趙寶連，蕭 毅

海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院放射診斷科，上海 200003

自2005年以來肺癌一直是中國癌癥相關(guān)性死亡的首要原因，5年生存率僅為19.7%［1］。實施肺癌篩查計劃是減少肺癌相關(guān)死亡和提高生存率的主要步驟之一，使用胸部X線片（無論是否進行痰細胞學(xué)檢查）的篩查并未顯著改善肺癌患者的預(yù)后，而使用低劑量計算機體層成像（computed tomography，CT）的篩查對于有風(fēng)險的個體則可以顯著降低肺癌的死亡率［2］。隨著胸部CT篩查的廣泛開展，肺結(jié)節(jié)的檢出率大大增加［3］。上海一項14 506人參與的胸部低劑量CT肺癌篩查項目［4］中，肺結(jié)節(jié)的檢出率為29.89%，篩查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)中3.48%是肺癌。肺癌篩查為肺癌患者提供早診早治機會的同時也對肺結(jié)節(jié)的管理提出了更高的要求。不同組織類型而大小相似的肺癌生長速度不同，而與肺癌相關(guān)的肺結(jié)節(jié)的一個重要特征就是其生長速度，生長速度反映腫瘤的惡性潛能［5］，另外，表現(xiàn)為生長緩慢的肺結(jié)節(jié)的肺癌并不會顯著影響患者的生存率［6］。因此，深度挖掘肺結(jié)節(jié)影像學(xué)信息，準確預(yù)判篩查和偶然檢測到的肺結(jié)節(jié)的生長變化，從而進行精準分層是臨床迫切而重大的需求。本文對近5年肺結(jié)節(jié)生長定義、生長影響因素、生長評估中的圖像配準、生長速率評估及肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測的相關(guān)研究作一述評，旨在為將來建立和完善更具實用價值的肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型提供參考。

1 肺結(jié)節(jié)生長的定義及存在的問題

肺結(jié)節(jié)生長定義為在多時間點CT檢查圖像上肺結(jié)節(jié)直徑或體積的增加［7-8］。Fleischner協(xié)會2017指南規(guī)定兩次CT檢查圖像上結(jié)節(jié)直徑增加2 mm定義為結(jié)節(jié)的真正生長［9］，肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Lung Imaging Reporting and Data System，Lung-RADS）1.1版將肺結(jié)節(jié)生長定義為兩次CT檢查圖像上結(jié)節(jié)直徑增加大于1.5 mm或者體積增加大于2 mm3［10］，英國胸科協(xié)會（British Thoracic Society，BTS）肺結(jié)節(jié)管理指南和荷蘭-比利時肺癌篩查試驗（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）結(jié)節(jié)管理方案規(guī)定兩次CT檢查圖像上結(jié)節(jié)體積增加25%定義為結(jié)節(jié)增長［11-12］。

以上的肺結(jié)節(jié)指南及管理策略均為通過測量肺結(jié)節(jié)的直徑或體積來評價肺結(jié)節(jié)大小和變化。但準確評估結(jié)節(jié)的大小和變化目前仍存在挑戰(zhàn)。有研究［13］表明，醫(yī)師對3～18 mm結(jié)節(jié)的測量組內(nèi)和組間差異明顯，依靠醫(yī)師手工測量2 cm以下結(jié)節(jié)判斷其有無生長存在較大偏差。肺結(jié)節(jié)體積測量也缺乏技術(shù)標準化，且在Lung-RADS和NELSON指南中用體積評估的結(jié)節(jié)生長定義也有所不同；另外，目前對于部分實性結(jié)節(jié)中實性成分的掃描間變性研究較少，這對于一些體積不變而質(zhì)量變化的實性結(jié)節(jié)的生長定義有重要意義［14］。無論是直徑測量還是體積測量，都要求圖像具有一致性，軟件和軟件版本也需要具有一致性［15］。如果使用體積測量來確定結(jié)節(jié)有無生長，非常重要的是在所有時間點使用相同的CT掃描設(shè)備、相同的圖像采集協(xié)議和測量軟件，以避免測量變異性［9，16］。臨床實際工作中，不同時間點的測量存在很大偏差，不一致性是常態(tài)。

2 影響肺結(jié)節(jié)生長的因素

影響肺結(jié)節(jié)生長的因素有很多，包括結(jié)節(jié)定量特征、結(jié)節(jié)成分、形態(tài)、結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)信息及臨床病史等。多項研究［17-20］通過長期隨訪肺結(jié)節(jié)生長情況發(fā)現(xiàn)，與非生長組結(jié)節(jié)相比，生長組結(jié)節(jié)初始直徑、體積和質(zhì)量更大，尤其是大于1 cm的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑越大，累積增長率越高。對于結(jié)節(jié)內(nèi)的成分是否為結(jié)節(jié)生長的影響因素尚存在爭議，Lee等［21］及Xia等［18］的研究認為，亞實性結(jié)節(jié)中新的實性成分及實性成分的大小均與結(jié)節(jié)生長相關(guān)，且實性成分的大小與腫瘤的侵襲性也相關(guān)，而Yoon等［17］的研究認為，亞實性結(jié)節(jié)中實性成分的出現(xiàn)并不是結(jié)節(jié)生長的危險因素，Sato等［19］認為，在單變量分析中部分實性結(jié)節(jié)中的實性成分是結(jié)節(jié)生長的一個重要影響因素，而在多變量分析中并非如此。肺結(jié)節(jié)形態(tài)也可能是其生長的危險因素之一。有學(xué)者［18］對238例患者的多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)生長影響因素進行了研究，隨訪期中位數(shù)為28.2個月，認為肺結(jié)節(jié)的圓度可能是腫瘤細胞的不同分化和生長速度造成的，該研究表明圓度高的結(jié)節(jié)比圓度低的結(jié)節(jié)生長的可能性更高，另外，結(jié)節(jié)邊緣的分葉征及毛刺征也是預(yù)測結(jié)節(jié)生長的危險因素；同時，該研究也發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)信息也是結(jié)節(jié)生長的影響因素之一，在該研究中生長組和非生長組之間結(jié)節(jié)周圍的胸膜牽拉及血管集束征差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，發(fā)生生長的結(jié)節(jié)周圍更容易出現(xiàn)胸膜牽拉及血管聚集。此外，多個臨床特征也是影響肺結(jié)節(jié)生長的因素，包括年齡、性別、既往腫瘤病史、吸煙史等［17-18，22-23］。因此，想要精準預(yù)測結(jié)節(jié)生長，不僅要關(guān)注結(jié)節(jié)本身的特征，還需要充分挖掘結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)信息及臨床信息。

3 肺結(jié)節(jié)生長評估中的圖像配準

多時間點的胸部CT圖像可能會由于掃描采集技術(shù)、患者定位和肺部充氣程度的差異而無法完全匹配，這會影響對肺結(jié)節(jié)定量參數(shù)隨時間變化的判斷。因此，圖像配準成為在多時間點CT檢查中評估肺結(jié)節(jié)大小變化的必要前提。目前臨床上對于同一肺結(jié)節(jié)多時間點CT檢查的配準主要是由放射科醫(yī)師手動定位、匹配和比較，但醫(yī)師對結(jié)節(jié)的測量組內(nèi)和組間差異較大［24］。有研究［25］表明，帶有時間減影的光流法有助于改善多時間點CT圖像上錯位肺體積的對齊，且有助于多時間點檢查的肺結(jié)節(jié)的生長評估，與人工手動配準［平均用時（1.56±0.50）min］相比，帶有時間減影的光流法［（1.15±0.50）min］可以顯著縮短評估時間，且二者一致性適中，結(jié)節(jié)尺寸越大，二者一致性越好。另有研究［26］采用人工智能自動配準多時間點CT掃描中的同一肺結(jié)節(jié)，通過一種基于3D孿生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新方法，該網(wǎng)絡(luò)被集成到一個兩級自動管道中，以檢測、匹配和預(yù)測多時間點CT掃描的肺結(jié)節(jié)生長，結(jié)節(jié)匹配的準確度為88.8%。因此，與人工配準相比，在肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測中使用光流法或人工智能方法配準多時間點肺結(jié)節(jié)圖像有望提高肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型的可靠性及可重復(fù)性，且可以縮短評估時間。

4 肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型

4.1 傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型

基于放射學(xué)特征的傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型在獨立隊列研究方面顯示了較高的價值，這些模型大多建立在最初的CT平掃或者低劑量CT掃描上，常用的傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型為數(shù)學(xué)模型，包括線性模型、二次模型、冪律模型和指數(shù)增長模型。其中指數(shù)增長模型是基于細胞以恒定速率分裂而建立的，由于癌細胞數(shù)量的增加可能會轉(zhuǎn)化為體積的增加，因此在肺結(jié)節(jié)生長評估中，指數(shù)模型受到多項研究［20，27］的推崇。De Margerie-Mellon等［27］采用人工配準圖像對亞實性肺腺癌結(jié)節(jié)的增長速率進行了評估，該研究對結(jié)節(jié)增長的評估基于結(jié)節(jié)的體積和部分實性結(jié)節(jié)內(nèi)實性成分的體積，該研究表明，相較于線性、二次或冪律模型，指數(shù)增長模型更能通過肺腺癌體積倍增時間來評估結(jié)節(jié)的生長情況，但是該研究并未納入病理學(xué)檢查證實為良性的亞實性結(jié)節(jié)，樣本量僅74例，因此該研究的生長模型并不能推廣到所有的亞實性結(jié)節(jié)中。同樣，Qi等［20］采用人工配準圖像對持續(xù)存在的110個純磨玻璃結(jié)節(jié)的生長情況進行了回顧性研究，該研究表明在隨訪中的前35個月結(jié)節(jié)體積持續(xù)增長，增長率恒定，因此該研究推測純磨玻璃結(jié)節(jié)的增長模式符合指數(shù)增長模型，但該研究沒有排除增強CT圖，這對于結(jié)節(jié)質(zhì)量及密度的測量可能會有影響，并且該研究中71.8%的純磨玻璃結(jié)節(jié)沒有病理學(xué)檢查結(jié)果。未來可以對不同浸潤深度、不同病理學(xué)類型的肺結(jié)節(jié)的體積倍增時間差異進行深入研究。上述模型存在基于特定患者群體或樣本量小的問題，模型的性能應(yīng)用于類似人群時最佳，而在不同人群中，模型的診斷性能可能并不準確。

4.2 基于放射組學(xué)的肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型

放射組學(xué)是描述和量化肺結(jié)節(jié)的一種方法，其將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為高維量化特征，可提供有關(guān)結(jié)節(jié)大小、形狀和時空腫瘤異質(zhì)性的信息［28］。近年來有多個研究將放射組學(xué)方法用于不同肺結(jié)節(jié)的生長預(yù)測。Xue等［29］開發(fā)了一種將放射組學(xué)特征與臨床參數(shù)相結(jié)合的列線圖來預(yù)測超高分辨率CT上不確定的肺小結(jié)節(jié)（4～12 mm）的2年生長情況，該研究利用人工配準圖像納入了205個肺結(jié)節(jié)（21個良性，194個惡性），結(jié)節(jié)直徑范圍為4～12 mm，采用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法來選擇有意義的放射組學(xué)特征，結(jié)節(jié)的生長定義為結(jié)節(jié)的最大直徑增加2 mm或結(jié)節(jié)CT值增加30%，該模型在訓(xùn)練集和驗證集中的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.911和0.843，可以個性化地預(yù)測CT上不確定的肺小結(jié)節(jié)的2年生長情況。但該研究對于結(jié)節(jié)大小的測量依舊是人工測量直徑和密度，無法避免因掃描層面和感興趣區(qū)選擇導(dǎo)致的測量誤差，且該研究開發(fā)的模型并未進行外部驗證，其臨床應(yīng)用的可重復(fù)性還有待考察。Tan等［30］也建立了一種基于放射組學(xué)的預(yù)測早期肺腺癌生長的模型，該研究納入了402例肺腺癌患者，共407個結(jié)節(jié)，隨訪時間中位數(shù)為397 d，基于人工配準圖像利用單變量及多變量分析選擇有意義的放射組學(xué)特征，采用決策樹算法建立模型，與Qiu等［31］及Xue等［29］的研究不同的是，該研究對結(jié)節(jié)生長的評估是基于結(jié)節(jié)的體積變化，但結(jié)節(jié)體積的測量仍然是人工勾畫，模型同樣也缺乏外部驗證。基于傳統(tǒng)影像組學(xué)分析適合小樣本量的建模，如果在樣本量足夠大的情況下，應(yīng)優(yōu)先構(gòu)建基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的分析模型。

4.3 基于深度學(xué)習(xí)的肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型

在計算機視覺和機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，時空信息建模和未來預(yù)測問題近年來吸引了大量關(guān)注，有多個學(xué)者嘗試將其用于腫瘤生長建模。Zhang等［32］利用新型卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)訓(xùn)練肺癌入侵和擴展預(yù)測模型，結(jié)合細胞入侵和質(zhì)量效應(yīng)過程來預(yù)測腫瘤的生長，預(yù)測腫瘤在下一個時間點的可能關(guān)聯(lián)區(qū)域；該研究利用光流法配準10例患者的多時間點CT和正電子發(fā)射體層成像圖像，并進行建模，該模型在預(yù)測速度和準確度上都超過了基于數(shù)學(xué)模型的方法，是深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于腫瘤生長預(yù)測模型的探索性研究。Rafael-Palou等［26］開發(fā)了一種3D孿生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型用于自動配準多時間點CT圖像并預(yù)測肺結(jié)節(jié)的生長，該模型預(yù)測結(jié)節(jié)生長的靈敏度為92%，準確度為88.4%，但是模型構(gòu)建及測試集的樣本數(shù)量較少，對于結(jié)節(jié)生長的評估仍然是基于結(jié)節(jié)的軸向直徑。人工智能在肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測應(yīng)用中有無限潛能，已有研究［32-33］表明，腫瘤侵犯-擴展卷積網(wǎng)絡(luò)模型和時空域-卷積長短期記憶模型在預(yù)測腫瘤生長中的性能優(yōu)于傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型。然而，目前人工智能在肺結(jié)節(jié)的檢出、分割方面的應(yīng)用研究［34-36］較多，在肺結(jié)節(jié)的生長預(yù)測方面的應(yīng)用研究較少，已有研究的訓(xùn)練集及驗證集樣本量均不足，目前基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測模型性能尚不能滿足臨床要求，同時，由于缺少多中心的數(shù)據(jù)，現(xiàn)有模型尚未進行泛化性能的驗證和測試。未來仍需要樣本量更大的前瞻性研究進行探索。

綜上，肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測對于肺結(jié)節(jié)管理及風(fēng)險分層有重要作用。但目前國內(nèi)外對于肺結(jié)節(jié)生長的研究多受訓(xùn)練數(shù)據(jù)采集技術(shù)、數(shù)據(jù)量以及數(shù)據(jù)標注質(zhì)量的多重影響，且圖像配準多采用人工配準的方式，模型穩(wěn)定性和準確度不高。另外大多研究沒有基于高分辨率CT圖像建模，損失了肺結(jié)節(jié)高分辨影像下的部分內(nèi)部特征信息，對結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的信息也未進行充分挖掘。其次，較多研究沒有整合多時間點影像學(xué)信息、病理學(xué)信息、臨床信息等多源異構(gòu)數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)建模。上述問題均限制了模型在臨床中的實用價值，未來對于肺結(jié)節(jié)生長預(yù)測的研究依然存在著許多挑戰(zhàn)。