guān)并發(fā)癥。另外，Muniz 等［15］報(bào)道轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用ICIs 治療后出現(xiàn)以溶血性貧血、血小板減少以及血清肌酐上升為臨床表現(xiàn)的TMA。還需注意的是，接受ICIs 治療的患者中約有1.65%可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂［16］，尤其是低鈉血癥［17］。故在ICIs 治療過程中，除了應(yīng)關(guān)注患者的腎功能變化，還需警惕蛋白尿、 TMA 的發(fā)生和電解質(zhì)異常等。

2 發(fā)生機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)受體參與調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的免疫過程，在避免細(xì)胞受到免疫損傷中起關(guān)鍵作用，其中的CTLA?4 和PD?1是負(fù)性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活性的重要受體。CTLA?4 在淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)特異性T 細(xì)胞活性從而抑制免疫反應(yīng)；而PD?1 主要表達(dá)在外周T 細(xì)胞上，在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中與腫瘤細(xì)胞上的PD?L1 結(jié)合啟動(dòng)T 細(xì)胞的程序性死亡，從而使腫瘤細(xì)胞逃避自身免疫性損傷［18］。ICIs 通過對(duì)免疫檢查點(diǎn)施加抑制信號(hào)，增強(qiáng)T 細(xì)胞活性以提高機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，在達(dá)到抗腫瘤效果的同時(shí)也可能導(dǎo)致免疫過強(qiáng)化而損傷腎臟或其他正常組織。ICIs 引起腎損傷的確切機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為主要包括以下幾方面。見圖1。

圖1 ICIs 相關(guān)腎損害發(fā)生機(jī)制

2.1 抑制腎組織PD?L1 活性介導(dǎo)的腎小管細(xì)胞自身免疫損傷除了惡性腫瘤細(xì)胞，正常腎臟的腎小管細(xì)胞亦可表達(dá)PD?L1，其中以近段腎小管最為多見［19］。通過藥物誘導(dǎo)，腎小管上皮細(xì)胞膜上的PD?L1 表達(dá)增加，PD?L1 可與T 細(xì)胞上的PD?1 受體結(jié)合而激活PD?1 通路，啟動(dòng)T 細(xì)胞的程序性死亡，從而抑制免疫反應(yīng)，提示激活的PD?1 通路在避免小管間質(zhì)免疫損傷中發(fā)揮作用［20］。當(dāng)腎臟中的PD?1 通路被抑制時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)T 細(xì)胞活性，誘發(fā)自身免疫性腎臟損傷。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，缺乏PD?1 通路的小鼠腎臟中T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加，產(chǎn)生類似狼瘡性腎炎的病變［21］。應(yīng)用單克隆抗體阻斷腎小管上皮細(xì)胞上的PD?L1 后，小鼠出現(xiàn)腎功能損傷、腎臟炎癥和急性腎小管壞死等［22］。因此，PD?1／PD?L1 抑制劑可能結(jié)合腎小管上皮細(xì)胞上的PD?L1，從而抑制PD?1 通路，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞受到自身免疫損傷。

2.2 由藥物誘導(dǎo)的T 細(xì)胞被再次激活老年患者通常存在多重用藥現(xiàn)象，在應(yīng)用PD?1／PD?L1 抑制劑治療腫瘤的同時(shí)使用一些其他可能引起AIN 的藥物，如PPI 和非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti?inflammatory drug，NSAID）［10］。這些小分子藥物可與腎小管上皮細(xì)胞膜上的分子結(jié)合而觸發(fā)免疫反應(yīng)，激活T 細(xì)胞，由藥物引發(fā)的T 細(xì)胞活性增強(qiáng)可隨著時(shí)間推移逐步恢復(fù)，但在使用PD?1／PD?L1 抑制劑后可被重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)一步的腎小管上皮細(xì)胞損傷［23］。

2.3 CTLA?4 抑制劑誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身免疫性抗體Fadel 等［24］觀察到接受CTLA?4 抑制劑治療的患者，其血清抗雙鏈DNA 抗體和抗核抗體升高，并發(fā)生腎臟損傷，腎活檢病理結(jié)果為狼瘡性腎炎，停止ICIs 治療3 個(gè)月后自身抗體水平下降至正常水平。由此推斷，ICIs 的使用可能通過自身抗體水平升高而誘發(fā)自身免疫性腎損害。

2.4 危險(xiǎn)因素

2.4.1 使用可引起AIN 的藥物PPI 和NSAID 等均為常見的引起AIN 的藥物。Cortazar 等［10］在多中心研究中發(fā)現(xiàn)，在ICIs 治療過程中使用PPI 與ICIs 相關(guān)AKI 的發(fā)生有關(guān)。ICIs 相關(guān)AKI 危險(xiǎn)因素的研究顯示，無論是在單因素相關(guān)性分析中還是在增加了時(shí)間因素的多變量模型評(píng)估中，PPI 的使用都是患者在ICIs 治療過程中發(fā)生AKI的重要危險(xiǎn)因素［8］。

關(guān)于NSAID 類藥物是否為ICIs 相關(guān)AKI 的危險(xiǎn)因素尚存爭(zhēng)議。盡管有研究顯示，在PD?1 抑制劑治療后發(fā)生AIN 的患者，在治療前或治療過程中使用了NSAID 類藥物［25］，但在一些隊(duì)列研究或多中心研究中均未證實(shí)NSAID 使用與ICIs 相關(guān)AKI 有關(guān)［26］。

2.4.2 高血壓病史Meraz?Mu?oz 等［26］采用多變量分析發(fā)現(xiàn)，既往有高血壓病史與ICIs 相關(guān)AKI 的發(fā)生存在相關(guān)性。

2.4.3 估算腎小球?yàn)V過率基線較低腎小球?yàn)V過率隨年齡增長(zhǎng)而下降，老年患者常有較低的基線估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［27］，但eGFR 這一危險(xiǎn)因素目前也存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，基礎(chǔ)腎功能較差的患者是使用ICIs 后出現(xiàn)AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。但最近的1 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，用藥前的基礎(chǔ)eGFR 并非ICIs 治療后出現(xiàn)AKI 的影響因素［26］。即使慢性腎臟病3 ～4 期也不會(huì)增加ICIs 治療后出現(xiàn)AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，故建議腎功能減退者不應(yīng)禁止使用ICIs［8］。

2.4.4 聯(lián)合用藥既往研究顯示，PD?1／PD?L1 抑制劑與CTLA?4 抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可增加發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)［10］，但近期的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)PD?1／PD?L1 抑制劑與CTLA?4 抑制劑聯(lián)用并非ICIs 相關(guān)AKI 的危險(xiǎn)因素［28］，而ICIs 聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案更容易引起AKI［6］。盡管如此，腫瘤患者若采用PD?1／PD?L1 抑制劑與CTLA?4抑制劑的聯(lián)合免疫治療方案，仍需謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)腎功能。

3 ICIs 相關(guān)AKI 的診斷方法

3.1 監(jiān)測(cè)腎功能ICIs 相關(guān)AKI 的定義為血清肌酐較基線值升高＞0.3 mg／dL 或＞1.5 倍，通常發(fā)生在治療開始14 周后［6，8］。故在開始ICIs 治療前，需監(jiān)測(cè)患者的血清肌酐值和eGFR，并在治療過程中隨訪腎功能情況，以便早期發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的RAEs。

3.2 腎活檢關(guān)于ICIs 相關(guān)AKI 患者是否需要在疾病初期就進(jìn)行腎活檢以明確病理類型，一直存在爭(zhēng)議。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的指南建議，在未明確AKI 的病理類型時(shí)應(yīng)盡快給予包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制治療［29］。與此類似，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)也不建議在AKI 初期就進(jìn)行腎活檢，除非患者出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至威脅生命的RAEs［30］。以上推薦導(dǎo)致臨床上很難在AKI 發(fā)生初期就明確病理類型。

3.3 影像學(xué)檢查一些影像學(xué)方法（如PET?CT 等）可能有助于AIN 的診斷［31］。AIN 患者的PET?CT 圖像主要表現(xiàn)為腎臟彌漫性腫大和彌漫性18F?脫氧葡萄糖攝取升高，故對(duì)于未進(jìn)行或無法進(jìn)行腎活檢的AKI 患者，可考慮進(jìn)行PET?CT 檢查以助判斷病理類型。

3.4 細(xì)胞因子研究顯示［32］，尿液中的白細(xì)胞介素?9 和腫瘤壞死因子?α 有助于區(qū)分AIN 及其他腎臟病變。

3.5 C 反應(yīng)蛋白有學(xué)者探索了ICIs 相關(guān)AKI 的預(yù)測(cè)和早期診斷指標(biāo)。當(dāng)C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）升高至基線值的1 000 倍以上時(shí)，不僅提示機(jī)體存在急性炎癥，也預(yù)示著慢性炎癥（包括自身免疫性疾病在內(nèi)）的發(fā)生［33］。CRP 升高可以作為ICIs 治療過程中發(fā)生irAEs 的預(yù)測(cè)因子［34］，CRP 在預(yù)測(cè)ICIs 相關(guān)AKI 中很可能具有一定價(jià)值。

綜上，ICIs 相關(guān)AKI 的診斷及時(shí)性差，腎活檢率低，臨床上更應(yīng)重視診斷策略，綜合使用上述診斷方法。

4 ICIs 相關(guān)AKI 的治療及管理

ICIs 相關(guān)AKI 的有效管理取決于早期診斷和及時(shí)干預(yù)，并根據(jù)不同的腎損傷程度采取不同的免疫調(diào)節(jié)措施。ICIs 治療后一旦發(fā)生AKI，應(yīng)盡早采取干預(yù)措施。首先暫停ICIs 治療，排除常見的引起AKI 的原因（梗阻性腎病、脫水、化療藥物及其他腎毒性藥物），若腎功能恢復(fù)則可繼續(xù)腫瘤免疫治療。在排除其他AKI 病因后，腎功能仍維持在AKI 1 期甚至發(fā)展為AKI 2～3 期，或經(jīng)腎活檢確診病理類型為AIN 則應(yīng)立即停用ICIs，并啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療。推薦激素治療的起始劑量為0.8～1 mg／kg，但每日最大劑量不應(yīng)超過60 ～80 mg；對(duì)AKI 3 期或有其他消化道不良反應(yīng)者，可采取2～3 d 靜脈注射給藥，療程通常建議為8 ～12 周［35］。糖皮質(zhì)激素治療時(shí)長(zhǎng)主要取決于復(fù)發(fā)情況和患者對(duì)免疫抑制劑的反應(yīng)性。復(fù)發(fā)的原因主要是由于ICIs的半衰期較長(zhǎng)，研究顯示PD?1／PD?L1 抑制劑的半衰期最長(zhǎng)可達(dá)27.3 d，并能與循環(huán)中T 細(xì)胞上的PD?1 受體結(jié)合超過2 個(gè)月以上［36］。因此，激素治療往往需持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。不同患者對(duì)于免疫抑制治療的反應(yīng)性不同，雖然通過糖皮質(zhì)激素治療后40%～45%的患者腎功能部分／完全緩解，但仍有部分患者腎功能并未恢復(fù)，且具有較高的死亡率［10］。對(duì)于難治性病例，可考慮更換或聯(lián)用其他免疫抑制劑，如霉酚酸酯、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等［28］。研究顯示，對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ICIs 相關(guān)AKI 患者，改用英夫利昔單抗治療后，患者腎功能得到部分緩解［13］。此外，難治性病例還應(yīng)考慮是否合并腎小球疾病，ICIs 相關(guān)腎小球疾病或AIN 伴腎小球疾病者的預(yù)后不良，部分患者需及時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療［37］。因此，對(duì)激素治療后效果不佳的患者，有必要行腎穿刺明確病理類型。

盡管暫停ICIs 及使用激素治療后，多數(shù)患者的腎功能得以恢復(fù)，但這可能影響惡性腫瘤的治療效果并最終影響預(yù)后。＞10 mg／d 的潑尼松劑量或等效劑量的皮質(zhì)類固醇激素治療會(huì)降低PD?1 抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者生存率［38］。因此，在開始ICIs 治療后應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素，并盡可能重新啟動(dòng)腫瘤免疫治療或使用其他抗腫瘤藥物，但重新啟動(dòng)ICIs 治療后仍可能再發(fā)生AKI［10］。目前關(guān)于復(fù)發(fā)性ICIs 相關(guān)AKI 的治療建議尚不明確，何時(shí)應(yīng)重新啟動(dòng)ICIs 治療仍待進(jìn)一步明確。另外，年齡及其他因素是否為ICIs 相關(guān)腎損害的危險(xiǎn)因素仍待進(jìn)一步證實(shí)，針對(duì)老年患者ICIs 相關(guān)腎損害的治療管理仍需進(jìn)一步探究，并需要腫瘤學(xué)和腎臟病醫(yī)師密切合作以權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。