吳 曼，章 瓊，稅迎春，殷曉穎，吳菲菲

0 引 言

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)是常染色體異常造成的代謝紊亂型疾病，即編碼載脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)，低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein cholesterol receptor,LDLR)，低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low density lipoprotein receptor adoptor protein 1,LDLRAP1)或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素9型(proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)等基因變異，進而導致低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)清除障礙，進一步致血漿三酰甘油(TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、LDL-C激增，患者出現(xiàn)動脈血管粥樣硬化、黃色瘤及其他與高血脂相關的一系列的病癥[1]。此病較少，合并妊娠的臨床病例則更加罕見。我院2021年診治了妊娠合并FH的患者1例。本文在結(jié)合相關文獻研究資料的基礎上，依據(jù)臨床特點開展詳細分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者女，33歲，妊2產(chǎn)1，孕37+1周，發(fā)現(xiàn)FH 7年加重半月余入院?；颊?0余年前體檢發(fā)現(xiàn)TG升高，平時約10～15 mmol/L，無心悸、氣短，無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，不規(guī)范低脂飲食，未行藥物治療。于2014年首次妊娠時TC最高接近20 mmol/L，TG接近40 mmol/L，快速進展為急性重癥胰腺炎，在當?shù)蒯t(yī)院剖宮產(chǎn)終止妊娠后轉(zhuǎn)入我院普外科治療并確診為FH，雜合子型。即LDLR(低密度脂蛋白受體)突變，導致Liporprotein Lipase外顯子編碼區(qū)第904號與829號位基因缺失致病。我院外科給予液體復蘇、禁食水、胃腸減壓、抗感染、抑制胰酶及胃酸分泌等綜合治療1個月后出院。本次妊娠后于孕31+周出現(xiàn)TG及膽固醇的快速升高，2021年11月13日TG 64.4 mmol/L，TC 16.2 mmol/L，LDL-C 6.55 mol/L，遂再次收入我院普外科治療。建議行血漿置換，但患者及家屬考慮到可能對胎兒產(chǎn)生的影響，未行該項治療，后遵醫(yī)囑規(guī)范低脂飲食、增加飲水量等方法飲食調(diào)節(jié)，TG一度下降至20 mmol/L以下，11月26日發(fā)現(xiàn)血脂再次上升，TG 40.4 mmol/L。產(chǎn)前TC、TG和LDL-C的變化見圖1。考慮到高脂血癥對全身器官及胎盤功能的影響于2021年12月1日收住我科。

圖1 妊娠合并家族性高膽固醇血癥患者產(chǎn)前TC、TG和LDL-C的變化

1.2 診療經(jīng)過入院相關檢查：軀干及四肢皮膚可見黃色瘤，呈點或團狀。雙肺呼吸音清，無明顯啰音，心律80次/min，律齊，腹部膨隆如足月，無壓痛。心電圖：竇性心律，正常心電圖。B超：胎兒雙頂徑9.3 cm，股骨長7.2 cm，頭圍32.3 cm，生物物理評分8分，臍血流比值S/D2.2，羊水9.0 cm，胎心監(jiān)護無應激試驗(NST)反應型。入院診斷：妊娠合并FH，疤痕子宮，G2P1 妊娠37+1周。入院后靜脈血送檢標本呈脂血樣，實驗室檢測一度較為困難，后采用多倍稀釋高速離心法測出TC 13.8 mol/L，TG 40.4 mmol/L，LDL-C 7.2 mmol/L，凝血酶原時間47.1 s，D-二聚體2.05 mg/L，淀粉酶及脂肪酶均正常?？紤]到其本身為疤痕子宮患者，已足月，血脂極度升高，是發(fā)展為心梗及急性重癥胰腺炎的高危因素，應盡快手術(shù)終止妊娠。

2 結(jié) 果

通過詳細的術(shù)前評估，2021年12月2日在椎管麻醉下行二次剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中娩1女嬰，Apgar評分10分，體重2650 g。術(shù)后給予48 h禁食禁飲，補液、預防感染及縮宮治療，給予氣壓治療儀理療預防血栓。手術(shù)24 h后血脂顯著下降，12月5日TC 9.24 mmol/L，TG 12.11 mmol/L，LDL-C 2.34 mmol/L。12月6日給予出院修養(yǎng)。出院診斷：1.妊娠合并FH；2.G2P2妊娠37+2周頭位；3.疤痕子宮；4.單一活產(chǎn)。出院后回訪血脂控制穩(wěn)定，12月15日當?shù)啬翅t(yī)院復查TC 9.57 mmol/L，TG 10.33 mmol/L，LDL-C 2.51 mmol/L。產(chǎn)后TC、TG和LDL-C的變化見圖2。

圖2 妊娠合并家族性高膽固醇血癥患者產(chǎn)后TC、TG和LDL-C的變化

3 討 論

3.1 臨床特點FH臨床上根據(jù)LDL-R基因突變的形式分為兩類：雜合類型、純合類型。第一類發(fā)病率相對較高，達0.2%，而純合子型FH發(fā)病率約為0.001%[2-3]。因LDL-R基因變異致其功能缺陷引起血漿LDL水平升高，脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)缺乏引起TG升高，導致高脂血癥、動脈粥樣硬化、血栓等病癥。而高脂血癥是引起急性重癥胰腺炎的主要病因，病情兇險，孕婦及圍產(chǎn)兒死亡率高，國外有文獻報道孕婦及圍產(chǎn)兒死亡率分別約占20%、50%[4]。

LDL-R缺陷程度決定了FH的臨床表現(xiàn)。①高脂血癥：患者通常在兒童甚至嬰兒時期出現(xiàn)TC水平升高[5-6]，本例患者為雜合子型，平素血脂為正常人2～3倍，而純合子型患者約為正常水平的6～8倍。②特征性黃色瘤：常見于眼瞼內(nèi)側(cè)、肘部、手背及足跟，為患者體內(nèi)過多脂肪在皮膚聚集后的表現(xiàn)，大多都是黃色,也呈橘黃色或至深褐紅色,有小結(jié)節(jié)、斑點狀或小丘疹狀,質(zhì)地較細膩,主要原因可能是在人體真皮細胞內(nèi)大量聚集并吞噬空白脂質(zhì)體中的單核巨噬細胞增殖所致,本例患者有多處黃色瘤。③動脈血管粥樣硬化：大量脂質(zhì)微粒在動脈血管內(nèi)膜處堆積,導致周圍動脈發(fā)生粥樣性硬化,形成慢性早發(fā)性心血管疾病,如：動靜脈血栓、冠心病、心肌梗死等。④妊娠時加重、分娩后緩解：妊娠期各種激素水平的變化，對脂代謝有明顯影響。大量胰島素、孕激素及皮質(zhì)醇促進TG、TC及血漿脂蛋白的生成和儲存，并隨孕周的增加而增加，孕晚期到達高峰，形成生理性高脂狀態(tài)[7]。故合并妊娠的FH患者在妊娠中晚期脂代謝異常加劇。TC為非孕時2～4倍，形成大量乳糜顆粒，但由于其在體內(nèi)清除亦較快，禁食48～72 h后即可完全清除，終止妊娠后也會使快速下降，故終止妊娠后各項血脂指標逐步下降。⑤合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy,APIP)：當突變的基因引起LPL功能不全或者缺乏時TG逐步增高，并以乳糜微粒和低密度脂蛋白的形式存在使血液粘滯度隨之上升，血液中的脂肪顆粒游離使得胰腺小動脈和微循環(huán)發(fā)生急性的脂肪栓塞，直接損傷胰腺小血管，產(chǎn)生并釋放大量炎性刺激因子最終促發(fā)急性重癥胰腺炎。血清TG≥11.3 mmol/L(肉眼脂血)或者TG 5.6～11.3 mmol/L，但已呈現(xiàn)乳糜狀血清，也需考慮急性胰腺炎的發(fā)生[8-9]。本例患者病情高峰時血清TG遠高于5.6 mmol/L，因此在妊娠合并FH時迅速降低血脂至關重要。⑥有家族陽性病史：該患者本人缺失Liporprotein Lipase外顯子2個基因位，其父缺失1個，其母缺失1個，其弟缺失1個，其姐缺失2個，其子缺失1個。

3.2 檢測指標①致病基因：LDL-R、PCSK9和(Apo)B突變基因在臨床中比較多見。②血脂升高：我國FH患者主要表現(xiàn)為TC、TG及LDL-C升高。③高脂血癥導致血液粘稠度增加，D-二聚體升高。④當發(fā)生APIP時，TG水平升高的同時(≥11.3 mmol/L)，脂肪酶及淀粉酶水平大于正常值3倍以上，CRP升高為發(fā)生急性胰腺壞死及感染的可靠指標。

3.3 診斷妊娠合并FH臨床上鮮有報道，其臨床診斷標準同非妊娠期診斷標準。國際上FH通常多采用英國的Simon Broome、荷蘭脂質(zhì)臨床網(wǎng)(DLCN)標準進行診斷，同時也可采用美國早期診斷早期預防組織(MEDPED)標準以及日本標準進行診斷[10-11]。國內(nèi)關于FH診斷標準還未形成統(tǒng)一的意見?！都易逍愿吣懝檀佳Y篩查與診治中國專家共識》建議成人符合下列標準中2項即可診斷為FH：①一級親屬中有FH或早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)，特別是冠心病患者；②有黃色瘤或小于45歲存在脂性角膜弓；③未接受降脂藥物治療患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L[10]。隨后專家學者又進一步提出診斷的簡化標準[12]，通過LDL-C水平上升、黃色瘤以及基因突變?nèi)椫笜诉M行診斷。

3.4 治療及預后妊娠合并FH的病例報道較少，患者在妊娠過程中的相關研究還不夠豐富。筆者認為其處理原則取決于病情輕重，是否有產(chǎn)科并發(fā)癥及胎兒成熟度。包括：(1)孕前進行各項指標評估及生活、飲食方式的干預。低脂飲食，增加飲水量，監(jiān)測血脂。孕早期一旦出現(xiàn)不適癥狀、發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化體征或胰腺炎癥狀，雖目前無參考依據(jù)，但考慮到中晚期心臟負荷及血脂進一步升高，應盡早終止妊娠。(2)妊娠與高血脂互相影響，控制高脂血癥為方案制定的基本項。根據(jù)該患者分娩前TC、TG及LDL-C的變化可見，單純低脂飲食甚至短時間禁食對降低各項血脂指標有一定效果，但對于妊娠合并FH患者需維持整個妊娠期血脂滿意有一定困難，特別是當出現(xiàn)急性重癥胰腺炎需要快速降脂時單純飲食干預意義有限，需聯(lián)合藥物治療，但目前仍沒有指南指出妊娠期FH降脂治療方案。臨床上非孕患者有應用他汀類藥物，肝素、Omega-3脂肪酸、貝特類、血漿置換方法用于降脂治療：①他汀類藥物美國食品藥品管理局(FDA)妊娠評級為X級，一般禁用于妊娠期婦女。②低分子肝素可作用于脂蛋白酶(lipoprotein lipase,LPL)而降低外周血中TC水平，作用較短暫。胰島素對LPL具有增敏并促進其合成的作用，可單獨或與LMW聯(lián)用降脂治療，但這兩種藥物均需監(jiān)測血糖，且為每日注射給藥，患者依從性差，而不適合做為門診或長期使用。③煙酸、Omega-3脂肪酸FDA分級為C，藥效不確切，且需要大劑量(3 g/d)才能有效降脂，一般不推薦使用[13]。④貝特類藥物FDA分級為C，其說明書提示孕婦在飲食不能控制血脂時權(quán)衡使用，在孕3個月前可能造成流產(chǎn)、生長受限、骨骼異常的風險，但也有報道其在治療中未見致畸和胚胎毒性，且取得較好療效[14-15]。故筆者建議對于妊娠超過3個月的患者綜合評估后，可在患者知情同意后謹慎使用。⑤血漿置換：血漿置換可快速去除血中的TC和炎性介質(zhì)，阻斷高血脂的惡性循環(huán)，可有效預防病情進展為APIP。但有研究表明由于妊娠期患者生理變化及各項激素水平的影響，TC清除率較非孕患者明顯下降，治療中需密切監(jiān)測TC水平[16]?？紤]到血漿置換不能改變潛在的病理損害，可能存在醫(yī)源性感染、抗凝劑的使用增加出血風險等使病情變得更加復雜，故臨床上應根據(jù)胰腺炎嚴重程度及胎兒成熟度來綜合評估血漿置換的必要性。(3)終止妊娠時機及方式的選擇。妊娠合并FH的風險較高，一旦出現(xiàn)心肌梗死或重癥胰腺炎危及母嬰生命安全。終止妊娠時機及方式的選擇尤為重要，阻斷妊娠各種激素對升高血脂的影響，同時也能阻斷妊娠引起的病理性改變。但臨床實踐中個體差異大，干擾較多，難有統(tǒng)一標準。目前學者多一致認為當孕婦有出現(xiàn)下列幾種情形時可考慮終止妊娠:有較明顯嚴重的先兆流產(chǎn)史或有早產(chǎn)的征兆;重癥胰腺炎;腹腔間隔室綜合征;早發(fā)型嚴重心血管疾病或嚴重多見器官功能障礙;胎兒發(fā)生宮內(nèi)呼吸窘迫或死胎;胎兒發(fā)育已接近成熟,產(chǎn)后的生存率高。分娩方式建議剖宮產(chǎn)，可迅速娩出胎兒，避免產(chǎn)婦體力消耗，也減少陰道分娩對心血管系統(tǒng)的影響。該名患者終止妊娠后血脂自行下降至非孕水平，母兒恢復良好。

總之，F(xiàn)H是一種非常罕見的顯性遺傳性疾病，加上孕婦為特殊人群，可能未能充分了解此病的危險性，未能給予正確治療。早期篩查及治療FH可在很大程度上改善患者預后[17]。FH患者孕前應對自身健康做一個系統(tǒng)檢查以綜合評估是否可承受妊娠。建議行遺傳學篩查，對于遺傳風險高的夫婦可通過避孕或人工助孕避免生育患病子女。明確妊娠后孕期給予系統(tǒng)監(jiān)測和治療，適當增加產(chǎn)檢次數(shù)，避免發(fā)生嚴重并發(fā)癥。產(chǎn)后注意監(jiān)測感染指標、生化、凝血功能及進一步防治并發(fā)癥。因此早期診斷，早期干預，加強監(jiān)測，合理選擇終止妊娠的時機是降低孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡率的關鍵。