錢卿，范敏，薛冬，陳榮，鄒素蘭，王莉英，胡楠*（常州市第一人民醫(yī)院，.藥學(xué)部，.泌尿外科，江蘇 常州 3003）

腎移植是終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者重要的治療手段之一，而移植術(shù)后的免疫抑制治療方案是影響移植物存活和患者生存率的關(guān)鍵[1]。標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療方案包括誘導(dǎo)治療、維持治療的初始方案和長(zhǎng)期方案，目前最常用的維持治療方案主要包括三類藥物：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）、抗增殖類藥物嗎替麥考酚酯（MMF）或麥考酚鈉（MPS）以及糖皮質(zhì)激素類藥物。西羅莫司（sirolimus）是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi），其作用機(jī)制不同于上述常用的免疫抑制劑，西羅莫司首先與細(xì)胞內(nèi)受體FK結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，但該復(fù)合物不抑制鈣調(diào)磷酸酶，而是進(jìn)一步與雷帕霉素靶蛋白（mTOR）結(jié)合，導(dǎo)致絲氨酸-蘇氨酸激酶受到抑制，阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成，最終使細(xì)胞周期停滯[2]。研究顯示，以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的潛在腎毒性、心血管事件、CNI方案相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)更低，且在降低腫瘤發(fā)生率和病毒感染方面也更具優(yōu)勢(shì)[3]。雖然已有大量的臨床研究評(píng)價(jià)了西羅莫司在不同抗排異方案中的療效和不良反應(yīng)，但是最佳方案仍未明確。本研究的目的是考察包含西羅莫司的四聯(lián)免疫抑制治療在腎移植后初期的臨床療效，并觀察以糖尿病和感染為主的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2018年1月—2019年3月于常州市第一人民醫(yī)院泌尿外科行同種異體腎移植術(shù)受者共計(jì)69例，所有供體均為公民逝世后器官捐獻(xiàn)，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組方法分為試驗(yàn)組（西羅莫司＋他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮質(zhì)激素）和對(duì)照組（他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮質(zhì)激素）。其中，試驗(yàn)組男30例，女4例，平均年齡（39.47±10.19）歲，HLA-Ⅰ類抗體陽(yáng)性16例，HLA-Ⅱ類抗體陽(yáng)性12例，淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)淋巴細(xì)胞毒＜5%；對(duì)照組男25例，女10例，平均年齡（40.60±10.77）歲，HLA-Ⅰ類抗體陽(yáng)性16例，HLA-Ⅱ類抗體陽(yáng)性9例，淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)淋巴細(xì)胞毒＜5%。所有供腎的熱缺血時(shí)間均為10～15 min，冷缺血時(shí)間均小于24 h。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)（文件批號(hào)：2017技第76號(hào)），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 終末期腎臟病患者且首次行腎移植手術(shù)；② 無(wú)糖尿病、心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等病史；③年齡＞14歲且≤65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 多器官移植或曾接受除腎以外的其他器官移植的受者；② 移植術(shù)前血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109·L－1；③ 移植術(shù)前體質(zhì)量指數(shù)＞32 kg·m－2；④ 移植術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重感染者；⑤ 在觀察期內(nèi)因各種原因調(diào)整免疫抑制治療方案的受者，如改用環(huán)孢素等；⑥移植術(shù)后未在本院規(guī)律隨訪者。

1.3 免疫抑制治療方案

所有受者誘導(dǎo)治療均采用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（規(guī)格：25 mg/瓶，賽諾菲制藥有限公司）。維持治療中，嗎替麥考酚酯膠囊（規(guī)格：0.25 g，上海羅氏制藥有限公司）的劑量為每次750～1000 mg bid；麥考酚鈉腸溶片（規(guī)格：0.18 g，Novartis Pharma Schweiz AG）的 劑量為每次540～720 mg bid。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉于手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后第1日、第2日分別給予500 mg·d－1沖擊治療，之后逐漸遞減至醋酸潑尼松片20 mg·d－1維持治療。對(duì)照組中他克莫司膠囊（規(guī)格：0.5 mg/1 mg，杭州中美華東制藥有限公司）的起始劑量為0.15 mg/（kg·d），分2次服用，目標(biāo)濃度為6～15 μg·L－1。試驗(yàn)組中西羅莫司片（規(guī)格：1 mg，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）的劑量為1～2 mg·d－1頓服，加用西羅莫司片的平均時(shí)間為術(shù)后（9.4±4.5）d；他克莫司膠囊的起始劑量同對(duì)照組，加用西羅莫司片后劑量較對(duì)照組中減少約25%。

1.4 觀察指標(biāo)

比較試驗(yàn)組和對(duì)照組受者在腎移植術(shù)前以及術(shù)后第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床資料，包括血紅蛋白（HB）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCR）、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血尿酸（UA）、他克莫司血藥谷濃度（Ctrough）、新發(fā)糖尿?。∟ODAT）及感染性疾病的發(fā)生情況。eGFR采用CKD-EPI公式計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組和數(shù)據(jù)分析，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量比較首先考察數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性和方差齊性，兩者均滿足者采用t檢驗(yàn)；正態(tài)分布但方差不齊，則采用t’檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney檢驗(yàn)）；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前人口學(xué)資料及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

在腎移植術(shù)前，兩組受者在年齡、性別、HLA抗體陽(yáng)性率以及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面均無(wú)顯著差異，見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前人口學(xué)資料和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組對(duì)比情況Tab 1 Patient demographics and clinical parameters before the kidney transplantation

2.2 術(shù)后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

移植術(shù)后1個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組的HB、HCT顯著低于對(duì)照組（P＝0.017，P＝0.014），SCR顯著高于對(duì)照組（P＝0.014），eGFR、Ctrough顯著低于對(duì)照組（P＝0.040，P＝0.007），其余指標(biāo)兩組間無(wú)明顯差異，具體結(jié)果見(jiàn)表2。

然而，試驗(yàn)組和對(duì)照組在移植術(shù)后2、3個(gè)月時(shí)，HB、HCT、SCR、eGFR在兩組間未再表現(xiàn)出顯著差異，僅Ctrough的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.004），見(jiàn)表2。

表2 術(shù)后1～3個(gè)月各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組對(duì)比情況Tab 2 Clinical parameters of the patients in both groups 1～3 months after the kidney transplantation

2.3 術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的新發(fā)糖尿病和感染性疾病的發(fā)生率情況比較

兩組患者術(shù)前均無(wú)糖尿病病史，試驗(yàn)組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生移植后NODAT的患者有5例（14.7%），對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生移植后NODAT患者有4例（11.4%），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.963）。

試驗(yàn)組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生感染性疾病的患者共計(jì)10例（29.4%），分別為泌尿系感染合并血流感染1例、單純泌尿系感染3例、肺部感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明4例。對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生感染性疾病的患者共計(jì)13例（37.1%），分別為泌尿系感染合并肺部感染2例、單純泌尿系感染5例、單純肺部感染1例、血流感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明3例。兩組在感染性疾病發(fā)生率上亦無(wú)顯著性差異（P＝0.496）。

3 討論

目前為止，腎移植指南中還沒(méi)有推薦統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的包含西羅莫司的免疫抑制治療方案，西羅莫司可以作為腎移植受者的初始給藥方案，也可以作為轉(zhuǎn)換方案；其中轉(zhuǎn)換方案又可分為早期轉(zhuǎn)換和晚期轉(zhuǎn)換[4]。

多項(xiàng)研究顯示mTORi聯(lián)合低劑量CNI類藥物方案的排斥反應(yīng)發(fā)生率在可接受的范圍內(nèi)，同時(shí)能夠改善移植腎功能。Yamanaka等[5]研究了5種免疫抑制藥聯(lián)用方案（依維莫司組，包括依維莫司、低劑量的他克莫司緩釋劑型、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素和巴利昔單抗），對(duì)比傳統(tǒng)方案組（包括標(biāo)準(zhǔn)劑量的他克莫司緩釋劑型、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素和巴利昔單抗），結(jié)果表明，依維莫司組在移植術(shù)后3個(gè)月及1年時(shí)，eGFR均明顯高于傳統(tǒng)方案組；但是，移植腎臟病理顯示依維莫司組在移植術(shù)后3個(gè)月時(shí)有更多的病例出現(xiàn)亞臨床排斥反應(yīng)。Traitanon等[6]將40例成人腎移植受者隨機(jī)分為兩組：一組為低劑量他克莫司聯(lián)合依維莫司（LTAC＋EVR），另一組為標(biāo)準(zhǔn)劑量他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯（STAC＋MMF），兩組在患者和移植物生存率以及移植后3、6、12、18個(gè)月時(shí)的腎小球?yàn)V過(guò)率方面均無(wú)明顯差異，不良反應(yīng)包括機(jī)會(huì)性感染、高脂血癥、中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率也較為相似；但是，STAC＋MMF組有4例患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)，而LTAC＋EVR組在隨訪期間內(nèi)未出現(xiàn)排斥反應(yīng)。而另一項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的多中心、大樣本、開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)研究顯示：移植后12個(gè)月時(shí)，與STAC＋MMF組相比，LTAC＋EVR組的經(jīng)病理證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更高（19.1%vs11.2%，P＜0.05），但移植物失功發(fā)生率較低（1.3%vs3.9%，P＜0.05），eGFR在兩組間相似[7]。本研究結(jié)果顯示，移植術(shù)后1個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組的eGFR明顯低于對(duì)照組，可能為移植術(shù)后1個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組Ctrough明顯低于對(duì)照組，而移植術(shù)后早期（如第1個(gè)月）需要維持更高的他克莫司濃度來(lái)預(yù)防排斥反應(yīng)[4]，但在術(shù)后2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)兩組間eGFR的差異并不顯著，與文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道相似。此外，試驗(yàn)組的Ctrough在本次隨訪期內(nèi)的各時(shí)間點(diǎn)均顯著低于對(duì)照組。

腎移植受者發(fā)生NODAT會(huì)引起很多短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥，相比無(wú)糖尿病受者，其心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，移植物存活率和患者生存率則更低。NODAT的高危因素中的可調(diào)整因素包括肥胖、生活方式、代謝綜合征、病毒感染、糖皮質(zhì)激素、CNI類、西羅莫司、急性排斥等[9]。西羅莫司和低劑量他克莫司聯(lián)用是否會(huì)增加NODAT風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論。本研究結(jié)果表明：試驗(yàn)組和對(duì)照組在NODAT發(fā)生率上無(wú)明顯差異，發(fā)病率分別為14.7%和11.4%。Santos等[8]也研究了依維莫司聯(lián)合低劑量他克莫司與霉酚酸類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量他克莫司的NODAT發(fā)病率，分別為15.4%和17.6%，且兩組間同樣差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果較為接近。

本研究顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生感染性疾病的患者比例分別為29.4%、37.1%，兩組間無(wú)明顯差異。Gao等[10]比較了西羅莫司聯(lián)合他克莫司與MMF聯(lián)合他克莫司在腎移植受者中的療效和不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果顯示兩組在感染并發(fā)癥發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：1.16；95%CI0.82～1.66）。感染性疾病中，泌尿道感染比例最高，與文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道結(jié)果較為相似。值得注意的是，試驗(yàn)組和對(duì)照組中各有1例患者尿培養(yǎng)結(jié)果為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎亞種，均經(jīng)頭孢他啶阿維巴坦鈉治療后尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。近年來(lái)，由多重耐藥（MDR）革蘭氏陰性菌誘發(fā)的移植后感染呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，其危險(xiǎn)因素包括長(zhǎng)期或頻繁住院、侵入性操作或留置導(dǎo)管以及廣譜抗菌藥物的長(zhǎng)療程使用[13]，MDR細(xì)菌感染后治療較為困難，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后和生存率，需引起臨床的高度重視。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明西羅莫司聯(lián)合小劑量他克莫司、霉酚酸類藥物和糖皮質(zhì)激素的方案與傳統(tǒng)經(jīng)典方案在移植術(shù)后短期內(nèi)具有相似的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，在eGFR、肝功能、腎功能、HB等指標(biāo)以及NODAT、感染性疾病的發(fā)生率上兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，該結(jié)論仍需隨訪期更長(zhǎng)的大樣本對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。