侯舉，孫吉，鄧軒宇，姚令，黃娟娟，何鴿飛（長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院藥劑科，長(zhǎng)沙 410005）

肺癌是全世界各類惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1]，嚴(yán)重影響人類健康。據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)每年約有63.1萬(wàn)人死于肺癌，而且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的肺癌組織學(xué)類型，約占所有肺癌病例的85%[3]，5年生存率不到5%[4]。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變是NSCLC最常見(jiàn)的致癌因素之一。EGFR基因突變與性別、種族、吸煙、病理類型有關(guān)，與西方國(guó)家相比，亞洲人群EGFR突變率最高，在我國(guó)NSCLC患者EGFR總突變率約占50.2%，且在女性和非吸煙者中發(fā)生率高[5-6]。EGFR突變主要發(fā)生在外顯子18～21，約有五種類型的突變，包括外顯子18的點(diǎn)突變、外顯子19的缺失（19del）、外顯子20的插入、外顯子20的點(diǎn)突變和21號(hào)外顯子編碼的第858個(gè)氨基酸由亮氨酸突變成精氨酸（L858R）。其中19del和L858R約占所有EGFR突變的89.3%[7]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRtyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是治療EGFR陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可顯著改善其預(yù)后[8]。EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者對(duì)第一代（如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┗虻诙ㄈ绨⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)克替尼）EGFR-TKIs初始有顯著的敏感性，EGFR-TKIs的獲得性耐藥通常在一年內(nèi)出現(xiàn)，大約50%～60%的耐藥事件是由獲得性耐藥引起，如20號(hào)外顯子790位點(diǎn)上的蘇氨酸被甲硫氨酸取代（T790M突變），從而導(dǎo)致出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，使患者無(wú)法長(zhǎng)期獲益[9]。而第三代EGFR-TKIs可高度選擇性抑制T790M突變，可提高患者的生存效益。阿美替尼（商品名：阿美樂(lè)，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第三代EGFR-TKI，2020年3月在中國(guó)獲批上市，用于治療對(duì)第一代或第二代EGFR-TKIs耐藥的T790M突變型晚期NSCLC[10-11]，這是繼奧希替尼后，全球第二個(gè)獲批上市的第三代EGFR-TKI，2021年12月被正式批準(zhǔn)用于EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療。本文從阿美替尼的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性、藥物相互作用、耐藥機(jī)制等方面進(jìn)行介紹，為其臨床應(yīng)用提供參考。

圖1 阿美替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structure of aumolertinib

1 作用機(jī)制

阿美替尼是一種高效、選擇性的第三代不可逆EGFR-TKI，其親電丙烯酰胺作為邁克爾受體在EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)與Cys797的活性硫醇共價(jià)不可逆結(jié)合，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和抗凋亡的信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，可選擇性和不可逆地靶向突變型EGFRT790M[12]。

2 藥動(dòng)學(xué)

阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物，在體外主要由CYP3A代謝。血漿中原形藥物的達(dá)峰時(shí)間（tmax）中位數(shù)為4 h，峰濃度（Cmax）平均值為318.5 ng·mL－1，AUC0～24、AUC0～t和AUC0～∞平均值分別為 5250.24、12 225.55和13 210.71 ng·h·mL－1。阿美替尼與人的血漿蛋白結(jié)合率均≥99.5%，口服110 mg阿美替尼后，其表觀分布容積（Vd/F）為554.20 L。阿美替尼在人體內(nèi)的主要代謝途徑是N-去甲基乙酰胺化和去甲基化，每日110 mg的阿美替尼的平均半衰期為30.7 h，平均末端消除期為863 h。在糞便和尿液排泄的阿美替尼分別為84.75%和5.44%（其中原藥分別為8.61%和0.48%），表明阿美替尼原藥和代謝物主要通過(guò)糞便排泄，其原形在尿中的排泄相當(dāng)少。輕度肝功能損傷患者使用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，中重度肝功能損傷患者使用的安全性和有效性尚不明確，輕度和中度腎功能損傷無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，重度腎功能損傷患者使用的安全性和有效性尚不明確[13-14]。

3 臨床研究

Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT0298110、NCT02981108），招募了120例NSCLC患者，分別在中國(guó)（其中大陸44例，臺(tái)灣地區(qū)69例）和美國(guó)（7例）的20個(gè)中心進(jìn)行。劑量遞增組入組26例，既往EGFRTKI治療出現(xiàn)進(jìn)展EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，中位年齡60歲，30.8%為男性。分為4個(gè)劑量組（55 mg，110 mg，220 mg，260 mg），每日口服一次，各劑量組表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未出現(xiàn)非預(yù)期的毒性事件。55 mg和110 mg組未出現(xiàn)任何劑量限制性毒性（DLT），220 mg組和260 mg組各發(fā)生1例DLT，260 mg劑量組發(fā)生1例4級(jí)間質(zhì)性肺?。↖LD）。劑量擴(kuò)展組入組94例，既往經(jīng)EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的T790M突變陽(yáng)性患者，中位年齡為61歲，37.2%為男性，分為3個(gè)劑量組（55 mg，110 mg，220 mg）。劑量擴(kuò)展隊(duì)列EGFRT790M突變的患者中，110 mg組的患者顯示出最高的疾病控制率（DCR）（97%），55 mg組和220 mg組的DCR分別為83%和94%；110 mg組的客觀緩解率（ORR）與55 mg組相似（分別為55%和60%），優(yōu)于220 mg組（42%）。110 mg組的曲線下平均面積與220 mg相似，與220 mg劑量組相比110 mg劑量組的肌酸磷酸激酶（CPK）升高（分別為13.3%和51.6%），腹瀉發(fā)生率降低（分別為19.7%和6.7%）。在劑量擴(kuò)展隊(duì)列的94例EGFRT790M突變患者中，阿美替尼的ORR為52%，DCR為92%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為11.0個(gè)月。Ⅰ期臨床的劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展階段試驗(yàn)，為阿美替尼給藥方案提供了依據(jù)。Ⅰ期臨床研究顯示，阿美替尼具有良好的療效和安全性，并確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量為110 mg，每日一次[15]。

阿美替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02981108）在36個(gè)中心招募了244例中國(guó)EGFRT790M陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中大陸患者189例，臺(tái)灣地區(qū)患者55例。中位年齡61歲，女性患者占比58.2%，從未吸煙患者占73.0%，63.5%的患者伴19del突變，34.8%伴L(zhǎng)858R突變，其中37.3%的患者有腦轉(zhuǎn)移。阿美替尼二線治療患者的ORR為68.9%，DCR為93.4%，mPFS為12.3個(gè)月，中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDOR）為12.4個(gè)月。阿美替尼對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移也表現(xiàn)出良好的控制，CNS ORR為60.9%；CNS DCR為 91.3%；CNS mPFS為10.8個(gè)月；mDOR為11.3個(gè)月。阿美替尼作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療可提供更長(zhǎng)的生存獲益，中位總生存期（mOS）長(zhǎng)達(dá)30.2個(gè)月[16-18]。

阿美替尼與吉非替尼一線療效的“頭對(duì)頭”對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03849768），共納入來(lái)自中國(guó)53個(gè)中心共429例患者，阿美替尼組214例，吉非替尼組215例。這些患者均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，此前未接受過(guò)其他方案治療，存在19del突變或L858R突變。研究結(jié)果初步顯示，阿美替尼一線治療患者的mPFS為19.3個(gè)月，明顯超過(guò)了吉非替尼一線治療患者的mPFS（9.9個(gè)月）。在持久緩解方面，阿美替尼也具有明顯的優(yōu)勢(shì)，阿美替尼組的mDOR達(dá)到了18.1個(gè)月，而吉非替尼組的mDOR僅為8.3個(gè)月[19]。在所有19del患者中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為20.8個(gè)月和12.3個(gè)月；在所有L858R突變患者中，阿美替尼和吉非替尼組的mPFS分別為13.4個(gè)月和8.3個(gè)月；在所有伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為15.3個(gè)月和8.2個(gè)月。無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者，兩組mPFS分別為19.3個(gè)月和12.6個(gè)月，阿美替尼組和吉非替尼組的客觀緩解率和疾病控制率相似（客觀緩解率分別為73.8%和72.1%；疾病控制率分別為93.0%和96.7%）。這是世界范圍內(nèi)首個(gè)100%在中國(guó)人群中開(kāi)展的第三代EGFR-TKI一線治療臨床試驗(yàn)，為中國(guó)NSCLC臨床用藥方案提供了循證證據(jù)?；诖搜芯拷Y(jié)果，阿美替尼被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于具有EGFR19del突變或L858R突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。

4 安全性

阿美替尼是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新性優(yōu)化得到的，在吲哚環(huán)上用環(huán)丙基取代甲基，引入的環(huán)丙基可以增加化合物的穩(wěn)定性，在代謝過(guò)程中無(wú)脫甲基代謝路徑。與奧希替尼相比，不會(huì)產(chǎn)生抑制野生型 EGFR的非選擇性代謝產(chǎn)物（如AZ5104），阿美替尼體內(nèi)降解產(chǎn)物（HAS-719）對(duì)野生型EGFR親和力低，抑制作用弱，可減少常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如腹瀉和皮疹等[15，20]。環(huán)丙基的親脂性也確保了良好的血腦屏障滲透性。Ⅱ期臨床研究表明，阿美替尼最常見(jiàn)的不良事件（AEs）有CPK升高（19.6%）、皮疹（12.7%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（12.3%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT）升高（11.4%）、白細(xì)胞減少（11.2%）、瘙癢（10.7%）、貧血（9%）和腹瀉（7.4%）等。最常見(jiàn)的3～4級(jí)AEs是CPK升高（6.9%）和ALT升高（1.2%），CPK 升高主要表現(xiàn)為無(wú)臨床癥狀的生化指標(biāo)異常，可逆可管理。在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中推薦劑量下未出現(xiàn)ILD的報(bào)告，因藥物相關(guān)的AEs終止治療的比例為2.5%[16-17]。在與吉非替尼 “頭對(duì)頭”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，阿美替尼治療組比吉非替尼治療組的各類AEs的發(fā)生率更低，ALT升高（29.4%vs55.8%）、AST升 高（29.9%vs54.0%）、皮 疹（23.4%vs41.4%）、腹瀉（16.4%vs35.8%）的發(fā)生率都低于吉非替尼，但CPK升高（35.5%vs9.3%）的發(fā)生率高于吉非替尼。使用阿美替尼一線治療的患者，嚴(yán)重AEs發(fā)生率為4.2%，顯著低于吉非替尼治療組的11.2%[19]?？傮w上阿美替尼常見(jiàn)AEs可耐受，為臨床可控的1級(jí)或2級(jí)水平。

ILD是奧希替尼潛在的致命不良反應(yīng)，總體發(fā)病率為4%，但奧希替尼誘導(dǎo)的ILD發(fā)生率在亞洲人群更高。阿美替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，由于樣本量有限和隨訪時(shí)間較短，未觀察到ILD發(fā)生。在臨床應(yīng)用中Jiang 等[21]報(bào)道了1例阿美替尼誘導(dǎo)的ILD病例，患者為70歲非吸煙女性，診斷為肺腺癌并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，攜帶19del突變。阿美替尼作為一線治療后患者3個(gè)月出現(xiàn)了ILD，并確定了是由阿美替尼誘導(dǎo)的ILD。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后，患者停用阿美替尼，改用阿法替尼，并接受吸氧和甲基強(qiáng)的松龍治療后，患者癥狀消失，ILD部分緩解。

Wu等[22]報(bào)道了1例76歲非吸煙EGFRT790M突變陽(yáng)性NSCLC女性患者，經(jīng)奧希替尼二線治療誘導(dǎo)ILD后，換用阿美替尼繼續(xù)獲益的病例?；颊呤褂脢W希替尼二線治療3個(gè)月后出現(xiàn)了3級(jí)ILD，之后采用培美曲塞和貝伐珠單抗聯(lián)合治療，病情穩(wěn)定，但6個(gè)療程后因嚴(yán)重的不良反應(yīng)中止治療。換用阿美替尼治療近7個(gè)月，達(dá)到持續(xù)部分緩解，且無(wú)ILD復(fù)發(fā)和其他明顯的不良反應(yīng)。

5 藥物相互作用

阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物，在體外主要由CYP3A代謝。在臨床治療中患者可能多病共存，需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑。Liu等[23]研究了利福平和伊曲康唑在健康人體中對(duì)阿美替尼藥動(dòng)學(xué)的影響。與伊曲康唑合用時(shí)，阿美替尼的最大血漿濃度（Cmax）增加了56.3%，血漿暴露量（AUC0～t）增加了2.38倍，平均清除率較單用阿美替尼低了約74.3%。當(dāng)阿美替尼與利福平合用時(shí)，阿美替尼的Cmax和AUC0～t值分別降低79.3%和92.6%，平均清除率比單用阿美替尼高12倍。伊曲康唑和利福平對(duì)阿美替尼在人體的暴露均有顯著影響，在臨床使用阿美替尼時(shí)，應(yīng)避免與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用；應(yīng)慎用乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）和P-糖 蛋 白（P-glycoprotein，P-gp）敏感底物的窄治療窗藥物，避免與升高血CPK的藥物（如他汀類藥物）聯(lián)合使用[24]。

6 阿美替尼的耐藥機(jī)制

盡管阿美替尼可以克服EGFRT790M突變，但隨著時(shí)間的推移，阿美替尼出現(xiàn)的耐藥仍不可避免。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，阿美替尼二線治療出現(xiàn)的依賴性耐藥有順式C797S突變及L718Q突變。旁路路徑的激活包括PIK3CA突變、JAK2突變、BRAF突變和KRAS突變以及HER2擴(kuò)增和FGFR3-TACC3融合。在臨床實(shí)際應(yīng)用中需要密切關(guān)注阿美替尼一線治療及二線治療出現(xiàn)的耐藥機(jī)制[25]。

7 與同代上市藥物的比較

目前國(guó)內(nèi)上市的第三代EGFR-TKIs除阿美替尼外，在2017年3月和2021年3月奧希替尼和伏美替尼也分別獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。三者之間的臨床研究數(shù)據(jù)間接對(duì)比見(jiàn)表1。

表1 國(guó)內(nèi)上市的第三代EGFR-TKIs臨床研究數(shù)據(jù)間接對(duì)比Tab 1 Clinical data of domestically marketed third-generation EGFR-TKIs

從表1可以看出，國(guó)內(nèi)已上市的第三代EGFR-TKIs的研究數(shù)據(jù)雖不能直接進(jìn)行對(duì)比，但終點(diǎn)數(shù)據(jù)間接比較各有優(yōu)劣。阿美替尼和伏美替尼有些終點(diǎn)數(shù)據(jù)尚未成熟，我們期待兩者后續(xù)的臨床研究結(jié)果。

8 結(jié)語(yǔ)

阿美替尼是中國(guó)首個(gè)第三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥，也是首個(gè)全部在中國(guó)人群中開(kāi)展一線治療研究的第三代EGFR-TKI，更能代表中國(guó)NSCLC患者的臨床獲益情況。目前奧希替尼在全球EGFR陽(yáng)性NSCLC治療領(lǐng)域中占據(jù)主導(dǎo)地位，但經(jīng)奧希替尼治療的患者有41%和34%分別出現(xiàn)了1級(jí)和2級(jí)腹瀉、皮疹和其他不良反應(yīng)，而且?jiàn)W希替尼與PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合導(dǎo)致的ILD的發(fā)生率高[19]，因此，開(kāi)發(fā)可替代的、同樣有效的第三代EGFR-TKI可帶來(lái)更多的競(jìng)爭(zhēng)和更好的成本效益。

阿美替尼目前臨床研究樣本量比奧希替尼少，臨床應(yīng)用時(shí)間也遠(yuǎn)短于奧希替尼，在罕見(jiàn)的情況下，阿美替尼有導(dǎo)致ILD的可能，在臨床應(yīng)用過(guò)程中要密切關(guān)注。而且阿美替尼出現(xiàn)的耐藥機(jī)制要重點(diǎn)關(guān)注。今后也需要更多的研究探索下一代EGFR-TKIs的開(kāi)發(fā)、聯(lián)合治療和腫瘤基因突變的動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以幫助克服獲得性耐藥的挑戰(zhàn)并提高NSCLC治療的臨床療效。