李 云 張譽騰 李鈺昕 張洪春

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)郵編，北京，100029；2 中日友好醫(yī)院呼吸中心/國家呼吸疾病臨床研究中心中醫(yī)肺病科，北京，100029)

流行性感冒(流感)是一種由病毒引起的呼吸道傳染病。傳染性強，起病急、發(fā)病率高是流感的主要臨床特征，可在世界范圍內(nèi)爆發(fā)或大流行[1]。在發(fā)病48 h內(nèi)服用達(dá)菲(磷酸奧司他韋膠囊)等抗病毒治療可減少并發(fā)癥、死亡率，但價格貴，且流感病毒變異率高，使用不當(dāng)易產(chǎn)生耐藥而失去防護(hù)效應(yīng)[2]。中醫(yī)時行感冒(流感)是指時行疫邪所致的傳染性外感熱病，包括西醫(yī)流感、新冠肺炎等在內(nèi)的急性呼吸道傳染疾病[3-4]。流感屬于中醫(yī)傳統(tǒng)肺系疫病(金疫)范疇，除時行感冒外，還有風(fēng)溫、時氣、時行傷寒等別稱[5]。中醫(yī)藥在防治流感方面具有顯著而獨特的療效，可明顯緩解臨床癥狀，調(diào)節(jié)流感患者的自身免疫力，減少危重癥的發(fā)生[6]。

數(shù)千年來，中醫(yī)藥在抗疫方面積累了極為豐富的臨床經(jīng)驗，如中醫(yī)藥防治嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)、新冠肺炎的有效性及安全性已得到世界衛(wèi)生組織的肯定。中醫(yī)古籍中記載了許多與流感類似的具有傳染性的肺系外感熱病，歷代醫(yī)家在肺系疫病的辨治上各有建樹，創(chuàng)制了大量世代流傳的驗方。在新發(fā)瘟病不斷涌現(xiàn)的當(dāng)前，晁恩祥教授認(rèn)為中醫(yī)藥應(yīng)進(jìn)一步發(fā)揮優(yōu)勢，研發(fā)中藥新藥是中藥走向現(xiàn)代化的一個重要方向[7]。本研究擬從《中華醫(yī)典》數(shù)據(jù)庫軟件搜集相關(guān)處方信息，采用數(shù)據(jù)挖掘的分析方法探討其組方規(guī)律，以期為流感的中醫(yī)藥臨床診療及新藥研發(fā)提供參考[8]。

1 資料與方法

1.1 資料來源 資料來源于《中華醫(yī)典》(第5版)電子版數(shù)據(jù)庫中1 156本中醫(yī)古籍。

1.2 檢索策略及納入標(biāo)準(zhǔn) 以“時行、時氣、疫、瘟、溫、癘”為檢索詞，結(jié)合條文中的癥狀描述與病機分析，搜集與時行感冒(流感)相關(guān)的處方信息。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)排除痢疾、霍亂、大頭瘟、痄腮、痧脹、麻疹、瘧疾、疫痧等以脾胃、皮膚、肝膽等其他系統(tǒng)受累為主的疫病，但保留含肺系的多系統(tǒng)疫病的數(shù)據(jù)；2)收集數(shù)據(jù)時允許缺項，但處方適應(yīng)證及藥物組成為必有項，缺失一項則不納入；3)處方中有無法確定的藥名則予以剔除；4)藥物組成重復(fù)的處方，僅錄其一；5)排除誤治失治、瘥后復(fù)發(fā)、瘥后調(diào)養(yǎng)等衍變病機，如下后奪汗無液、勞復(fù)、食復(fù)、恢復(fù)期正氣未復(fù)等；6)排除防疫處方；7)若條文論述有歧義，依據(jù)病機、癥狀等描述無法判斷，則不納入。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)規(guī)范

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 為保證數(shù)據(jù)的可靠性，由雙人獨立篩選處方、錄入數(shù)據(jù)，并交由第3方校對，再將符合要求的相關(guān)處方信息錄入Microsoft Excel工作表中。

1.4.2 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照《中藥別名速查大辭典》對所有藥物別名或俗稱予以統(tǒng)一化處理，中藥名稱以國家統(tǒng)編教材《中藥學(xué)》九版、2015年版《中華人民共和國藥典》為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化。如將“豆豉、淡香豉、淡豉、豉心、豉、香豉”統(tǒng)一為“淡豆豉”“川連、真黃連”統(tǒng)一為“黃連”等；將洗、切、焙、去足、去皮、去核、醋、炒、炙等炮制方法刪除。

1.5 數(shù)據(jù)分析 1)頻次統(tǒng)計分析：用Microsoft Excel對二分類中藥資料進(jìn)行頻次統(tǒng)計，分析復(fù)方構(gòu)成情況，篩選高頻藥物，即使用累積頻率在80%以上的中藥。2)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori板塊對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。3)系統(tǒng)聚類分析：運用IBM SPSS Statistics 20.0軟件對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并用樹狀圖展示。

剔除上述高度同質(zhì)化的8個處方后，剩余的203個處方中使用累積頻率在80%以上的高頻藥物共48味，對其進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將反映規(guī)則可信程度的支持度、置信度最低值分別設(shè)為5%、80%，最大前項設(shè)為5，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則88條。提升度用于提示中藥間的關(guān)聯(lián)程度，提升度等于1時表明規(guī)則中的前項后項沒有相關(guān)性，提升度大于1且越高則說明正相關(guān)性越高。

2 結(jié)果

2.1 處方納入情況 經(jīng)篩選后共獲得時行感冒(流感)處方211個，含有176種中藥。對原數(shù)據(jù)預(yù)分析中發(fā)現(xiàn)，其中有8個處方存在高度同質(zhì)化的情況，這8個處方是以敗毒散為基礎(chǔ)加減而得，均含有“柴胡、前胡、甘草、川芎、桔梗、茯苓、羌活、獨活”。見圖1。

圖1 8個高度同質(zhì)化處方的網(wǎng)絡(luò)

2.2 中藥的頻次統(tǒng)計分析 211個時行感冒(流感)處方中共有1 693味中藥，去重后獲得176種中藥。對所有中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計，使用累積頻率在80%以上的高頻中藥共48味，排名前10位的依次是甘草、石膏、葛根、黃芩、麻黃、柴胡、桔梗、川芎、陳皮、前胡。見表1。

表1 高頻中藥的頻次、頻率分布

2.3 高頻中藥功效分析 48味高頻中藥中，使用頻率排名前6位的藥類為解表藥、清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、化濕藥、理氣藥，各包含16、10、6、5、3、3味藥。見表2。

表2 高頻中藥藥類分布

2.4 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 提升度大于3的關(guān)聯(lián)規(guī)則共8條：淡豆豉和蔥白、紫蘇葉和香附-甘草、川芎和白芷-蒼術(shù)、川芎和白芷、陳皮和香附-甘草、麻黃和肉桂、麻黃和肉桂-甘草、黃芩和黃連。見表3。

表3 高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 高頻中藥系統(tǒng)聚類分析 對203個處方中的48味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類并生成樹狀圖，圖中藥物間在越短的距離內(nèi)相聚則說明二者相關(guān)性越高。見圖2。當(dāng)閾值為20時，可得到13組聚類方。見表4。

圖2 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

表4 高頻藥物聚類分析樹狀圖中藥分類

3 討論

對本文所納入治療時行感冒(流感)處方的中藥藥類頻次統(tǒng)計分析表明：解表藥、清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、化濕藥、理氣藥的使用頻率最高，如石膏、葛根、黃芩、麻黃、柴胡、桔梗、川芎、陳皮、前胡、白芍、升麻、蒼術(shù)的使用頻率均達(dá)15%以上，與此前相關(guān)研究結(jié)果相似[9-10]。其中由于使用頻率最高的甘草歸入補虛藥一類，故補虛藥排名較靠前。

敗毒散為眾多醫(yī)家所論述、推崇，其最早記載于宋代醫(yī)籍，《太平惠民和劑局方》謂此方可治“傷寒時氣”，由羌活、獨活、柴胡、前胡、川芎、枳殼、桔梗、人參、茯苓、甘草十味藥組成，羌獨二藥性味辛苦溫，合用通治一身上下之風(fēng)寒濕邪為君，川芎、柴胡行氣活血、疏風(fēng)解肌可助君疏散外邪、宣痹止痛，桔梗、枳殼宣肺降氣，茯苓、前胡滲濕祛痰，又佐以人參扶正以鼓邪外出、生姜薄荷為引、甘草調(diào)和，全方以解表散風(fēng)、益氣祛濕立法，主治氣虛外感風(fēng)寒濕證。明代張時徹創(chuàng)制的“荊防敗毒散”即此方去人參、加荊防，疏風(fēng)散邪之力增而無助邪化毒之弊。清代余師愚所著《疫疹一得》中的首方“敗毒散”，即在原方基礎(chǔ)上去人參、生姜，其認(rèn)為敗毒散為透邪而非發(fā)表，可去其爪牙使邪不盤踞經(jīng)絡(luò)。另亦有敗毒散加黃芩湯、活人敗毒散等靈活辨證應(yīng)用的化裁方。據(jù)《醫(yī)方集解》記載，敗毒散在明代多次大面積流行的瘟疫中有“服者盡效”“全活甚眾”的美譽，清代喻昌論及外感疫病亦“推此方為第一”。據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明，敗毒散全方具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、增強免疫力等作用[11-14]，在現(xiàn)代臨床中用治感冒、流感乃至新冠肺炎療效良好[15-16]。

通過系統(tǒng)聚類分析發(fā)現(xiàn)在高頻中藥可得到13組聚類方，根據(jù)藥味組成情況，其中包含蔥豉湯、銀翹散、黃連解毒湯、九味羌活湯、半夏厚樸湯、四君子湯及增液湯等中醫(yī)經(jīng)典方。C1為蔥豉湯組成，蔥白通陽、淡豆豉透表，合用“舒金氣開收斂”，且能消散胃滯，外感熱病初起時邪淺證輕，最宜散表透達(dá)[17]。C3由蟬蛻、僵蠶、金銀花、連翹、薄荷、牛蒡子、淡竹葉、桔梗等藥物組成，為銀翹散為底方加蟬蛻、僵蠶，全方可辛涼透表、清熱解毒、祛風(fēng)止痙。銀翹散疏清兼治，是治療風(fēng)溫初起之代表方劑，晁恩祥教授認(rèn)為流感早期，邪犯肺衛(wèi)，清熱宣肺、散表透邪是關(guān)鍵，可用銀翹散等疏風(fēng)解表，逐邪外出[18]。對于邪戀氣道、攣急致咳，晁恩祥教授喜用蟬蛻、僵蠶二藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明蟬蛻、僵蠶、地龍三大蟲類藥物對氣道痙攣、支氣管擴張、大量分泌痰液等均有良好的緩解效果[19-20]。C6亦是疏表透疹解毒之良藥，由浮萍、玄參、白芍、生姜、大棗組成，浮萍味辛性寒，體輕氣浮，入肺經(jīng)達(dá)皮膚又善開毛竅，故疏表通竅、利水消腫之力強，玄參可養(yǎng)陰涼血除煩、清熱瀉火止渴，白芍可養(yǎng)血和營，合用可宣散風(fēng)熱、透發(fā)疹毒而不傷正。C4、C5、C7 3組均為清氣涼血解毒的核心方藥，C4由黃芩、黃連、梔子組成，是黃連解毒湯的主要成分，為清熱瀉火除濕之佳品，常用治上、中焦熱盛。C5由知母、牛角組成，知母苦寒不燥，能上清肺熱潤肺燥、中清胃火除煩渴、下瀉相火滋腎燥，水牛角性寒味苦咸，功專清熱、涼血、解毒，二藥可用于溫?zé)岵崛霘鉅I諸癥。C7由石膏、葛根、大青葉組成，石膏性味辛寒，質(zhì)重氣浮，善清泄肺胃實熱以解肌膚邪熱，葛根善疏通足太陽膀胱經(jīng)氣，以升發(fā)輕揚引內(nèi)陷之邪外出，大青葉善解瘟疫時毒，可解毒消腫、涼血消斑，對于病機向外者用此類藥物可因勢利導(dǎo)，透達(dá)疹毒。C10由麻黃、肉桂、干姜、甘草組成，麻黃辛溫，善開腠理、透毛竅，是發(fā)汗祛邪之主藥，肉桂氣味純陽，辛甘大熱，可溫中補陽、散寒止痛、益火消陰，佐以辛熱之干姜守中，甘草調(diào)和，緩峻烈之藥性，合用有辛溫和營散寒之妙用，溫通表里可用治寒疫。C13中含有防風(fēng)、羌活、細(xì)辛、川芎、白芷、蒼術(shù)、藁本等九味羌活湯的主要成分，合用荊芥、當(dāng)歸，俱有祛風(fēng)除濕宣痹、通脈止痛之功，可用治外感風(fēng)寒濕諸癥。另外，晁恩祥教授認(rèn)為溫邪為陽熱之邪，易耗氣灼陰，若出現(xiàn)正氣受損、氣陰兩傷時，宜益氣養(yǎng)陰以固本[21]。如C9中含有生地黃善清熱涼血、解疫毒，與麥門冬相伍起增液湯之效，可滋腎水、潤肺燥，配合升麻發(fā)表退熱、貝母清熱潤肺化痰，共奏養(yǎng)陰清肺、解毒利咽之功，以防治疫毒“火邪傷陰”之弊。C11是四君子湯合用半夏、厚樸、枳殼、藿香，有健脾益氣、行氣除濕之妙用，可用治外感風(fēng)寒濕兼氣虛證。C2由滑石、木通組成，滑石因其性滑而得名，性寒味甘淡，可利尿通淋、清暑解熱，木通性味苦寒，可利尿通淋，又可清心除煩，二藥合用可使?jié)駸釓乃蓝?，適用于暑濕煩渴、濕溫初起而正氣未傷之證。C8由柴胡、赤芍組成，柴胡味薄氣升，功擅透表泄熱、宣暢氣機，赤芍苦寒，善清熱涼血、活血散瘀，合用可調(diào)和氣血，解血分熱結(jié)，適用于外感熱病見少陽證者，或血分有熱，低熱久不退者。C12由紫蘇葉、香附、陳皮組成，合用有理氣止痛寬胸之效，適用于氣機不調(diào)，癥見胸脘脹悶、食欲不振者。

從整體而言，系統(tǒng)聚類體現(xiàn)了解表、清熱、散寒、祛風(fēng)通痹、養(yǎng)陰清肺、益氣健脾除濕、利水泄熱、調(diào)和氣血、寬胸理氣止痛9種具體治法。從聚類分析樹狀圖中可以看出，可信度高、相關(guān)性強的8則中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則已被包含在內(nèi)，可見辛涼解熱、寬胸理氣、祛風(fēng)止痛、辛溫散寒、清熱解毒對于流感治療的突出意義。

肺系疫病的辨治是一個不斷深化的發(fā)展過程。在傷寒、溫病未徹底分論前以“傷寒”統(tǒng)稱外感熱病，溫病傳變觀受傷寒六經(jīng)傳變影響。宋金元時期，溫?zé)嵝再|(zhì)疫病的辨治理論崛起，開啟了寒熱分治的局面。明清時期達(dá)到頂峰，以衛(wèi)氣營血和三焦辨證體系最具代表性。這些辨證思想均蘊含了肺系疫病以病機傳變?yōu)榛A(chǔ)的證候演變規(guī)律以及病勢發(fā)展轉(zhuǎn)歸[22]。肺臟居胸中，為華蓋，上接氣道、咽喉，開竅于鼻，外合皮毛，衛(wèi)外司呼吸，故在臟腑辨證中流感的主要病位在肺，經(jīng)絡(luò)上與大腸相表里，在六經(jīng)辨證中病位在表，在太陽經(jīng)，按疫病發(fā)展階段其早期在肺衛(wèi)，或衛(wèi)氣同病，按部位其定位在上焦。但病情進(jìn)展則可涉及心、脾、腎等臟腑，有入里向陽明傳變的趨勢，病勢可向中、下焦傳變，危重時可內(nèi)陷營陰、耗血動血。流感在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中具有明確病因及解剖學(xué)病位，單純型流感以高熱、頭痛、肌痛、咽喉痛、干咳、嘔吐、腹瀉等全身或局部癥狀為主要臨床表現(xiàn)，而病情進(jìn)展則可并發(fā)肺炎、心臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、膿毒性休克等危重癥。這些臨床表現(xiàn)與中醫(yī)肺系疫病的病機傳變、證候演變規(guī)律不謀而合。

中醫(yī)藥抗疫治療具有完備的理論體系，其優(yōu)勢從2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征、2009年流感暴發(fā)，到如今新冠肺炎的抗疫戰(zhàn)中均得到了切實的驗證。本研究通過探究古籍中論治時行感冒的具體核心用藥，客觀總結(jié)用藥規(guī)律，以期為流感的中醫(yī)藥臨床診療及新藥研發(fā)提供參考。