呂 杰，林 濤，侯 鵬，劉少玉，賴名耀，李海南，山常國(guó)，成麗娜，溫 馨，蔡林波，王欣璐

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510120；

2.廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510510；

3.廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤綜合診療科，廣東 廣州 510510；

4.廣東三九腦科醫(yī)院病理科，廣東 廣州 510510；

5.廣東三九腦科醫(yī)院影像科，廣東 廣州 510510

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，占顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的80%，是原發(fā)性腦腫瘤的主要死亡原因［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤可分為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG，WHOⅢ-Ⅳ級(jí)）與低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG，WHO Ⅰ-Ⅱ級(jí)）；而根據(jù)異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變狀態(tài)將其細(xì)分為IDH野生型及IDH突變型［2］。組織病理學(xué)分級(jí)及客觀的分子特征是對(duì)膠質(zhì)瘤患者評(píng)估的關(guān)鍵，往往會(huì)對(duì)膠質(zhì)瘤的治療決策產(chǎn)生影響。目前，對(duì)于膠質(zhì)瘤的顯像，功能性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和18F-FDG正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）仍不能滿足臨床診療的需求。

成纖維細(xì)胞活化蛋白-α（fibroblast activation protein-α，F(xiàn)AP-α）是一種細(xì)胞表面絲氨酸蛋白酶，在大多數(shù)正常成人組織中不表達(dá)，但在膠質(zhì)瘤的細(xì)胞表面呈高表達(dá)，尤其是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的間質(zhì)亞型中表達(dá)最高，并可提高腫瘤實(shí)質(zhì)的侵襲性以及促進(jìn)上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)化［3-4］。近期有研究［5］表明，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和IDH突變型HGG68Ga-成纖維活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）攝取增高，但其研究樣本量及膠質(zhì)瘤病理學(xué)類(lèi)型非常有限，未能進(jìn)一步研究不同IDH表型的同級(jí)別膠質(zhì)瘤FAPI攝取是否存在差異。因此，本研究進(jìn)一步探討18F-FAPI-42 PET/CT在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)及IDH基因表型預(yù)測(cè)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧并納入2020年6月—2021年5月初診懷疑腦膠質(zhì)瘤或懷疑膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的患者25例，年齡17～67歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 根據(jù)增強(qiáng)MRI或多參數(shù)MRI（包括彌散加權(quán)成像、磁共振波譜成像或血流灌注成像）考慮為腦膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)；② 術(shù)前均行18F-FAPI-42 PET/CT；③ 所有患者均經(jīng)立體定向穿刺活檢或手術(shù)后病理學(xué)檢查確診；④ 既往接受放化療的患者，治療完成與PET/CT掃描之間間隔3個(gè)月以上（以避免治療對(duì)放射性示蹤劑吸收的影響）。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 未經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；② 經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為其他腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 18F-FAPI-42 PET/CT顯像

1.2.1 藥物合成

FAPI前體（AlF-NOTA螯合劑）購(gòu)買(mǎi)自希施生物科技（上海）有限公司。按照先前的方案［6］進(jìn)行18F-FAPI制備，18F-FAPI的放射化學(xué)純度超過(guò)95%，最終產(chǎn)品用生理鹽水稀釋，通過(guò)0.22 μm Millipore過(guò)濾器進(jìn)入無(wú)菌多劑量注射器進(jìn)行消毒。最終產(chǎn)物是無(wú)菌和無(wú)熱原的。

1.2.2 圖像采集

按照患者體重靜脈注射18F-FAPI-423.70 MBq/kg，靜息60 min行頭部PET/CT顯像（采用美國(guó)GE公司的Discovery ST 8），設(shè)置自動(dòng)電流，電壓120 kV，掃描層厚3.75 mm。采用二維有序子集期望最大化（ordered subset expectation maximization，OSEM）算法和128×128圖像矩陣重建PET數(shù)據(jù)。

1.2.3 圖像分析

18F-FAPI-42 PET/CT圖像由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師盲法分析。參照患者M(jìn)RI增強(qiáng)掃描圖像，在PET/CT圖像上勾畫(huà)出腦膠質(zhì)瘤感興趣區(qū)（region of interest，ROI），系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出腦膠質(zhì)瘤病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax），記為T(mén)max。取病灶對(duì)側(cè)正常腦組織為本底，勾畫(huà)直徑為2 cm的ROI，測(cè)定其SUVmax，記為Bmax。計(jì)算腫瘤病灶靶本比值（target to background ratio，TBR；TBR=Tmax/Bmax）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25及GraphPad Prism 5軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示。兩組間PET/CT指標(biāo)比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，獲得各指標(biāo)鑒別HGG與LGG的最佳截?cái)嘀?。ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）取值范圍0.5～1.0，AUC越接近于1.0，說(shuō)明診斷效果越好。根據(jù)約登指數(shù)最大值計(jì)算各指標(biāo)相對(duì)應(yīng)的靈敏度及特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本特征資料

本研究共納入25例腦膠質(zhì)瘤患者（初診患者14例，疑似腫瘤復(fù)發(fā)者11例），平均年齡（40.00±2.44）歲，年齡范圍為17～67歲。在25例患者中發(fā)現(xiàn)26個(gè)病灶，其中23個(gè)病灶位于兩側(cè)大腦半球，1個(gè)病灶位于延髓，1個(gè)病灶位于小腦，1個(gè)病灶位于腦干。所有病灶最終均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，其中12個(gè)病灶由立體定向穿刺活檢證實(shí)，14個(gè)病灶由手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)。HGG（WHO Ⅲ-Ⅳ級(jí)）19個(gè)，包括IDH野生型10個(gè)，IDH突變型9個(gè)；LGG（WHO Ⅱ級(jí)）7個(gè)，包括IDH野生型2個(gè)，IDH突變型5個(gè)（表1）。

表1 患者基本特征資料

2.2 不同級(jí)別膠質(zhì)瘤病灶指標(biāo)比較及預(yù)測(cè)效能

HGG病灶SUVmax［1.75（1.25，3.19）］明顯高于LGG病灶［0.32（0.31，1.14）］，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=25.00，P=0.018）（圖1A、1B）。HGG病灶TBR（26.24±4.83）明顯高于LGG病灶（9.47±2.81），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.280，P=0.032）（圖1C、1D）。SUVmax預(yù)測(cè)HGG最佳閾值為1.20，相應(yīng)ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.812（95%CI 0.609～1.000），靈敏度為0.789，特異度為0.857（圖2A）。TBR預(yù)測(cè)HGG最佳閾值為9.09，相應(yīng)AUC為0.850（95%CI 0.686～1.000），靈敏度為0.842，特異度為0.857（圖2B）。圖3為L(zhǎng)GG與HGG圖像比較。

圖1 不同級(jí)別膠質(zhì)瘤SUVmax及TBR差異

圖2 SUVmax及TBR預(yù)測(cè)HGG ROC曲線

圖3 不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤圖像比較

2.3 不同IDH表型腦膠質(zhì)瘤病灶指標(biāo)比較

對(duì)于所有26個(gè)腦膠質(zhì)瘤病灶，IDH野生型與IDH突變型病灶之間SUVmax［1.68（0.99，2.61）vs1.38（0.32，2.34）］及TBR［19.59（8.93，24.52）vs15.71（3.38，32.32）］差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=71.00，P=0.520；U=80.00，P=0.860）。對(duì)于19個(gè)HGG病灶，IDH野生型與IDH突變型病灶之間SUVmax［1.68（0.82，2.57）vs1.84（1.38，3.33）］及TBR［19.59（7.97，29.44）vs26.29（15.71，42.63）］差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=36.00，P=0.462；U=30.00，P=0.221，表2）。

表2 IDH表型不同的膠質(zhì)瘤病灶指標(biāo)比較

3 討 論

本研究共納入26個(gè)腦膠質(zhì)瘤病灶，包括19個(gè)HGG與7個(gè)LGG，研究結(jié)果表明18F-FAPI-42 PET半定量參數(shù)SUVmax及TBR在HGG與LGG病灶中均存在明顯差異，這與R?hrich等［5］的研究結(jié)果是一致的。本研究結(jié)果顯示當(dāng)SUVmax閾值為1.20時(shí)，預(yù)測(cè)HGG靈敏度為0.789，特異度為0.857，AUC為0.812；而TBR在預(yù)測(cè)HGG中表現(xiàn)出更佳的效能，當(dāng)TBR＞9.09時(shí)，其預(yù)測(cè)HGG的靈敏度為0.842，特異度為0.857，AUC為0.850；這與R?hrich等［5］的研究結(jié)果（SUVmax/BG閾值2.745，靈敏度1.000，特異度1.000）有一定差異，可能與不同研究樣本量存在差異以及不同研究納入不同級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的人群有關(guān)。

目前關(guān)于不同放射性示蹤劑在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)的應(yīng)用已有較多報(bào)道［7-11］。有meta分析通過(guò)納入8項(xiàng)FDG PET研究、4項(xiàng)FET PET研究、6項(xiàng)MET PET研究、3項(xiàng)同時(shí)使用FDG與FET PET研究及2項(xiàng)同時(shí)使用FDG與MET的研究進(jìn)行分析，結(jié)果表明FDG PET在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)中靈敏度為0.63（95% CI 0.51～0.74），特異度為0.89（95%CI 0.73～0.95）；FET PET在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)中靈敏度為0.88（95% CI 0.82～0.93），特異度為0.57（95% CI 0.40～0.73）；MET PET在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)中靈敏度為0.94（95% CI 0.79～0.98），特異度為0.55（95% CI 0.32～0.77）［12］。因?yàn)镕DG在正常腦組織較高的生理攝取，同時(shí)大部分氨基酸代謝類(lèi)顯像劑半衰期過(guò)短且特異度不高導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限，因此糖代謝及氨基酸代謝類(lèi)顯像劑在腦膠質(zhì)瘤方面應(yīng)用受限。在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)方面，本研究顯示18F-FAPI PET/CT衍生的不同半定量指標(biāo)具有較高的靈敏度及特異度。FAPI顯像劑有望為PET/CT在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)應(yīng)用中提供新方法。

最近，有研究［3］表明，許多IDH野生型LGG可能與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一樣具有侵襲性，并且其預(yù)后與組織學(xué)為WHO Ⅳ級(jí)的腫瘤非常相似。相反，與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及野生型低級(jí)別（WHOⅡ-Ⅲ級(jí)）膠質(zhì)瘤相比，IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可具有明顯更好的預(yù)后［13］。因此，術(shù)前預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)可能對(duì)膠質(zhì)瘤的臨床管理具有十分重要的意義。然而，本研究結(jié)果顯示IDH突變型膠質(zhì)瘤與IDH野生型膠質(zhì)瘤之間FAPI攝取差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與R?hrich等［5］的研究結(jié)果并不一致，一方面該研究樣本量極其有限，另一方面該研究納入的IDH野生型膠質(zhì)瘤病例均為HGG，該研究忽視了不同級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)IDH表型的影響。本研究樣本量相對(duì)較大，同時(shí)注意膠質(zhì)瘤級(jí)別對(duì)IDH表型可能存在的影響。在本研究中，IDH突變型HGG與IDH野生型HGG之間FAPI攝取無(wú)明顯差異。本研究中，由于樣本量有限，并未進(jìn)一步比較LGGIDH表型的差異。然而，在本研究中有一例IDH野生型LGG（患者5）FAPI攝取高于IDH突變型LGG，LGG不同IDH表型FAPI攝取可能存在差異。因此，對(duì)于FAPI PET/CT顯像與膠質(zhì)瘤IDH表型的關(guān)系需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行探討。

本研究存在以下缺陷。首先，病例數(shù)較少且數(shù)據(jù)分布不均衡，尤其是LGG病灶數(shù)只有7個(gè)，因此未能對(duì)初診膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者行亞組分析，無(wú)法說(shuō)明兩者生物學(xué)行為是否有差異。其次，由于研究時(shí)間有限，本研究?jī)H探討FAPI攝取不同病理學(xué)類(lèi)型腦膠質(zhì)瘤之間關(guān)系，并未進(jìn)一步深入研究FAPI攝取與患者預(yù)后之間是否存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，18F-FAPI-42 PET/CT對(duì)腦膠質(zhì)瘤分級(jí)具有較好的臨床價(jià)值，F(xiàn)API攝取與腦膠質(zhì)瘤IDH基因表型及患者預(yù)后的關(guān)系有待進(jìn)一步深入探討。