王超杰 劉甜甜 曹明明 吳 飄 劉 琪 陳 晨

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，哈爾濱，150000；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海，200137；3 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱，150000)

隨著珍稀中藥的日益減少，臨床被迫采用類似藥性的中藥代替珍稀中藥，如用黨參代替古方中的人參使用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，人參在保護(hù)神經(jīng)、抗氧化衰老、抗癌等方面有著其他中藥不可替代的作用?，F(xiàn)代通過以人參皂苷作為人參的藥理活性標(biāo)志物進(jìn)行深入探討，對人參三醇、人參二醇、齊墩果烷型皂元等亞型的藥理作用進(jìn)一步研究，探索人參的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)作用[2-5]。但人體內(nèi)可利用的人參皂苷濃度是有限的，且人參是由人參皂苷、多糖、酚類、蛋白質(zhì)、多肽類氨基酸以及生物堿等至少38種化學(xué)成分組成的，人參皂苷并不能充分代表人參的活性[6-7]。

在2 000多年的中藥發(fā)展史上，已經(jīng)形成一套將中藥按照“四氣五味”“升降浮沉”“歸經(jīng)”劃分后配伍使用的用藥體系，在體系中已闡明每味中藥的偏性與毒性，不適合用于單獨治療使用，通過與其他中藥合理地配伍達(dá)到“增效減毒”的作用，這與追求中藥活性單體成分的用藥思路存在差異[8-9]。珍稀中藥人參有著更為獨特的功效，古人對其往往采用更為精妙與獨特的配伍方式，組成具有特殊功效的方劑，使其在治療中發(fā)揮更重要的作用[1]。本文通過對古方數(shù)據(jù)中的珍稀中藥——具有大補元氣、補脾益肺、生津、安神等功效的“百草之王”人參，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，深入探討人參的配伍規(guī)律和使用之法，提升珍稀中藥的作用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本文所用數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科院中醫(yī)藥信息研究所建立的中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫收錄了710種古籍的中藥方劑10 990首，包含古籍方劑名稱、用藥組成、功效、主治等內(nèi)容，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確充足，可信度高。

1.2 數(shù)據(jù)篩選 通過中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫的檢索功能，檢索出含有人參的古籍方藥共2 786首。剔除具體用量不詳及未標(biāo)注、方劑功效不明確等方劑，共納入2 420首含有人參的方劑進(jìn)行分析。

1.3 方劑配比統(tǒng)計 將古籍方劑中的中藥含量，按照現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(中國醫(yī)藥出版社出版的“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》)及古代中藥計量單位進(jìn)行換算，即1 kg=2斤，1斤=16兩，1兩=30 g,1錢=3 g,1分=0.3 g,進(jìn)行單位換算，再用人參所用劑量和其余配伍使用的中藥相比，得出用藥比例，出現(xiàn)“等分”等詞時，記錄數(shù)據(jù)比例為1[10]。古籍方劑中使用的塊、根、片等沒有計量的單位，不納入本次統(tǒng)計范圍。

1.4 方劑功效統(tǒng)計 運用計算機(jī)算法歸納古籍方劑相關(guān)功效，在主治中含有虛冷、厥冷、虛寒、傷冷等詞歸納為溫中；含有肺虛、短期喘促、懶言聲微、脈虛自汗等詞歸納為益肺；含有脾虛、脾胃虛弱、脾氣不足、食少便溏等詞歸納為補脾；含有身熱、口渴、消渴、氣津兩傷等詞歸納為生津。本文統(tǒng)計方劑功效分為補氣、溫中、補脾、益肺、生津、安神、補血、壯陽、調(diào)經(jīng)、止痛、祛風(fēng)、散寒等。

1.5 數(shù)據(jù)分析 對篩選出的方劑通過Excel、R 3.6.3與SPSS Clementine 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及相關(guān)性挖掘。使用Excel將方劑中除人參外其他中藥的出現(xiàn)頻次、與人參的配伍比例和功效進(jìn)行分析。使用R中arules包進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)分析,逐漸調(diào)整支持度與可信度的數(shù)值，得出古方中其他中藥與人參共同使用的核心高頻二聯(lián)、三聯(lián)藥對并進(jìn)行分析，采用arulesViz包繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則相關(guān)網(wǎng)絡(luò)圖，實現(xiàn)數(shù)據(jù)可視化。使用SPSS Clementine 12.0的層次聚類分析，得出方劑中代表性方劑組成，對代表性方劑中的中藥配伍及功效進(jìn)行分析，并與關(guān)聯(lián)規(guī)則得出的高頻藥進(jìn)行比對。

2 結(jié)果

2.1 人參在方劑中配伍規(guī)律 通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫中包含人參的方劑有2 420首，累計共有22 333味中藥，方劑組成包含的中藥味數(shù)為1～53味。方劑中，藥味數(shù)為3～19味的較為常見，出現(xiàn)次數(shù)均大于2 000次，占所有方劑的83.6%。方劑中藥味數(shù)大于25味的較少，占總數(shù)的1.1%。見圖1。

圖1 方劑中所含中藥味數(shù)

2.2 人參在方劑中用量規(guī)律 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫中2 420首使用人參的方劑中，最少用量為1分，最大用量為1斤。根據(jù)目前臨床常用中藥用量將人參的用量分為6級：微量(x≤1 g)273首，占11.3%；少量(1 g50 g)97首，占4.0%。見圖2。

圖2 2 420首方劑不同人參用量構(gòu)成比

2.3 人參常用配伍中藥及其功效 在全部2 420首方劑中，保留出現(xiàn)頻次最多的前30味中藥進(jìn)行匯總(其中甘草不包括炙甘草，茯苓不包括白茯苓、赤茯苓)，前29味中藥與人參配伍頻次均大于6.2(150首)。其中甘草出現(xiàn)頻次超過總頻次40%，位列第1位。共有22味中藥出現(xiàn)頻次超過總頻次10%。其中白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、半夏分別位于出現(xiàn)頻次的2～5位。方劑中其他中藥與人參的配伍比例以2∶1、1∶1、1∶2為主。其與人參配伍的功效為溫中、止痛、補氣、補脾、生津、散寒、補脾、益肺。見表1。

表1 2 420首方劑中其他中藥出現(xiàn)頻次、與人參配伍比例和功效

2.4 人參與其他中藥的關(guān)聯(lián)分析 由高至低分別設(shè)置3個梯度的支持度，分別為配伍人參的核心藥對、配伍人參的關(guān)聯(lián)用藥、常與人參配伍使用的中藥藥對與人參關(guān)聯(lián)的支持個數(shù)大于400，支持度大于16.5，最小置信度為50的二聯(lián)用藥共有10種，前5位分別是：甘草、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、半夏。見表2、圖3A。

表2 方劑中人參與其他中藥二聯(lián)用藥

與人參關(guān)聯(lián)的支持個數(shù)大于300，支持度大于12.4，最小置信度為50的三聯(lián)用藥共有8種，前5位分別是：人參-白術(shù)、甘草，人參-白芍、當(dāng)歸，當(dāng)歸-白芍、人參，白芍-當(dāng)歸、人參，人參-白術(shù)、當(dāng)歸。見表3、圖3B。

表3 方劑中人參與其他中藥三聯(lián)用藥

為進(jìn)一步判定不同中藥與人參用量之間的關(guān)系，將人參按照用量分級，分別設(shè)置人參0(微量)、人參1(少量)、人參2(中量)、人參3(大量)、人參4(特大量)、人參5(超量)，共6個級別。與人參關(guān)聯(lián)的支持個數(shù)大于250，支持度大于10.3，最小置信度為40的二聯(lián)用藥共有10種，前5位分別是：白術(shù)-甘草，白芍-當(dāng)歸，當(dāng)歸-白芍，當(dāng)歸-甘草，當(dāng)歸-白術(shù)。見表4、圖3C。

圖3 人參關(guān)聯(lián)用藥網(wǎng)絡(luò)

表4 方劑中人參按用量分類后與其他中藥二聯(lián)用藥

2.5 含人參方劑的聚類分析 通過SPSS Clementine 12.0中的層次聚類分析模塊，設(shè)定提取因子為4，將與人參有關(guān)的全部30味方藥進(jìn)行聚類分析，并分析其代表性方劑及功效。

提取度最高的因子C1，由人參、甘草組成，這與關(guān)聯(lián)規(guī)則得出的高頻藥對一致。其代表性方劑有人參甘草湯、人參散、人參丸、人參飲子等。功效為補脾益肺，止嘔逆，除煩渴；寧心益智，安神固精。主治咽喉腫痛，咳嗽，肺上喘，產(chǎn)后虛汗發(fā)熱，小兒嘔吐不止等疾病。因子C2，由人參、甘草、白術(shù)、白芍、當(dāng)歸組成，這與人參常配伍的二聯(lián)藥對、三聯(lián)藥對一致。其代表性方劑有清熱補氣湯、阿膠飲子、四君歸芍湯等。功效為補氣固營，益氣健脾，止血，滋陰潤燥。主治中氣虛熱，口舌如無皮狀，或發(fā)熱作渴，榮衛(wèi)俱虛，久嗽不止，發(fā)熱自汗，氣短怔忪，倦怠食少等疾病。因子C3，由人參、甘草、肉桂、細(xì)辛組成，其代表性方劑有前胡散、補胃散、當(dāng)歸十味丸、三五七散等。功效為清熱鎮(zhèn)驚，涼血止血，清熱祛暑，解毒止血，清火，涼血舒風(fēng)，鎮(zhèn)驚。主治胃中虛寒，腹痛腸鳴，面目浮腫，少氣口苦，身無光澤，失眠，惡寒等疾病。因子C4，由人參、甘草、生姜、丁香組成，未有對應(yīng)的關(guān)聯(lián)藥對。其代表性方劑有制術(shù)散、丁香散、丁沉四君子等。功效為溫脾養(yǎng)胃，止嘔除煩，緩急止痛。主治脾胃氣虛，飲食化遲，腸鳴腹痛，臟腑不調(diào)，脾胃虛冷，嘔吐不止等疾病。見表5。

表5 含有人參方劑的層次聚類分析

3 討論

本文通過機(jī)器學(xué)習(xí)關(guān)聯(lián)規(guī)則(Apriori算法)及聚類分級建立古方中人參的“單味藥-藥對-復(fù)方”的用藥規(guī)律體系，并且通過繪制關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)數(shù)據(jù)的可視化。從古方中發(fā)現(xiàn)人參最主要的藥對與復(fù)方配伍基本一致，可以劃分為4類。

其一，人參最常與甘草配伍，尤其人參用量在相對大量20～30 g(七分～1兩)時更偏重與甘草配伍。甘草味苦、甘，性溫，與人參性味相同，具有調(diào)和諸藥的作用，古方中常采用炙甘草的甘、緩之性調(diào)和諸藥，采用甘草(生甘草)與人參配伍調(diào)和人參峻補之性；甘草具有清熱之性，能在人參大補元氣時起到調(diào)和作用，避免補氣有余而易化火，虛熱內(nèi)生等不良反應(yīng)的出現(xiàn)。這與部分研究中以人參無毒，故與甘草配伍頻率較低的結(jié)果有較大差異[11]。

其二，人參與補益氣血的中藥如白芍、當(dāng)歸、白術(shù)配伍，可以達(dá)到補氣生血、氣血同調(diào)的目的，這也體現(xiàn)了氣血同源的理論。在結(jié)合人參用量分析后，我們發(fā)現(xiàn)少量人參與甘草、白術(shù)配伍，引氣入脾經(jīng)，治療脾胃虛弱性疾病，其代表方歸脾湯、四君子湯，也是目前臨床中人參最廣泛的應(yīng)用之一[12-13]。現(xiàn)代藥理研究顯示，人參與白術(shù)配伍使用可以增強腸胃的吸收功能，緩解消化道潰瘍，改善消化道菌群的作用[14]。

其三，人參配伍半夏是古方中人參常用藥對，與生姜、丁香配伍成常用復(fù)方。半夏性辛、溫，有毒，有降逆和胃、燥濕化痰之效，入肺、脾、胃經(jīng)，生姜、丁香性溫，味辛，治療寒性嘔吐。這說明人參在古方中常被配伍用于治療胃寒嘔吐，人參不僅治療脾胃虛證，也善于治療脾胃寒證。藥理研究表明半夏與人參配伍治療家兔嘔吐，可有效提高胃排空率與Cajal間質(zhì)細(xì)胞水平[15]。

其四，肉桂、細(xì)辛與人參配伍組成核心復(fù)方，肉桂味辛、甘，性大熱，是治療“命門火衰”第一要藥。細(xì)辛味辛，溫，有小毒。細(xì)辛可引肉桂入腎經(jīng)，達(dá)表入里，起到散寒通竅之效。人參為君，有“百草之王”的美譽，在峻補元陽、大補元氣方面有其他中藥不具有的功效，三藥聯(lián)用既可增效又能減毒。辛溫之品半夏、肉桂、細(xì)辛與人參配伍可以增強溫陽益氣、散寒止痛的效果。此外，人參也可能具有解性辛、溫中藥之毒的作用，研究發(fā)現(xiàn)人參與性溫、味辛的附子配伍使用，可有效降低附子的毒性，這有待于進(jìn)一步研究驗證[16]。

通過研究古方發(fā)現(xiàn)，人參用量在1～30 g之間的方劑數(shù)量超過75%，由此可見人參不宜用量過大。反觀當(dāng)下人參以及人參提取物制品在臨床、生活中應(yīng)用泛濫[17]，導(dǎo)致“人參濫用綜合征”的出現(xiàn)。例如，服用人參皂苷3 g/d，連續(xù)30 d，會出現(xiàn)類似皮質(zhì)類固醇中毒的中樞神經(jīng)刺激征，表現(xiàn)為興奮，欣快感，煩躁焦慮甚至有人格喪失，精神錯亂等[18-19]。我們的研究也給臨床使用人參等補虛制品的大劑量應(yīng)用敲響警鐘。但在抗癌、改善腸道菌群、卵巢功能、減少疲勞狀態(tài)、提高生命質(zhì)量等方面，人參制品有著不可替代的作用，為使人體內(nèi)人參制品保持較高的血藥濃度，往往被長期超量使用[6,20-23]。通過對人參的合理配伍，降低分子之間的勢能，促進(jìn)分子之間的相容性，在不影響終末期的消除時間的前提下提高血藥濃度，能發(fā)揮中藥之間的協(xié)同作用，達(dá)到比單味中藥更好的療效，避免“人參濫用綜合征”類不良反應(yīng)的出現(xiàn)[24-27]。

隨著珍稀中藥不斷減少甚至滅絕，在保護(hù)中藥材的同時更要掌握使用中藥的方法，通過對古方中藥配伍規(guī)律的挖掘，設(shè)置不同置信度，多方面地深入分析，做到既保留單味中藥的特征，又把握不同藥物組合配伍的特點，印證臨床中中藥的使用方法與配伍規(guī)律，拓寬使用范圍，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。但對于中藥的運用，不可拘泥于古方，對古方分析要取其精華去其糟粕，汲取古方中更深層次的用藥配伍內(nèi)涵，掌握核心用藥規(guī)律，以發(fā)揮中藥的最大作用，推動中藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

4 致謝

非常感謝中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所為我們提供了《中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫》，其數(shù)據(jù)資源來源可靠，真實可信，使得本研究得以開展，使得數(shù)據(jù)結(jié)果更具有說服力。