王根旺，呂鏜烽

0 引 言

根據(jù)2021年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新增457萬癌癥病例，死亡病例達(dá)到300萬，在全世界范圍內(nèi)均排在第一，中國儼然已經(jīng)成為全球腫瘤負(fù)擔(dān)最重的國家[1]。其中，肺癌無論從發(fā)病率還是死亡率來說，都位居惡性腫瘤首位。肺癌常見的病理類型主要有腺癌、鱗癌和小細(xì)胞癌。以往鱗癌是全世界最為多見的肺癌類型，近年來腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過鱗癌，占所有肺癌的40%～60%，其病情進(jìn)展相對緩慢，但早期易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，治療效果和遠(yuǎn)期生存情況也不及鱗癌[2-4]。小細(xì)胞癌屬神經(jīng)內(nèi)分泌癌，在肺癌所有類型中惡性程度最高，生長快，早期就可出現(xiàn)淋巴道或者血道轉(zhuǎn)移，存活期大多少于12個月，小細(xì)胞癌往往沒有手術(shù)機(jī)會，但放療及化療效果相對顯著[5-7]。腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移使治療效果不理想，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，而腦和骨骼是肺癌較為常見的轉(zhuǎn)移部位，約占轉(zhuǎn)移總數(shù)的60%～70%[8]。據(jù)報道，約三分之一的患者在診斷之時就已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為阻礙肺癌治療的重要絆腳石，因此深刻認(rèn)識肺癌轉(zhuǎn)移的模式以及預(yù)后相關(guān)影響因素變得十分重要，但不同病理類型的肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模式一直未得到大樣本數(shù)據(jù)的闡釋。SEER數(shù)據(jù)庫涵蓋了美國30%以上的人口，并且納入了患者的基本信息、分期信息、治療信息以及隨訪信息等，所以該數(shù)據(jù)庫病例數(shù)量大且數(shù)據(jù)全面，其獨特優(yōu)勢吸引了全球很多研究人員對其進(jìn)行發(fā)掘。故本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫分析了三種最常見的病理類型肺癌的轉(zhuǎn)移模式及預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究人群選擇SEER數(shù)據(jù)庫在2010年之后才增添了患者的轉(zhuǎn)移位置信息，故我們從SEERStat 8.3.9軟件中選擇了“incidence data from 18 registration centers with additional treatment fields”，納入了2013-2016的肺癌數(shù)據(jù)。排除了以下的患者：①病理類型不是鱗癌(ICDO=8070/3)、腺癌(ICDO=8140/3)和小細(xì)胞肺癌(ICDO=8041/3)的患者。②原發(fā)病灶不是肺癌的的患者。③不能密切隨訪(active follow)的患者。④生存時間顯示為0個月的患者。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征統(tǒng)計經(jīng)篩選后，共納入于2013-2016年診斷的肺癌患者65 361例，年齡中位數(shù)為67.8歲，男女比例接近，其中男33 935例，女31 426例。本研究只納入了3種臨床上較為多見的病理類型：分別是腺癌36 696例，鱗癌17 772例，小細(xì)胞癌10 893例。此外，分析患者基線特征發(fā)現(xiàn)，年齡、種族、性別、分化程度、手術(shù)、AJCC分期、放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移在鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌等多種類型的患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

表1 不同病理類型肺癌患者的基線特征

2.2 肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不同病理類型轉(zhuǎn)移模式分析在65 361例研究對象中，總共有26 451例(40.5%)發(fā)生了遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，按照轉(zhuǎn)移人數(shù)排序分別是骨轉(zhuǎn)移13 417例(20.5%)，肺轉(zhuǎn)移9 698例(14.8%)，腦轉(zhuǎn)移9 300例(14.2%)，肝轉(zhuǎn)移7 439例(11.4%)，其中部分患者存在多處器官轉(zhuǎn)移。從不同病理類型的角度看，腺癌的轉(zhuǎn)移部位排序依次為：骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。鱗癌的轉(zhuǎn)移部位排序依次為：骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移部位排序依次為：肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。見圖1。

圖1 不同病理類型肺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況

2.3 肺癌不同轉(zhuǎn)移模式的生存分析在單因素COX回歸模型中，納入了SEER數(shù)據(jù)庫中提供的較為常見的一些變量，見表2。將P<0.05的變量納入多元COX回歸方程，得出了一系列第一原發(fā)肺癌的獨立預(yù)后因素：女性比男性的肺癌預(yù)后更佳(HR 0.8；95%CI 0.8～0.8；P<0.001)。相較于鱗癌，腺癌的預(yù)后更好(HR 0.8；95%CI 0.8～0.8；P<0.001)，而小細(xì)胞癌的預(yù)后更差(HR 1.1；95%CI 1.1～1.2；P<0.001)。相比于高分化腫瘤，較低分化的腫瘤往往有著較差的生存表現(xiàn)(HR均>1；P均<0.001)。相較于Ⅰ期的患者，較高的AJCC分期均顯著增大了肺癌患者的死亡風(fēng)險(HR均>2；P均<0.001)。在不同的治療方式中，手術(shù)(HR 0.3；95%CI 0.3～0.3；P<0.001)和化療(HR 0.4；95%CI 0.4～0.4；P<0.001)改善預(yù)后的效果最佳，而放療(HR 0.8；95%CI 0.7～0.8；P<0.001)也具有一定的改善生存的效果。而在調(diào)整混雜因素之后，骨轉(zhuǎn)移(HR 1.5；95%CI 1.4～1.5；P<0.001)和腦轉(zhuǎn)移(HR 1.5；95%CI 1.4～1.5；P<0.001)的預(yù)后是最差的，肝轉(zhuǎn)移的患者也具有較高的死亡風(fēng)險(HR 1.4；95%CI 1.3～1.4；P<0.001)，肺轉(zhuǎn)移的患者相對于其他器官轉(zhuǎn)移來說預(yù)后表現(xiàn)較好(HR 1.1；95%CI 1.1～1.2；P<0.001)。見表2。

表2 肺癌不同轉(zhuǎn)移模式的單因素和多因素COX回歸生存分析

在K-M生存曲線分析中，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者的總死亡率(overall mortality，OM)更高，這就意味著伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的生存率更低。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者的1年和3年生存率分別為63.1%和43.5%，中位生存期為21.7個月。而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者1年和3年生存率分別為28.5%和17.7%，中位生存期為6.9個月，見圖2。

圖2 有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺癌患者的中位生存期比較

3 討 論

惡性腫瘤可經(jīng)過血行、淋巴道等方式轉(zhuǎn)移，其中淋巴轉(zhuǎn)移是通過淋巴管轉(zhuǎn)移至鎖骨上、頸部和腋窩淋巴結(jié)，血行轉(zhuǎn)移最常見于肺、肝、腦和骨的毛細(xì)血管床，而一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往意味著患者就已經(jīng)失去了手術(shù)的機(jī)會并且預(yù)后不佳[10-11]。肺癌既原發(fā)性支氣管肺癌，是一種起源于支氣管粘膜或者腺體的惡性腫瘤，無論從發(fā)病率還是死亡率來說，我國都是肺癌大國，嚴(yán)重危害我國居民的身體健康。而有近1/3的患者在初診為肺癌時就已經(jīng)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。較為常見的有骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，最為常見的是骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移患者往往伴有溶骨性病變，可引起病理性骨折[12]；腦轉(zhuǎn)移的患者可伴有顱內(nèi)壓增高、頭痛、惡心嘔吐以及精神異常等癥狀[13]；肝轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、食欲不振以及黃疸等癥狀；而在第八版肺癌分期中明確指出原發(fā)腫瘤對側(cè)肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)分期至少為M1b期，歸屬于Ⅳ期晚期腫瘤[14]。肺鱗癌和腺癌一般要到晚期才會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，而小細(xì)胞肺癌往往在早期就可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[15-16]。有學(xué)者報道，肺癌骨轉(zhuǎn)移的中位生存期為13個月左右，1年生存率為54.3%，2年生存率為12.9%[17]。而一項單中心的回顧性研究表明肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在23%～65%之間不等，其中位生存期為8.6個月，1年和2年的生存率分別為28.7%和9.4%[18]。有文獻(xiàn)報道肺癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為38%～44%，而其預(yù)后差，多在7個月內(nèi)死亡[19]。然而不同病理類型的肺癌的轉(zhuǎn)移模式未得到大樣本數(shù)據(jù)的闡述，不同部位的轉(zhuǎn)移對生存時間的影響也存在爭議，因此本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了此大樣本量的數(shù)據(jù)分析的研究。

本研究共納入原發(fā)性肺癌患者65 361例，其中26 451例(40.5%)存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。在總體人群中骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的比例較高，腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的比例較少，其中部分患者存在不止一處的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在不同的病理類型亞組中，腺癌最容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，較少出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；鱗癌最易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，較少出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；而小細(xì)胞癌最易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，較少出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。了解不同病理類型肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況有利于幫助臨床對肺癌患者進(jìn)行有針對性的檢查。

此外我們還采用多因素COX回歸分析探究了第一原發(fā)肺癌的影響預(yù)后的獨立因素，調(diào)整了不同混雜因素對生存的影響。小細(xì)胞癌的生存時間最短，鱗癌的生存時間其次，腺癌的生存表現(xiàn)最佳。而在不同的轉(zhuǎn)移部位中，骨轉(zhuǎn)移不僅發(fā)病率最高，其預(yù)后也是最差；而腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后與骨轉(zhuǎn)移幾乎相當(dāng)；肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率雖然位居第二，然而其預(yù)后卻是這幾種遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中最好的。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將患者的中位生存期從21.7個月大大縮短至6.9個月。

本研究還存在以下不足：①SEER數(shù)據(jù)庫只包含了北美的患者數(shù)據(jù)，而缺乏其他國家地區(qū)的數(shù)據(jù)，同時沒有提供基因靶向治療和免疫治療等信息，這些因素也可能對其預(yù)后影響顯著；②由于選取的是2013-2016年的數(shù)據(jù)，所以缺乏患者長期生存數(shù)據(jù)。

綜上，本研究通過對大樣本量數(shù)據(jù)庫病例資料的分析，針對不同病理類型的肺癌轉(zhuǎn)移模式和預(yù)后影響因素進(jìn)行分析研究，以期對臨床判斷不同病理類型肺癌的轉(zhuǎn)移模式和預(yù)后有所幫助，從而使患者能夠更有針對性地進(jìn)行相關(guān)檢查和治療，后續(xù)我們也將結(jié)合研究結(jié)果，進(jìn)行中國肺癌人群的相關(guān)病例數(shù)據(jù)的大樣本量的前瞻性的研究和分析，以進(jìn)一步提高臨床對肺癌患者診療的效果，減輕由肺癌帶來的疾病負(fù)擔(dān)。