蘇清平 黃煉紅 徐維 葛舒穎 陳可愛 陳恩玉 游娜 李玲 上官豪 陳劍豪

帕金森?。≒arkinson disease，PD）屬多系統(tǒng)受累、進(jìn)展較為緩慢的神經(jīng)退化性疾病，多發(fā)于60歲以上老年患者[1-2]?；颊吲R床上多表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)緩慢、姿勢異常、肌肉較僵硬等癥狀[3]。現(xiàn)今治療PD主要手段是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，能改善早期患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但刺激參數(shù)的差異會(huì)有不同的治療效果，且對(duì)比不同頻率的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病患者效果及安全性的相關(guān)報(bào)道較少[4-5]。因此，本研究將對(duì)比低頻和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療PD患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月-2021年6月于福建省立醫(yī)院就診的100例PD患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[6]PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為原發(fā)性PD；②發(fā)病年齡大于18歲，小于80歲，右利手；③在帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）第14項(xiàng)：“行走中僵住”項(xiàng)目得分≥1分，且凍結(jié)步態(tài)明顯；④改良Hoehn-Yahr分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ期；⑤無明顯認(rèn)知功能、視覺、聽覺障礙，可配合治療及量表評(píng)估。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重持續(xù)性靜止性震顫；②嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)功能障礙及心肺等器官功能衰竭而影響步行；③嚴(yán)重精神異常及認(rèn)知障礙；④有rTMS治療禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=50）和研究組（n=50）。研究組，男26例，女24例；年齡58～75歲，平均（64.52±3.67）歲；病程2～10年，平均（5.96±1.07）年。研究組，男23例，女27例；年齡59～73歲，平均（65.07±3.58）歲；病程2～11年，平均（6.03±1.12）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已得到福建省立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組維持口服原治療藥物劑量，叮囑患者每次進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療前12 h暫?？诜委熕幬铩Ｊ褂玫淭onica公司生產(chǎn)的Magpro R30經(jīng)顱磁刺激治療儀對(duì)兩組進(jìn)行治療。

對(duì)照組使用1 Hz低頻刺激患者，磁場強(qiáng)度為90%靜息閾值，每序列40次脈沖，間隔40 s/序列，40個(gè)序列/d，1次/d，5 d/周，持續(xù)治療4周。研究組通過左前額葉后外側(cè)（DLPFC）進(jìn)行高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，刺激頻率為10 Hz，每天接受40個(gè)序列的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激刺激；刺激量為500個(gè)脈沖；2 s/次，刺激后休息20 s再進(jìn)行下一次，強(qiáng)度為90%運(yùn)動(dòng)閾值（MT）?；颊呷∈孢m半臥位，放松全身，在治療過程中盡量避免頭部的活動(dòng)。1次/d，5 d/周，持續(xù)治療4周。治療過程中，由專業(yè)的康復(fù)醫(yī)師全程監(jiān)控不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組臨床量表、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、靜息運(yùn)動(dòng)閾值和10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）使用帕金森病量表（UPDRSⅢ）、疲勞嚴(yán)重程度量表（FSS）及Epworth嗜睡量表（ESS）于治療前后對(duì)兩組進(jìn)行評(píng)定。UPDRSⅢ總分120分，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重；FSS總分為7分，大于4分為疲勞，分?jǐn)?shù)越高疲勞越嚴(yán)重；ESS總分24分，大于6分為嗜睡，分?jǐn)?shù)越高嗜睡危險(xiǎn)性越高。（2）使用HAMA、HAMD評(píng)估兩組情緒情況。焦慮評(píng)估＞7分為焦慮狀態(tài)，抑郁評(píng)估＞7分為抑郁狀態(tài)。（3）靜息運(yùn)動(dòng)閾值和10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)。靜息運(yùn)動(dòng)閾值：患者處于安靜隔音環(huán)境中，刺激患者小指外展肌代表區(qū)，10次刺激中有5次能促使靜息狀態(tài)下小指外展肌產(chǎn)生波幅50 μV以下運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的最小磁刺激強(qiáng)度。測量記錄兩組于治療前后完成10 m折返運(yùn)動(dòng)所花費(fèi)時(shí)間。（4）觀察記錄兩組不良反應(yīng)（輕微頭痛、癲癇、異動(dòng)癥）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床量表評(píng)分比較

治療前，兩組臨床量表評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組UPDRSⅢ、FSS及ESS評(píng)分較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床量表評(píng)分情況比較[分，（±s）]

表1 兩組臨床量表評(píng)分情況比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 UPDRSⅢ評(píng)分FSS評(píng)分ESS評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=50） 37.41±12.17 28.06±8.64* 3.45±0.81 2.55±0.73* 6.88±0.41 1.32±0.25*對(duì)照組（n=50） 37.56±12.03 32.85±10.27* 3.37±0.86 3.04±0.77* 6.90±0.44 1.69±0.34*t值 0.062 2.524 0.479 3.266 0.235 6.199 P值 0.951 0.013 0.633 0.002 0.815 0.000

2.2 兩組HAMA、HAMD評(píng)分比較

治療前，兩組HAMA、HAMD評(píng)分相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HAMA、HAMD評(píng)分均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組漢密爾頓焦慮、抑郁量表評(píng)分比較[分，（±s）]

表2 兩組漢密爾頓焦慮、抑郁量表評(píng)分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 HAMA評(píng)分HAMD評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=50）13.97±4.12 7.16±1.87*14.29±4.36 6.95±1.52*對(duì)照組（n=50）13.85±4.06 9.93±2.45*14.35±4.41 8.87±2.13*t值 0.147 6.355 0.068 5.188 P值 0.884 0.000 0.946 0.000

2.3 兩組靜息運(yùn)動(dòng)閾值和10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)比較

治療前，兩組靜息運(yùn)動(dòng)閾值、10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組靜息運(yùn)動(dòng)閾值降低，10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)均縮短，且研究組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組靜息運(yùn)動(dòng)閾值和10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)比較（±s）

表3 兩組靜息運(yùn)動(dòng)閾值和10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 靜息運(yùn)動(dòng)閾值（μV）10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)（s）治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=50） 49.75±9.05 43.26±6.43* 53.69±12.07 42.32±11.46*對(duì)照組（n=50） 50.03±9.11 46.21±7.36* 53.52±12.16 46.96±11.62*t值 0.154 2.134 0.070 2.010 P值 0.878 0.035 0.944 0.047

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，與對(duì)照組的10.00%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

帕金森病的病理學(xué)特征為黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元的丟失及路易小體的形成，導(dǎo)致患者的紋狀體中的多巴胺缺失，繼而臨床多表現(xiàn)為非運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀[7-8]。非運(yùn)動(dòng)癥狀一般認(rèn)為包括抑郁、嗜睡、焦慮、便秘等，運(yùn)動(dòng)癥狀一般認(rèn)為包括運(yùn)動(dòng)遲慢、靜止性震顫、肌肉僵直等[9]。目前，藥物是治療帕金森病的主要手段，可改善患者早期運(yùn)動(dòng)癥狀，可無法改變患者神經(jīng)退行性過程，且非運(yùn)動(dòng)癥狀改善甚微[10]。有研究報(bào)道，重復(fù)性顱磁刺激可有效治療多種神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)及疾病，對(duì)抑郁癥、肌張力障礙、震顫等有一定的治療效果[11-12]。重復(fù)性顱磁刺激主要是通過脈沖磁場對(duì)腦組織產(chǎn)生作用，觸發(fā)具有一定強(qiáng)度的電流，促使神經(jīng)細(xì)胞去極化而且產(chǎn)生誘發(fā)電位，達(dá)到刺激患者大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，并調(diào)控大腦皮質(zhì)的相關(guān)區(qū)域的功能，最終起到改善患者癥狀的效果[13]。另外不同頻率會(huì)對(duì)帕金森病產(chǎn)生不同的影響，低頻重復(fù)性顱磁刺激會(huì)抑制局部皮質(zhì)興奮，降低新陳代謝及腦血流；高頻重復(fù)性顱磁刺激會(huì)提高局部皮層興奮性，提高新陳代謝及腦血流[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組UPDRSⅢ、FSS及ESS評(píng)分較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，兩組 HAMA、HAMD評(píng)分均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示高頻重復(fù)性顱磁刺激能緩解帕金森病臨床癥狀、疲勞感及嗜睡癥狀，改善焦慮、抑郁情緒。歸結(jié)于高頻重復(fù)性顱磁刺激對(duì)患者的大腦皮層進(jìn)行直接作用，產(chǎn)生感應(yīng)電流，刺激神經(jīng)細(xì)胞，去極化作用得到體現(xiàn)，病情會(huì)促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺的釋放，側(cè)紋狀體得到有效的調(diào)節(jié)；另外多巴胺因子釋放增多，會(huì)促使患者心情愉悅，積極性提高；最終緩解帕金森病臨床癥狀、疲勞感及嗜睡癥狀，并改善焦慮、抑郁情緒。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組靜息運(yùn)動(dòng)閾值降低、10 m折返運(yùn)動(dòng)用時(shí)均縮短，且研究組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。提示高頻重復(fù)性顱磁刺激能改善帕金森患者非運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀。與陳雪寒[15]相關(guān)研究結(jié)論高頻重復(fù)性顱磁刺激能改善帕金森患者伴隨的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀類似。由于低頻重復(fù)性顱磁刺激會(huì)抑制大腦局部皮質(zhì)的興奮性，促使局部腦血流降低，減緩組織代謝；而高頻重復(fù)性顱磁刺激能促使大腦局部皮質(zhì)的興奮性得到有效提高，起到刺激腦部組織的新陳代謝，提升局部腦血流，治療效果得到顯著提升，最終達(dá)到改善運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，與對(duì)照組的10.00%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明低頻與高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激分別應(yīng)用于治療帕金森病患者中較為安全。得益于低頻及高頻重復(fù)性顱磁刺激的電流較弱，對(duì)患者腦部傷害甚微，安全性較佳。

綜上所述，將低頻與高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激分別應(yīng)用于治療帕金森病患者中，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療更能緩解帕金森病臨床癥狀及疲勞、嗜睡癥狀，改善焦慮、抑郁情緒及非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀，安全性佳。