王 丹 車文文 楊靜雯 夏小軍 姜小燕 王 平 潘戰(zhàn)宇 馬 堯 王 斌 呂中茜, 潘興芳 趙美丹 趙天易 陳澤林 郭永明, 史麗萍 陳 波, 郭 義,6,

(1 天津中醫(yī)藥大學實驗針灸學研究中心，天津，300000；2 甘肅省腫瘤醫(yī)院乳腺科，蘭州，730000；3 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津，300000；4 內蒙古醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，呼和浩特，010000；5 天津中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，天津，300000；6 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津，300000；7 天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，天津，300000)

腫瘤相關性抑郁狀態(tài)是指在惡性腫瘤診斷與治療過程中出現的病理性抑郁狀態(tài)或綜合征。其發(fā)病與多種因素有關，如腫瘤患者心理因素、癌性疼痛、癌性疲乏、睡眠障礙、手術創(chuàng)傷、放療、化療等。癥狀表現主要為情緒低落、興趣減退、精力不足、體力缺乏、悲觀傷感、自罪觀念與自殺傾向，并非精神病性抑郁[1]。研究發(fā)現，腫瘤患者出現抑郁狀態(tài)明顯高于一般人群，目前，抑郁狀態(tài)已經成為腫瘤患者常見的癥狀之一[2]。國內腫瘤患者伴有抑郁狀態(tài)的發(fā)病率范圍為17.5%～95.3%，國外為12.5%～33.4%[3]。這種抑郁狀態(tài)嚴重阻礙了患者的治療效果和恢復程度，給其生命質量帶來諸多不利影響[4]。

目前腫瘤相關性抑郁狀態(tài)仍缺乏統(tǒng)一的診斷標準，臨床上大多參照“單純抑郁癥”的診斷進行治療。美國內科醫(yī)學會(ACP)推薦通過使用抗抑郁藥物、認知-行為療法以及加強體育鍛煉、改善人際關系等方式來緩解腫瘤相關性抑郁狀態(tài)[5]。然而腫瘤患者的抗抑郁藥物治療，在藥物有效性、安全性以及患者的依從性方面存在諸多問題。目前大部分抗抑郁藥物的臨床療效是基于單純抑郁癥患者，而針對腫瘤患者暫時沒有發(fā)現安全性或療效特別突出的藥物，且有些抗抑郁藥物會與腫瘤患者所接受的抗腫瘤藥物相互作用，有些甚至會加重已有的不良反應[6]。而其他非藥物療法，相較于抗抑郁藥治療存在療效欠佳的問題，且受到患者文化水平、經濟能力和依從性等多方面限制，因此治療方案有待進一步優(yōu)化。

針灸療法作為中醫(yī)藥治療的一部分，經臨床實踐證明對腫瘤相關性抑郁狀態(tài)有效，且不用承受藥物帶來的不良反應，其治療的不良反應少，成本低廉，患者易于接受。美國整合腫瘤學會2014年臨床實踐指南和綜合療法作為乳腺癌患者的支持治療與美國整合腫瘤學會2017年臨床實踐指南：乳腺癌治療期間和治療后綜合治療中，均有證據指出針灸能夠緩解乳腺癌患者抑郁情緒障礙[7-8]。雖然指南中提及針灸治療能夠緩解腫瘤相關性抑郁狀態(tài)，但未提及具體的推薦方案及操作方法，在指導臨床實踐中有一定的局限性。因此，本研究通過收集古代醫(yī)籍證據、現代文獻證據及臨床專家經驗，并對證據進行評價整合，以期形成符合中醫(yī)特點的臨床實踐指南，通過針灸療法改善腫瘤患者的抑郁狀態(tài)，為臨床實踐操作提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國醫(yī)學生物文獻數據庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、Pubmed、EMBASE、Cochrane library等數據庫，檢索時間為建庫至2018年5月。查找唐代到清代的中醫(yī)古籍中與抑郁相關的文獻記錄。

1.2 檢索策略

1.2.1 古代文獻檢索及評價 檢索從唐代到清代的49本中醫(yī)古籍中與抑郁相關的文獻記錄。以“郁病”“郁癥”“情志不暢”為主題詞，以“針刺”“針灸”“針”“灸”等為自由詞，通過采用主題詞結合自由詞的形式進行檢索，納入針灸療法治療抑郁的相關古代文獻。排除抄錄、改編的間接文獻，治療方法為3種或3種以上的文獻，與藥物合用的間接文獻。依據古代文獻的檢索結果，羅列出以下條目：腧穴操作、朝代、作者、操作手法、原文。根據納入文獻的出處及應用情況，采用古代文獻證據分級方法，對古代文獻進行評價分級[9]。

1.2.2 現代文獻檢索方法 應用計算機檢索建庫至2018年5月CNKI、CBM、CSPD及CCD、Pubmed、EMBASE、Cochrane library等數據庫，并在2020年10月31日完成中英文文獻更新。數據庫中文文獻以“化療后抑郁”“放療后抑郁”“腫瘤相關性抑郁”“腫瘤放化療后抑郁”為主題詞，以“針灸療法”“針刺”“電針”“火針”“溫針”“皮膚針”“艾灸”“刺血”“穴位注射”“穴位埋線”“穴位貼敷”“拔罐”“耳壓”“耳針”“溫針灸”為自由詞；英文文獻以“depression”“cancer related depression”“Psychological Distress”為主題詞，以“acupuncture”“needle/needling”“moxibustion”“electroacupuncture”“ear/auricular”“hydro-acupuncture/point injection”“plum-blossom/dermal”“intradermal”“warm/warming”“bleeding/bloodletting”“acupoint”“cupping”“acupressure”為自由詞。采用主題詞結合自由詞的形式進行檢索。

1.3 納入標準 1)研究類型為針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)的所有文獻，語言不限，檢索起始時間不限。文獻來源不限，期刊論文、會議論文、學位論文等均可納入；2)研究對象為成年(≥18歲)腫瘤抑郁患者，除嚴重并發(fā)癥外不限定性別、病情嚴重程度；3)治療措施包括：針刺、艾灸、拔罐、穴位注射、穴位貼敷、耳針等，以及以上各種治療方法的單用或聯合使用；4)納入的隨機對照試驗文獻Jadad評分需≥3分，對照組為空白對照、安慰對照或西醫(yī)標準治療對照。

1.4 排除標準 1)試驗方案為針灸治療與西藥聯合應用，且試驗方案與對照方案中應用的西藥不一致；2)2組治療時間不一致的研究；3)若作者及內容基本相同的論文同時出現在會議論文和期刊中，則排除會議論文；4)若作者及內容基本相同的論文多次發(fā)表，則排除發(fā)表時間偏后的文獻；5)依據患者入組時基線內容和試驗方案與對照治療方案判定為重復發(fā)表或涉嫌抄襲的文獻。如有必要，對研究文獻的作者進行詢問，從已發(fā)表論文的參考文獻中進行篩檢，對未發(fā)表的文獻和正在進行的研究，通過與作者通信識別是否符合納入標準。

1.5 數據的規(guī)范與數據庫的建立 2名研究者獨立對所獲得的文獻摘要進行篩查，剔除不符合納入標準或符合排除標準的文獻，然后對剩余文獻進行全文下載并仔細閱讀，剔除不符合納入標準及符合排除標準的文獻。制定出統(tǒng)一的文獻提取信息表，由2名研究者獨立進行信息提取，主要包括：1)一般資料：研究題目、作者姓名、發(fā)表日期、發(fā)表時間、發(fā)表刊物名稱、文獻發(fā)表語言。2)研究對象情況：例數、年齡、性別、納入標準、合并疾病。3)研究方法：隨機方法、分配隱藏方法、盲法評價情況、撤出與退出情況。4)干預方案：觀察組及對照組的干預措施、方法、療程。5)結局指標：納入研究的結局指標。2名評價人員意見不統(tǒng)一時，與第3名評價員共同討論后決定。

1.6 數據分析

1.6.1 證據評價 采用Cochrane手冊(版本：5.1.0)Jadad評分量表對入選的隨機對照研究進行質量評價和分級。隨后使用Review Manager和GRADEprofiler軟件對符合要求的文獻進行偏倚風險評估、證據質量和推薦等級評價。

1.6.2 臨床一線專家經驗 根據前期古代文獻、現代文獻研究結果，初步形成針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)的臨床應用方案，有爭議之處制定《針灸干預腫瘤相關性抑郁狀態(tài)調查問卷》，向全國范圍內針灸和腫瘤相關領域一線專家和醫(yī)生發(fā)放，回收調查問卷。根據問卷調查結果決定是否再次修改問卷內容，發(fā)放第2輪調查問卷，以達成專家共識。

1.6.3 三證合一，辨證舉薦 將古代文獻證據、現代文獻證據、臨床專家經驗等三部分證據集合后，形成初步方案，進行德爾菲法專家會議或專家問卷調查，以少數服從多數的原則，獲得大多數專家的意見，制定針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)臨床推薦方案。治療方案中如療程、刺激強度等具體操作問題，首先以相關數據挖掘文獻為確定依據，對于沒有相關數據挖掘文獻的問題，以臨床治療中文獻出現頻次最高的為暫定依據，在制定專家問卷時作為選項，征詢專家意見，完善推薦方案。

2 研究結果

2.1 古代文獻證據 共搜集到14條針灸療法治療抑郁的古文證據。其中采用針刺療法8條、艾灸療法1條、針刺后艾灸療法5條。

選穴方面，14個條目中共涉及48個穴位。最多的是尺澤穴、曲澤穴，12篇文獻中都使用了該穴位。還涉及到承漿(11條)、商陽(10條)、竅陰(10條)、三間(10條)、少澤(10條)、肺俞(9條)、章門(8條)、大陵(8條)、關沖(8條)、大鐘(8條)、少沖(7條)、膽俞(6條)、不容(6條)、極泉(5條)、下廉(5條)等穴位，此外還涉及到肝俞、足三里、合谷、氣海等穴，各出現1條。

根據古代文獻評級方法，針刺尺澤、曲澤穴為一級證據，針刺承漿、商陽、竅陰、三間、少澤、肺俞、章門、大陵、關沖、大鐘、少沖、膽俞、不容、極泉、下廉等穴位為二級證據，其余條目均為三級證據。

2.2 現代文獻證據 根據檢索策略，檢索到相關文獻共137篇，最終納入14篇文獻，其中中文文獻8篇，英文文獻6篇，文獻篩選流程如圖1所示，納入研究文獻Jadad質量評分如表1所示。研究結果共包含4種操作方法，分別是：毫針針刺、電針、艾灸、耳穴貼壓，使用頻次最高的穴位為：太溪、足三里、三陰交、氣海、關元、內關、合谷、曲池、陰郗、豐隆、陰陵泉、血海、印堂、百會、四神聰、神門等穴。

表1 納入研究文獻Jadad質量評分

圖1 文獻篩選流程及結果

在已建立的現代文獻數據庫中，采用Review Manager和GRADE Profiler分析軟件對現代文獻進行證據質量評價，針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)文獻評價結果見表2。

表2 針刺治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)文獻評價結果

2.3 臨床專家經驗調研結果 共收回52位專家調查問卷，反饋結果表明常用穴位為神門(41人次)、太沖(41人次)、內關(37人次)、肝俞(35人次)、三陰交(31人次)、足三里(25人次)、太溪(21人次)、合谷(21人次)。

2.4 推薦方案 整合以上3方面證據，初步形成推薦方案。見表3。

表3 針灸防治腫瘤相關性抑郁狀態(tài)推薦方案

3 討論

中醫(yī)將抑郁歸類于“郁病”范疇，與單純的抑郁癥患者不同，腫瘤相關性抑郁狀態(tài)患者“癌毒”病邪長期停留體內，正氣耗散，放化療存在不良反應，藥毒、熱毒損傷人體陽氣與陰液[24]。臟腑經絡不通，氣血運行不暢，肝失于疏泄，導致氣機郁滯，腫瘤的形成促進了患者抑郁的發(fā)生，而抑郁也會導致臟腑功能進一步失調，加重腫瘤病情。肝郁氣滯貫穿腫瘤患者整個病程，因此臨床中，治療基本原則為疏肝健脾。

本實踐指南研究結果顯示，毫針針刺、電針、艾灸、耳穴貼壓均可改善腫瘤相關抑郁狀態(tài)。針灸能夠緩解腫瘤相關性抑郁狀態(tài)可能與針灸影響自主神經系統(tǒng)有關，研究發(fā)現針灸能夠促進神經遞質和激素的釋放，影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和邊緣系統(tǒng)，改變前額皮質活動的平衡，促進放松和減少焦慮[25]。耳穴與人體經絡、臟腑有著密切聯系，人體十二條經脈都直接或間接上達于耳，且臟腑或軀體發(fā)生疾病時，相應部位的耳穴會出現壓痛等改變，通過刺激耳穴使其通往病變臟腑的經氣通暢，從而起到治療的效果。現代解剖學研究也描述，耳廓的耳甲密集分布迷走神經，刺激耳甲區(qū)的臟腑反應點可直接激活迷走神經耳支，進一步調控迷走神經功能，并調整相應內臟器官的生理活動及糾正病理改變，最終調節(jié)大腦皮質的興奮和抑制，起到鎮(zhèn)靜作用[26]。

本研究中針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)最常用穴位包括神門、內關、印堂、百會、合谷、足三里、氣海、三陰交、陰陵泉、太沖、肝俞、太溪、腎俞、心俞等?！鹅`樞·海論》曰：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋(百會)。”百會穴位于顛頂，為督脈與肝經在頭部的交會處，肝經入腦，輸達氣機，調神醒腦，針刺百會促氣上行，平肝瀉火，醒神補腦，安神益智。而現代研究表明針刺百會穴，能調節(jié)腦內五羥色胺、去甲腎上腺素等遞質的產生和代謝，增加其濃度，起到抗抑郁的作用[27]。印堂穴為督脈穴位，位于頭部，能夠調神醒腦、清利頭目、鎮(zhèn)靜安神，百會穴與印堂穴是常用的治療郁證有效的頭部穴位。合谷穴與太沖穴又為四關穴，合谷屬陽明大腸經，能夠通經活絡，太沖屬厥陰肝經，為肝經原輸穴，能夠疏肝解郁。二者一升一降，合之能夠調節(jié)人體氣機運動，既能舒發(fā)條達肝經之氣，又防止過度宣發(fā)擾亂清竅。有研究發(fā)現電針四關穴能夠顯著增加抑郁模型大鼠下丘腦區(qū)單胺類神經遞質的含量，提高去甲腎上腺素和5-羥色胺的釋放，以此改善抑郁狀態(tài)[28]。內關穴為心包經絡穴，同時是八脈交會穴，通陰維脈，陰維脈統(tǒng)一身之陰氣，《針灸甲乙經》曰：“心澹澹而善驚恐，心悲，內關主之?！贬樦梢园残膶幧?，疏肝解郁除煩。神門為手少陰心經原穴，有鎮(zhèn)靜安神之效；三陰交為足三陰經交會穴，可通調肝、脾、腎三經經氣，與神門穴配伍，能寧心安神，調和陰陽。研究發(fā)現針刺神門、三陰交能夠增加五羥吲哚乙酸的分泌，從而提高5-羥色胺神經元的興奮性，進而改善睡眠[29]。足三里為保健要穴，能夠調節(jié)腸胃，強壯保健。總體治療以疏肝理氣解郁為主，寧心安神為輔。

以上研究表明，腫瘤相關性抑郁狀態(tài)雖然起因與多種因素相關，但抑郁癥狀基本相同，而針灸具有整體調節(jié)作用，能夠影響機體神經內分泌、神經遞質、神經肽、免疫功能等，通過多靶點、多途徑來發(fā)揮抗抑郁作用，對腫瘤患者抑郁狀態(tài)具有廣泛的調節(jié)作用[30]。

本研究采用“三證合一，舉薦方案”的方法推薦針灸臨床應用方案，以古代文獻為基礎，GRADE評價為依據，專家經驗為參考，相較于參考的美國整合腫瘤學會指南證據更多元。古代文獻是歷代先賢醫(yī)家實踐經驗的集合，是臨床研究依據的重要組成部分，本文的古代文獻評級方法已在中華中醫(yī)藥學會最新制/修訂的中醫(yī)臨床診療指南和治未病標準中得到廣泛應用[9]；GRADE評價的現代文獻大多遵循現代循證醫(yī)學方法，具有證據學的意義，是證據來源之一；而專家經驗在臨床實踐中適用性較強。三部分證據合一，相較于僅靠現代文獻確定的推薦方案或單純的臨床經驗，更具有科學性與客觀性。本研究在證據合一中明確了針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)推薦方案、治療原則、部位選擇、具體操作與要求、注意事項與禁忌，作為臨床中針灸治療腫瘤相關性抑郁狀態(tài)的參考，能夠減少臨床操作的隨意性，一定程度上保證治療的安全性與有效性。同時使針灸作為腫瘤患者治療中的一部分，鞏固和加強抗癌效果，緩解患者抑郁狀態(tài)，減輕患者痛苦，延長生存時間，提高患者的生命質量，發(fā)揮針灸治療的優(yōu)勢。