劉 進，張惟元，張智猗，漆雪婷，陳 翼

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第920醫(yī)院PET/CT中心，云南 昆明 650032；

2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，云南 昆明 650032

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率逐年升高，日益威脅女性生命健康［1］。近年來，在高通量計算技術的推動下，影像組學突破了傳統(tǒng)影像學模式的局限，從大量影像學圖像中提取特征性數據，逐漸成為一種融合影像、臨床等多學科資源進行綜合診斷、治療監(jiān)測和預測的新技術［2］。其中，基于正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）和PET/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的影像組學不僅融合了功能代謝與解剖結構信息，還實現了一次性顯示全身組織器官的整體信息，從而為乳腺癌的診斷、治療和預后評估提供了全面、系統(tǒng)、精準的臨床幫助［3］。在這方面，盡管已有許多文獻［4-6］對其進行了介紹，但大多都更關注基于PET/CT影像組學預測分型、療效及預后的效果，本文將對包括基于PET/CT和PET/MRI的影像組學應用于乳腺癌鑒別診斷、轉移評估、受體與分子類型預測、療效監(jiān)測、預后預測等方面的研究進行綜述，并討論其前景與不足，以期給未來的研究方向提供一定參考價值。

1 影像組學的主要內容

基于腫瘤解剖形態(tài)改變與蛋白質等生物分子的改變密切相關的理論，2012年荷蘭學者Lambin等［7］提出了“影像組學”這一概念，隨后該理念獲得了不斷的發(fā)展和完善。影像組學正是通過高通量地對影像圖像進行定量分析，從而提取大量影像學數據特征進行模型構建，使得人眼視覺無法直接觀察到的細胞乃至分子轉化為高維信息數據，為臨床提供了更豐富的診斷支持、療效監(jiān)測和預后預測。其操作流程可以總結為：① 影像圖像的獲??；② 腫瘤區(qū)域的勾畫和分割；③ 圖像特征的提取和量化；④ 數據分析和建立模型以利于診斷和預測。其中，提取影像組學特征進行定量分析是影像組學的關鍵內容［8］。具體而言，首先獲取PET/CT或PET/MRI圖像后進行一定的預處理；然后根據病變范圍進行人工或半自動的病灶區(qū)域分割；緊接著對分割后的圖像進行分析并按一定比例將數據分為訓練組和驗證組。訓練組數據通過線性回歸法、最小絕對收縮和選擇算子回歸法、決策樹法、支持向量、神經網絡等方法建立數學模型，最終在驗證組中以及外部數據中驗證模型的效能以評估其臨床應用的價值。由此所得的影像組學特征一般可分為三類：一階特征，即基于單體素值的強度特征；二階特征，即基于雙體素的灰度分布的紋理特征；高階特征，即基于多體素空間關系的紋理特征［9-10］。通過對這些特征的分析，尋找蘊藏在影像數據背后的腫瘤生物學信息，是目前影像組學發(fā)展和研究的主要方向。近年來，大量研究［11-12］表明，影像組學可以從多模態(tài)影像中自動化、無損傷、可重復地提取腫瘤內部的影像信息，定量分析腫瘤的異質性，將臨床影像的觀察層面延伸到整體的分子水平，從而為腫瘤的診斷、分期、監(jiān)測等提供了一個全面的觀察視角。因此，影像組學在近幾年來受到了越來越多的關注，并在肺癌、肝癌、直腸癌等腫瘤的診治方面取得了一些重要的成果和進步［11］。

2 PET影像組學在乳腺癌的研究

目前，PET影像學技術（主要是PET/CT）已廣泛應用在臨床實踐中，相較于其他影像學檢查技術，其能夠顯示腫瘤的功能代謝信息，并一次性獲得全身掃描圖像。以最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）以及總病變糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）為代表的PET參數，實現了對腫瘤內部異質性和代謝特征的定量或半定量分析，為早期發(fā)現和識別腫瘤及其分子表型提供了新的角度和方法［13］。PET/CT的影像組學既可提供功能代謝的數據又結合了形態(tài)解剖的信息，同時應用高通量特征提取和分析技術，可以更加詳盡全面地展現腫瘤內部異質性的特征。近年來，PET影像組學的研究多集中在肺癌，特別是非小細胞肺癌［16］，而關于乳腺癌的PET影像組學探索相對較少，主要涉及乳腺癌的鑒別診斷、分子分型、放化療反應評估、預后預測等方面。此外，PET/MRI的影像組學因其強大的多參數優(yōu)勢也受到了越來越多的關注。

2.1 PET影像組學診斷乳腺癌

雖然傳統(tǒng)的影像學檢查如B超、乳腺X線攝影、CT、MRI和PET/CT等在乳腺癌的診斷方面已經取得了極大的進步，但對于乳腺癌與乳腺淋巴瘤的鑒別診斷仍較困難。乳腺淋巴瘤因其發(fā)生率低、影像學鑒別特征不明顯而常常被誤診為乳腺癌［17］。最近，Ou等［18］對44例患者的67個乳腺結節(jié)的18F-FDG PET/CT圖像進行紋理分析并獲取SUVmax后，分別構建SUVmax模型、PET影像組學模型、聯合SUVmax與PET/CT影像組學模型，經過分析后發(fā)現聯合SUVmax與PET/CT影像組學模型不僅可以反映腫瘤內部空間分布和異質性，且相較于前兩組模型具有更高的靈敏度和特異度。該團隊隨后的另一試驗［19］表明，患者年齡作為臨床參數可以有效提高基于機器學習法的18F-FDG PET/CT影像組學模型對乳腺癌和乳腺淋巴瘤的鑒別診斷能力。以上結果提示，PET影像組學不僅可以將乳腺癌的代謝信息與CT形態(tài)信息相結合，更可以融合性別、年齡、吸煙史等臨床信息，從而提高鑒別診斷效能。除了PET/CT，最近一項研究［20］表明，應用機器學習對PET/MRI圖像進行自動化建?？梢悦黠@提高對乳腺惡性結節(jié)的診斷靈敏度，其中MRI的時空紋理特征具有很大的診斷價值。這提示基于PET/MRI影像組學可能為乳腺癌的鑒別診斷提供多參數、多階紋理特征，具有優(yōu)越的臨床應用潛能。事實上，已有研究［21］展示了MRI影像組學在乳腺良惡性疾病鑒別甚至乳腺癌與其他惡性腫瘤之間鑒別的良好診斷效能。因此，融合MRI的PET影像組學可能成為今后乳腺癌鑒別診斷的一個重要研究方向，但PET/MRI影像組學的效能是否優(yōu)于PET/CT影像組學尚有待新的證據。

2.2 PET影像組學預測乳腺癌受體/分子分型

臨床上，按照是否表達雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及Ki-67增殖指數等生物標志物，可將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2型和三陰性型。不同類型的乳腺癌的治療方案及預后均不相同，盡早判定乳腺癌分子分型對醫(yī)師選擇不同治療方案是極為重要的［22］。近年來，許多研究者［23］成功利用影像組學無創(chuàng)性地獲取腫瘤內部異質性信息，并建立模型以預測不同乳腺癌分子分型，具有較高的準確度。PET影像組學在這方面也已有了初步的探索。

Soussan等［24］通過對54例浸潤性乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT圖像進行紋理分析以獲得腫瘤異質性特征時，發(fā)現三陰性乳腺癌與其他非三陰性乳腺癌相比表現出較高的SUVmax和較低的異質性，而利用SUVmax聯合PET影像組學特征來判別三陰性乳腺癌比單純利用SUVmax指標判別得更加準確，受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.83（單純利用SUVmax判別的AUC為0.77）。最新的一項研究［25］顯示，利用18F-FDG PET/CT影像基因組學對乳腺癌中HER2表達的預測效能比傳統(tǒng)PET代謝參數高，預測模型中的5個紋理特征指標（灰度均值、相關性、對比度、慣性及逆差矩）均能預測HER2表達。Antunovic等［26］也發(fā)現相較于傳統(tǒng)的PET代謝參數（SUVmax、MTV、TLG），原發(fā)灶的高階紋理特征與乳腺癌細胞的受體狀態(tài)、淋巴結轉移及Ki-67增殖指數具有顯著的相關性。另一項研究［27］表明，ER陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌、病理學等級高的乳腺癌多與PET/CT影像組學紋理特征相關，從而間接提示PET紋理分析或許能鑒別局部晚期乳腺癌受體亞型和預測病理學分級。

近年來，基于PET/MRI影像組學也開始出現在許多報道中。Huang等［28］采用PET/MRI圖像提取乳腺癌患者的紋理特征，發(fā)現即使僅進行簡單的聚類分析也展現出不同乳腺癌亞型間的紋理特征差異。另一項研究［29］顯示，利用PET/MRI影像組學對不同分子類型預測具有很高的效能，其中對ER的AUC為0.87，對PR的AUC為0.88，對Ki-67的AUC為0.997，均高于單獨應用MRI影像組學所構建的預測模型。這提示PET/MRI影像組學在預測乳腺癌分子分型上具有潛在優(yōu)勢，需要進一步研究。

2.3 PET影像組學預測/評估乳腺癌淋巴結轉移

乳腺癌前哨淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素，直接影響臨床進行乳腺癌個性化治療決策。除了MRI影像組學，基于PET/CT影像組學的淋巴結轉移預測模型也出現在最近的研究［30］中。Song等［30］回顧并分析100例浸潤性導管乳腺癌患者原發(fā)灶的PET/CT影像組學特征并建立預測模型，發(fā)現PET/CT影像組學模型對預測淋巴結轉移的靈敏度、特異度和準確度分別高達90.9%、71.4%、80.1%，均明顯優(yōu)于PET/CT參數所構建的預測模型。但目前尚未見到利用PET/MRI影像組學評估乳腺癌淋巴結轉移的相關報道。

2.4 PET影像組學預測/評估乳腺癌治療反應

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌主要治療方式之一，既可以在術前縮小腫瘤體積、降低復發(fā)轉移風險，也是局部晚期乳腺癌患者的首選治療方法［31］。早期評估NAC對乳腺癌的療效能夠為患者及時選擇最佳的化療方案提供指導。Antunovic等［32］發(fā)現經NAC的局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT紋理特征參數能夠預測其病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）率，其AUC為0.70～0.73，并且不同分子表型乳腺癌患者之間pCR率均不相同，這意味著PET影像組學特征可以作為局部晚期乳腺癌患者pCR的預測因子。Li等［33］回顧并分析100例經NAC治療的患者，并提取2 210個PET/CT影像組學紋理特征，分別用有監(jiān)督和無監(jiān)督的機器學習方法構建預測模型后發(fā)現其預測pCR率的AUC高達0.722，若將年齡因素也納入模型后，預測效能明顯提高（AUC升至0.958）。同時，在此研究中也證實PET/CT影像組學紋理特征與乳腺癌分子/受體分型及T分級具有很高的相關性。Ha等［34］將73例局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT影像組學特征進行聚類分析后發(fā)現這些影像組學特征能夠預測pCR和復發(fā)風險。此外，也有研究［35］指出，監(jiān)測18F-FDG PET/CT影像組學特征在放療期間的動態(tài)變化所構建的模型比僅單次提取影像組學特征的模型具有更好的pCR率預測效能，這為今后PET影像組學對乳腺癌化療反應評估的研究提供了新的思路。

2.5 PET影像組學預測乳腺癌患者預后

對乳腺癌患者預后的準確預測可以盡可能避免無效治療或有助于及時調整治療方案。與基因組學、轉錄組學一樣，影像組學也被認為是一種具有預測疾病預后的生物標志物而被廣泛研究［6］。臨床上常用總生存期、無進展生存期、無復發(fā)生存期和無不良事件生存期等指標評估患者預后。但迄今為止僅有少量研究［27-28］探索PET影像組學與乳腺癌的這些預后指標相關性。Huang等［28］在研究PET/MRI影像組學與乳腺癌分子分型的相關性的同時也發(fā)現PET/MRI影像組學具有預測無復發(fā)生存率的潛在價值（AUC為0.75）。因此，PET影像組學在評估乳腺癌患者預后方面仍有很大的發(fā)展空間。

3 展望與挑戰(zhàn)

PET影像組學將以PET為代表的分子影像技術與以數據分析為特點的組學方法相結合，既能夠觀察到乳腺癌組織的形態(tài)學和功能學的變化，又從海量數據里提取特征性數據識別腫瘤的早期變化，從而對乳腺癌的診療，尤其對治療方案的選擇和預后評價等方面起到指導和幫助作用。

但目前PET影像組學在乳腺癌中的探索還處于初級階段，國內外文獻都相對較少，特別是PET/MRI影像組學更是近兩年才開始引入乳腺癌的研究中。相較而言，PET/MRI影像組學因其高軟組織分辨率和代謝參數等優(yōu)勢，可能成為今后研究的熱點方向?，F有的文獻都僅采用普通MRI紋理特征，而MRI的諸多定量參數如容量轉移常數、速率常數、細胞外容積分數等，若能納入PET/MRI影像組學聯合構建診斷/預測模型可能更有利于發(fā)揮MRI優(yōu)勢，提高模型的效能。

除成像技術外，PET影像組學也應覆蓋乳腺癌診斷、預測、監(jiān)測等各個方面，特別是PET影像組學在乳腺癌淋巴結轉移和遠處轉移方面的診斷/預測效能研究。PET的優(yōu)勢在于能一次性全身顯像，將轉移灶和原發(fā)灶一起進行影像組學分析，也許能提供更加精確和豐富的腫瘤生物學信息，從而實現個性化治療。而怎樣實現轉移灶和原發(fā)灶的PET影像組學信息整合也將成為一個重要課題。此外，已有研究［33］表明，在正常乳腺組織中不同年齡受試者之間的PET影像組學特征具有較明顯差異，而在三陰性乳腺癌患者中，年齡對PET影像組學特征的影響更加明顯［36］。因此，今后乳腺癌PET影像組學的研究將年齡等更多的臨床指標納入模型也可能是一個重要的趨勢。

盡管PET影像組學在乳腺癌的諸多方面都具有潛在的優(yōu)勢，但是在轉化為臨床實踐上仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，在研究過程中采用不同的靶區(qū)勾畫方法、應用不同的組學軟件、選擇不同的圖像分析方法以及不同層厚、矩陣大小的圖像等都可能造成研究結果的不一致，甚至相反，從而影響PET影像組學的重現性。其次，缺乏標準化的操作規(guī)范也使得不同研究間的影像組學模型缺乏公認的對比指標，可比性較差。最后，現有的研究大多樣本量較小且主要為回顧性研究，期待開展多中心、大樣本和前瞻性的臨床試驗。

總而言之，PET影像組學在乳腺癌診治中具有廣闊的應用前景。隨著影像組學相關技術的進步和多中心臨床試驗的開展，PET影像組學可能會為乳腺癌的個性化和精準化治療發(fā)揮更為有效地指導作用。