陽巍，黃?；?，范秀珍（邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，湖南 邵陽 422000）

進(jìn)展性腦梗死（progressing stroke，PIS）是指腦梗死引發(fā)的輕微神經(jīng)功能損傷，并在2～3 d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀階梯式或漸進(jìn)式加重[1]。進(jìn)展性腦梗死發(fā)病率為9.8%～37%，且具有較高致殘性和致死率[2]。目前臨床治療進(jìn)展性腦梗死缺乏特效手段，雖然抗血小板藥物是臨床治療腦梗死及預(yù)防其進(jìn)展或復(fù)發(fā)的基石，但口服抗血小板藥物無法完全覆蓋血栓形成的全部環(huán)節(jié)，特別是對阿司匹林或氯吡格雷抵抗者而言，合理選取抗血小板藥物對預(yù)防腦梗死進(jìn)展及復(fù)發(fā)非常關(guān)鍵。本研究對1例進(jìn)展性腦梗死患者抗血小板藥物治療過程進(jìn)行分析和探討，旨在為臨床治療進(jìn)展性腦梗死提供參考。

1 病例資料

患者，男性，45歲，因“言語含糊、右側(cè)肢體力弱11 h余”于2021年3月9日入院。查體：體溫 36.7℃，脈搏72次·min－1，呼吸20次·min－1，血壓171/86 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神志清、精神較差、言語含糊，右側(cè)肢體肌力4級，閉目難立征陽性，右側(cè)指鼻試驗(yàn)睜眼可疑陽性，走一字步不穩(wěn)，飲水試驗(yàn)陰性。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分2分。輔助檢查：急診頭顱CT未異常，右肺中葉纖維灶。頭顱磁共振檢查示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)急性期腦梗死，輕微腦白質(zhì)變性；右側(cè)上頜竇黏膜下囊腫；右側(cè)大腦前動脈A1段無異常；右側(cè)胚胎型大腦后動脈；左側(cè)優(yōu)勢型椎動脈。入院診斷：① 急性腦梗死；② 高血壓3級（很高危組）。

2 治療過程

患者入院診斷為急性腦梗死，結(jié)合患者病情予以阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯(lián)合氯吡格雷片75 mg po qd抗血小板聚集，同時予以降脂、改善微循環(huán)及腦功能代謝等常規(guī)治療。入院第2日16：25患者訴出現(xiàn)胸悶、氣促，言語含糊癥狀較前加重，考慮卒中進(jìn)展，暫停使用阿司匹林、氯吡格雷，改用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續(xù)泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷相關(guān)藥物基因組學(xué)檢測。入院第10日，基因檢測結(jié)果回報(bào)：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S檢測結(jié)果提示抵抗風(fēng)險(xiǎn)低；氯吡格雷CYP2C19檢測結(jié)果提示中間代謝，血小板抑制作用降低，殘余血小板聚集率較高，心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床藥師根據(jù)基因檢測結(jié)果建議藥物改為阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯(lián)合替格瑞洛90 mg po bid。經(jīng)過14 d治療，患者言語含糊顯著改善、未有明顯左側(cè)肢體活動障礙，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)予以阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯(lián)合替格瑞洛片90 mg po qd治療，共用21 d（加上住院用藥時間），隨后改為阿司匹林100 mg po qd長期抗血小板。

3 抗血小板藥物治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

根據(jù)患者臨床癥狀和輔助檢查結(jié)果，急性腦梗死診斷明確，患者既往未有風(fēng)濕性心臟病史、心房纖顫等心源性疾病，且根據(jù)TOAST分型，需考慮為大動脈粥樣硬化型。國內(nèi)外指南[3-4]推薦，對未接受溶栓治療的急性腦梗死患者，應(yīng)盡早予以抗血小板聚集藥物治療，有表1中適應(yīng)證的可予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。臨床藥師認(rèn)為患者為急性腦梗死患者，NIHSS評分2分，且未接受溶栓治療，予以阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合治療合理。同時臨床藥師為患者制訂抗血小板藥物治療監(jiān)護(hù)計(jì)劃：患者診斷為急性腦梗死，具有誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍的應(yīng)激源，同時有抗血小板治療的危險(xiǎn)因素，因此臨床藥師告知患者服用雙聯(lián)抗血小板治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)，并密切監(jiān)測患者是否有皮膚瘀斑、牙齦出血和胃腸道出血等不良反應(yīng)。

表1 非心源性腦梗死患者短期雙聯(lián)抗血小板藥物指征

患者入院第2日下午，出現(xiàn)胸悶、氣促，言語含糊癥狀較前加重，考慮為進(jìn)展性腦梗死。雖然抗血小板治療是目前臨床治療腦梗死的基本策略，然而有部分患者在使用抗血小板藥物后仍可見病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)。上述現(xiàn)象需考慮兩方面，一方面是現(xiàn)有抗血小板藥物，如阿司匹林及噻吩吡啶類（氯吡格雷）未完全作用于血小板聚集的所有信號通路[5]；另一方面，患者對阿司匹林或氯吡格雷存在藥物抵抗。而血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集及血栓形成的最終通路，其通過占據(jù)受體位點(diǎn)，使之不能與黏附蛋白結(jié)合，從而特異且快速抑制血小板聚集，其中替羅非班是國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[6]?！短媪_非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中臨床應(yīng)用專家共識》[5]建議，對于動脈閉塞型的進(jìn)展性缺血性腦卒中患者，替羅非班可有效改善其神經(jīng)功能狀態(tài)。該患者使用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，仍發(fā)生進(jìn)展性卒中，考慮可能存在阿司匹林、氯吡格雷抵抗，故臨床藥師建議暫停硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片，加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續(xù)泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷藥物基因組學(xué)檢測，臨床醫(yī)師采納。

入院9 d以來患者神經(jīng)功能受損得到改善，疾病未再進(jìn)展。入院第10日，藥物基因組學(xué)檢測結(jié)果回報(bào)：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S檢測結(jié)果提示抵抗風(fēng)險(xiǎn)低；氯吡格雷CYP2C19檢測結(jié)果提示中間代謝，血小板抑制作用降低，殘余血小板聚集率較高，心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高。研究報(bào)道提示，替格瑞洛自身具有活性，無需經(jīng)肝臟代謝即可直接發(fā)揮療效，同時該藥受基因多態(tài)性的影響較小，其代謝產(chǎn)物活性與替格瑞洛相近，使其臨床療效進(jìn)一步增強(qiáng)[7]。周麗娟等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對氯吡格雷抵抗患者而言，替格瑞洛能明顯降低血小板聚集率。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，予氯吡格雷75 mg·d－1（負(fù)荷劑量300 mg）聯(lián)合阿司匹林100 mg·d－1（負(fù)荷劑量100～300 mg）治療21 d后改為氯吡格雷75 mg·d－1（60 d）相比，替格瑞洛90 mg bid（負(fù)荷劑量180 mg）聯(lián)合阿司匹林100 mg·d－1（負(fù)荷劑量100～300 mg）21 d后改為替格瑞洛90 mg bid（60 d），可顯著降低非致殘性缺血性腦血管事件患者的血小板高反應(yīng)性（RR0.4，95%CI0.28～0.56，P＜0.001）。多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究均證實(shí)，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能減少急性缺血性腦卒中患者90 d內(nèi)卒中再發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-14]?！?021 AHA/ASA指南：卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防》[4]推薦，24 h內(nèi)發(fā)生小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或合并同側(cè)顱內(nèi)大動脈有＞30%的狹窄的患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛30 d可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師根據(jù)患者藥物基因組學(xué)檢測結(jié)果及相關(guān)循證學(xué)依據(jù)，并鑒于雙抗30 d會增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，建議抗血小板治療方案改為阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯(lián)合替格瑞洛90 mg po bid，繼續(xù)服用10 d后改為阿司匹林腸溶片100 mg po qd長期二級預(yù)防治療，臨床醫(yī)師采納。后臨床藥師對患者進(jìn)行3個月隨訪，未發(fā)現(xiàn)有腦梗死復(fù)發(fā)及出血事件。

4 小結(jié)

國內(nèi)外指南推薦，發(fā)病在24 h內(nèi)的輕型缺血性腦卒中患者（NIHSS評分≤3分），可予阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療，療程21～90 d，后改為阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行二級預(yù)防。小動脈硬化進(jìn)展性腦梗死患者可選用靜脈輸注替羅非班，但其療程仍需進(jìn)一步探討。對于氯吡格雷中代謝或慢代謝者，替格瑞洛可作為替代用藥。臨床藥師通過分析阿司匹林、氯吡格雷使用指征、雙抗后仍發(fā)生進(jìn)展性腦梗死的原因、結(jié)合循證學(xué)依據(jù)及藥物基因組學(xué)，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化治療方案，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于實(shí)現(xiàn)患者個體化用藥，提高其用藥合理性及安全性。