沈立川，戴貽權(quán)

由于人口老齡化和糖尿病患者的日益增多，全球有超過2億人患有外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)，比2000年增長(zhǎng)了23.5%[1]。慢性重度下肢缺血(chronic limb-threatening ischemia,CLTI)是PAD的晚期階段，這類患者常伴有顯著疼痛和生活質(zhì)量下降，同時(shí)死亡率、截肢率上升。保留患者的行走能力是CLTI治療的一個(gè)重要方面，而血管重建通常是危重患者實(shí)現(xiàn)保肢最直接的方法。雖然目前血管腔內(nèi)技術(shù)逐步發(fā)展，但一些患者仍因肢體無法挽救而需要截肢。MARSTON等[2]在一項(xiàng)對(duì)574例CLTI患者進(jìn)行2 a的隨訪研究顯示，23%的CLTI患者需要大截肢(包括膝上截肢和膝下截肢)。任何下肢截肢手術(shù)的術(shù)后目標(biāo)都是截肢殘端愈合。因截肢殘端愈合不良而繼發(fā)的并發(fā)癥與患者預(yù)后的顯著惡化有關(guān)。ORLOWSKI等[3]對(duì)膝上截肢患者術(shù)后的隨訪結(jié)果顯示，在住院期間截肢殘端愈合不良對(duì)住院時(shí)長(zhǎng)和死亡率均有負(fù)面影響。盡管截肢殘端愈合對(duì)患者很重要，但目前對(duì)于影響下肢截肢殘端愈合因素的研究尚且不足。NAWIJN等[4]認(rèn)為，截肢殘端愈合預(yù)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)尚未明確。臨床醫(yī)生在評(píng)估殘端愈合率的相關(guān)影響因素時(shí)面臨巨大的挑戰(zhàn)。本研究旨在通過回顧性分析CLTI患者的相關(guān)資料，探討影響截肢殘端創(chuàng)面愈合的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科2012年3月—2022年3月因CLTI住院行截肢手術(shù)(包括膝上截肢術(shù)和膝下截肢術(shù))且完成術(shù)后隨訪的患者，共166例，其中男性121例，女性45例；年齡(78.56±3.96)歲(33～92歲)；膝上截肢109例，膝下截肢57例。根據(jù)截肢殘端愈合情況分為愈合良好組和愈合不良組。截肢術(shù)后2周內(nèi)，對(duì)患者殘端創(chuàng)面進(jìn)行換藥并評(píng)估，內(nèi)容包括：創(chuàng)面有無紅腫、膿性分泌物，有無局部包塊，有無壓痛，拆線后有無皮膚及皮下組織開裂等。截肢殘端愈合良好定義為：術(shù)后創(chuàng)面無紅腫、膿性分泌物，無皮下血腫，無肌間血腫，術(shù)后2周拆線未出現(xiàn)切口開裂。截肢殘端愈合不良定義為：創(chuàng)面感染、皮下血腫、肌間血腫、組織壞死，術(shù)后2周拆線切口開裂[3]。WIFI分期(wound,ischemia,and foot infection clinical stages,WIFI)即根據(jù)CLTI患者的患肢創(chuàng)面(W)、缺血程度(I)、感染程度(FI)依次評(píng)分，由輕度到重度依次劃分為4期。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2019年Society for Vascular Surgery、European Society for Vascular Surgery聯(lián)合發(fā)布的《Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-threatening Ischemia》[1]關(guān)于CLTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)WIFI分期3期及以上需行截肢的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性下肢缺血，如下肢動(dòng)脈血栓栓塞、外傷等引起的下肢急性缺血事件；(2)下肢截?cái)嗨皆邗钻P(guān)節(jié)以下，包括趾截?cái)嘈g(shù)、跖骨截?cái)嘈g(shù)和跟骨截?cái)嘈g(shù)；(3)既往有雙下肢畸形或雙下肢其他重大手術(shù)史者；(4)合并惡性腫瘤、活動(dòng)性肺結(jié)核、惡病質(zhì)等其他危重情況；(5)存在病理性骨折、骨髓炎者；(6)有原發(fā)自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾??；(7)有精神、神經(jīng)疾病不能配合者。

1.2方法

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、截肢平面(膝下截肢/膝上截肢)、吸煙史(每日吸煙10支以上，連續(xù)5 a以上且未戒煙或戒煙時(shí)間>6個(gè)月為判斷標(biāo)準(zhǔn))、WIFI分期、合并癥[糖尿病、高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病(冠心病)、慢性腎功能不全、心功能不全等]、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)(American Society of Anesthesiologists,ASA)、術(shù)中是否行創(chuàng)面負(fù)壓封閉引流術(shù)(vacuum sealing drainage,VSD)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者入院治療前采集靜脈血，采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)下列項(xiàng)目：中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)并計(jì)算中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)、術(shù)前空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、紅細(xì)胞沉降率、鈣、磷、鎂、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、肌酸激酶、血肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、胱抑素C、腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,Fib)、D-二聚體水平。

2 結(jié) 果

2.1 以截肢殘端愈合情況為因變量的單因素分析結(jié)果 以截肢殘端愈合情況為因變量Y(Y=0：截肢殘端愈合不良；Y=1：截肢殘端愈合良好)，經(jīng)單因素logistic回歸分析顯示：截肢殘端愈合不良組中CRP、中性粒細(xì)胞數(shù)、HbA1c、術(shù)前血糖高于截肢殘端愈合良好組，而ALB低于截肢殘端愈合良好組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組ASA評(píng)分、截肢平面、慢性腎功能不全、高血壓病占比比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他變量比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1～2)。

表1 截肢殘端愈合良好組和愈合不良組患者的一般資料比較Tab.1 Comparisons of general data between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

表2 截肢殘端愈合良好組和不良組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.2 Comparisons of laboratory indices between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

2.2 以截肢殘端愈合情況為因變量的多因素分析 以截肢殘端愈合情況為因變量Y(Y=0：截肢殘端愈合良好；Y=1：截肢殘端愈合不良)，經(jīng)單因素logistic 回歸分析顯示：CRP、NLR、中性粒細(xì)胞數(shù)、HbA1c、術(shù)前血糖、Alb、ASA評(píng)分、截肢平面、慢性腎功能不全、高血壓等變量差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量X。糖尿病為CLTI的高危因素，結(jié)合其臨床意義，將糖尿病納入多因素分析中。各自變量賦值如下：ASA評(píng)分1分，X=0；ASA評(píng)分2分，X=1；ASA評(píng)分3分，X=2。膝下截肢，X=0，膝上截肢，X=1。無慢性腎功能不全，X=0；合并慢性腎功能不全，X=1。無高血壓，X=0；合并高血壓，X=1。無糖尿病，X=0；合并糖尿病，X=1。經(jīng)多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：合并慢性腎功能不全、HbA1c、中性粒細(xì)胞數(shù)增高是CLTI截肢殘端愈合的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而提高截肢平面(膝上截肢)是CLTI患者截肢殘端愈合的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05，表3)。

表3 截肢殘端愈合良好組和愈合不良組患者的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

3 討 論

盡管現(xiàn)代血管外科技術(shù)的廣泛應(yīng)用及多學(xué)科、多中心的聯(lián)合預(yù)防使截肢率明顯下降，但部分CLTI患者就診時(shí)其下肢已經(jīng)出現(xiàn)明顯感染甚至壞疽，截肢術(shù)仍是不可完全替代的治療手段。每一次截肢的后果是形成殘肢和殘端創(chuàng)面，這是術(shù)后繼續(xù)治療和護(hù)理的關(guān)注點(diǎn)。

創(chuàng)面愈合分為4個(gè)重疊的階段。第一階段是組織對(duì)損傷、炎癥的反應(yīng)。適度的炎癥反應(yīng)能促進(jìn)創(chuàng)面愈合,過度的炎癥刺激反而會(huì)導(dǎo)致傷口愈合延遲[5]。第二階段是局部細(xì)胞吞噬作用。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在損傷組織趨化刺激的吸引下大量侵入創(chuàng)面，通過吞噬和殺死細(xì)菌、死亡細(xì)胞和異物來清潔創(chuàng)面，這一過程被稱為吞噬作用；第三階段是增生，巨噬細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白，后者形成網(wǎng)狀基質(zhì)，新生的細(xì)胞和血管繼而遷移到其中，將氧氣和營(yíng)養(yǎng)帶到傷口床上；第四為成熟階段，存在于傷口邊緣的上皮細(xì)胞從基底膜上釋放出來，為上皮組織提供最后的覆蓋物[6]。對(duì)愈合過程有負(fù)面影響的因素可分為：局部因素(包括組織氧化應(yīng)激、炎癥、創(chuàng)面異物)；系統(tǒng)性因素(包括年齡、性別、性激素、缺血、肥胖、合并疾病等)。這些因素均會(huì)影響嚴(yán)重肢體缺血患者的殘肢愈合。對(duì)于需要截肢的CLTI患者，下肢除了嚴(yán)重缺血外，也常伴有嚴(yán)重的感染、壞疽，同時(shí)這類患者的基礎(chǔ)疾病也較多，常合并糖尿病和慢性腎功能不全，具有影響截肢創(chuàng)面愈合的局部因素與系統(tǒng)性因素。

在糖尿病患者中，殘端創(chuàng)面愈合過程在創(chuàng)面的增殖和成熟階段受到損害。本研究顯示，合并糖尿病不能預(yù)測(cè)殘端愈合情況，而高HbA1c是殘端創(chuàng)面愈合的危險(xiǎn)因素。高HbA1c提示患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，局部組織葡萄糖水平升高導(dǎo)致局部糖基化終產(chǎn)物堆積，可能導(dǎo)致創(chuàng)面感染風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。故高HbA1c的患者容易并發(fā)各種感染，細(xì)菌感染最為常見，其中表皮葡萄球菌感染是常見感染之一。在血糖控制較差的患者中,真菌感染較常見。這類患者并發(fā)感染可形成一個(gè)惡性循環(huán)，即感染導(dǎo)致難以控制的高血糖，而高血糖進(jìn)一步加重感染[8]。KIM等[9]認(rèn)為，多形核白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)入愈合部位在創(chuàng)面愈合中起關(guān)鍵作用，在血糖控制不佳的患者中這一生理過程可能受到影響。輕度感染的患者創(chuàng)面化膿、切口開裂，若及時(shí)換藥、清創(chuàng)，同時(shí)積極、嚴(yán)格控制血糖，創(chuàng)面往往能夠愈合?？刂魄芳训幕颊?，細(xì)菌可以從淺層組織沿肌肉間隙向組織深部蔓延，最終形成膿腫，嚴(yán)重將導(dǎo)致膿毒血癥，甚至死亡。

本研究發(fā)現(xiàn)，膝上截肢的殘端創(chuàng)面愈合率高于膝下截肢的創(chuàng)面，這可能與膝上截肢殘端創(chuàng)面的血供較好以及較低的感染率相關(guān)。HATA等[10]的研究表明，下肢動(dòng)脈鈣化和通暢率較低的血管流出道與CLTI患者創(chuàng)面延遲愈合有關(guān)。HASANADKA等[11]的研究顯示，膝下截肢的患者殘端淺部感染發(fā)生率(5.2%)與膝上截肢的患者(4.8%)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩種截肢方式的深部感染(4.0%vs1.7%)和創(chuàng)面裂開(2.1%vs1.3%)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并認(rèn)為膝上截肢殘端的血流灌注優(yōu)于膝下截肢，膝下截肢殘端創(chuàng)面更接近壞疽或受細(xì)菌感染的部位。局部血流灌注不良導(dǎo)致細(xì)胞、組織壞死，這為細(xì)菌繁殖提供了良好的條件，細(xì)菌大量繁殖引起局部代謝產(chǎn)物、毒素積累也影響了殘端創(chuàng)面微血管循環(huán)。殘端創(chuàng)面愈合不良是截肢手術(shù)失敗的主要原因。美國(guó)外科醫(yī)生學(xué)會(huì)國(guó)家外科手術(shù)質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃的最新數(shù)據(jù)顯示，膝下截肢的早期失敗率為12.6%，而膝上截肢的早期失敗率為8.1%[12]。TAYLOR等[13]的報(bào)告顯示，膝下截肢殘端的一期愈合率約為60%，15%的患者需再次行膝上截肢。膝上截肢的一期愈合率最高，因此對(duì)于術(shù)后不太可能使用假肢(如合并偏癱)的患者，膝上截肢是首選?；贾芰鞒龅赖耐〞陈室矔?huì)影響截肢平面的選擇。2019年發(fā)布的指南《Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-threatening Ischemia》[1]指出，對(duì)于所有考慮一期截肢的患者，還應(yīng)考慮進(jìn)行血運(yùn)重建以增加患肢血流，降低截肢平面，如下肢動(dòng)脈長(zhǎng)段閉塞的患者(包括股總動(dòng)脈和股淺動(dòng)脈)，若股深動(dòng)脈能夠開通，截肢平面有可能從膝上降至膝下。選擇合適的截肢平面對(duì)于術(shù)后康復(fù)和保留最大殘肢功能活動(dòng)度是至關(guān)重要的。膝上截肢愈合率高于膝下截肢，但膝下截肢后期活動(dòng)度優(yōu)于膝上截肢。因此，在選擇初始截肢平面時(shí)，需進(jìn)行綜合考慮。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全的患者截肢創(chuàng)面愈合率較低。慢性腎功能不全對(duì)殘端創(chuàng)面愈合的影響是多方面的。腎功能衰竭與人體代謝和免疫變化相關(guān)，包括誘導(dǎo)促氧化和促炎狀態(tài)，從而導(dǎo)致愈合過程較差[14]。OKADA等[15]對(duì)同時(shí)患有腎臟疾病的糖尿病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C的過度激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β過度表達(dá)。FRANZ等[16]對(duì)終末期腎病患者與下肢截肢趨勢(shì)進(jìn)行多中心系統(tǒng)性回顧研究，結(jié)果顯示終末期腎臟疾病對(duì)創(chuàng)面愈合過程有不利影響，并導(dǎo)致截肢手術(shù)后的發(fā)病率和死亡率較高。

對(duì)于截肢的患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高常見原因是創(chuàng)面感染。本研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞高是殘端創(chuàng)面愈合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)慢性創(chuàng)面的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞衍生的蛋白水解酶的產(chǎn)生增加可導(dǎo)致生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體和細(xì)胞外基質(zhì)的裂解，損害新生血管的形成，并導(dǎo)致組織損傷[17]。GODOY等[18]的研究顯示，殘端創(chuàng)面感染發(fā)生率高達(dá)40%，導(dǎo)致愈合不良，需要再行截肢。DOVI等[19]認(rèn)為，吞噬細(xì)胞在機(jī)體中存在促炎和抗炎的免疫平衡，由于白細(xì)胞過度侵入，蛋白水解酶、氧自由基和促炎細(xì)胞因子的廣泛產(chǎn)生，導(dǎo)致創(chuàng)面炎癥進(jìn)一步加重。

本研究為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏倚，今后需進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。未來的研究應(yīng)該確定是否可以采用有針對(duì)性的干預(yù)策略來改變截肢前的危險(xiǎn)因素及高?；颊叩慕刂笞o(hù)理。此外，還應(yīng)更多地關(guān)注截肢后的影響，包括死亡、疼痛管理、殘肢功能活動(dòng)、假體使用、生活質(zhì)量、社會(huì)融合和醫(yī)療成本。

綜上所述，慢性腎功能不全、HbA1c、中性粒細(xì)胞數(shù)增高是CLTI截肢殘端愈合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而提高截肢平面是CLTI截肢殘端愈合的獨(dú)立保護(hù)因素。本研究結(jié)果可為臨床醫(yī)生判斷截肢殘端預(yù)后及術(shù)前糾正高危因素提供指導(dǎo)，以減少不良事件發(fā)生。