張秀娟， 李 玲， 葉棋濃

(軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所細(xì)胞工程研究室， 北京 100850)

癌癥作為嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，位居大部分國家30～69歲居民死因的前2位。體內(nèi)糖代謝、脂代謝、氨基酸和核酸代謝功能障礙等是導(dǎo)致癌癥的重要原因[1]。正常細(xì)胞通過循環(huán)系統(tǒng)中的脂質(zhì)來提供能量，而腫瘤細(xì)胞能量代謝重新進(jìn)行了編程，脂肪酸采用從頭合成途徑。脂質(zhì)是油脂和類脂的總稱，油脂即是油和脂肪的統(tǒng)稱。類脂包括磷脂，糖脂和膽固醇及其酯。脂肪是由甘油和脂肪酸組成的甘油三酯。其中，甘油的分子比較簡單，而脂肪酸的種類和長短卻不相同。脂肪酸根據(jù)其飽和度可分為：飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸。根據(jù)其長短可分為：短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸。在糖代謝，氨基酸代謝過程中產(chǎn)生的乙酰輔酶A、HCO3-(CO2)、NADPH和ATP等在脂肪酸合酶復(fù)合體的作用下合成脂肪酸。脂肪酸作為細(xì)胞膜的重要組分，在細(xì)胞的生長繁殖過程中必不可少，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂肪酸在眾多的癌癥中存在代謝異常。游離脂肪酸通過長鏈脂酰輔酶A合成酶家族(long chain acyl-coenzyme A synthetase family，ACSLs)以ATP依賴的方式轉(zhuǎn)化為脂肪酸?；o酶A，脂肪酸酰基輔酶A進(jìn)一步參與生理反應(yīng)和代謝過程。目前，關(guān)于ACSLs在惡性腫瘤中的全面研究較少，本文就ACSLs家族在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 長鏈脂酰輔酶A合成酶家族概述

?；o酶A合成酶家族有5個成員，包括：短鏈?；o酶A合成酶、中鏈酰基輔酶A合成酶、長鏈?；o酶A合成酶、泡泡糖?；o酶A合成酶(bubblegum acyl-CoA synthetases)和極長鏈?；o酶A合成酶。?；o酶A合成酶家族每個成員在細(xì)胞的不同位置有獨(dú)特的底物偏好和酶活性。ACSLs偏好于特定的脂肪酸底物 (鏈長為12～20個碳原子)，催化長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)化為具有活性的?；o酶A(其催化反應(yīng)見Fig.1A)。ACSLs在哺乳動物中有5種亞型，分別為ACSL1、3、4、5和6[8]。它們的氨基酸組成有所不同，但都具有保守的核心AMP結(jié)合結(jié)構(gòu)域(見Fig.1B)，具有不同底物特異性和功能。在脂肪酸從頭合成途徑中，TCA循環(huán)過程中產(chǎn)生的檸檬酸依次被ATP檸檬酸裂解酶(ATP citrate lyase，ACLY)、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase，F(xiàn)ASN)和硬脂酰輔酶A去飽和酶(stearyl-CoA desaturation enzyme，SCD)等依次催化成脂肪酸(fatty Acids，F(xiàn)A)。脂肪酸需要在ACSLs作用下轉(zhuǎn)化為脂肪酸-CoA才能進(jìn)入后續(xù)的代謝。脂肪酸-CoA被運(yùn)輸?shù)骄€粒體，然后被脫氫、加水、再脫氫和硫解，產(chǎn)生1個乙酰輔酶A分子和1個新的少2個碳的?；o酶A，在二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT)催化下，合成甘油二酯(diacylglycerol，DAG)。在甘油三酯合成過程中，糖酵解中間產(chǎn)物甘油醛-3-磷酸(glyceraldeyde 3-phosphate，3-PG)通過?；视?3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶(acyl glycerol 3 phosphate acyltransferase 2，AGPAT2)和lipin-1(phosphatidate phosphatase LPIN1, lipin-1)轉(zhuǎn)化為甘油二酯, 甘油二酯最終轉(zhuǎn)化為三酰甘油(triacylglycerol，TAG)(反應(yīng)過程見Fig.2)。ACSLs在組織細(xì)胞的代謝中發(fā)揮著重要作用，并且不同的亞型有著不同的組織分布和底物偏好性，調(diào)控不同細(xì)胞內(nèi)脂肪組成。

Fig.1 The function and composition of ACSLs (A) A schema for the catalytic reaction of ACSL family members. ACSLs catalyze the conversion of long-chain fatty acids to their active form acyl-CoA. (B) Five subtypes of the long chain acyl-Coenzyme A synthetase family. In mammals, there are five ACSLs (ACSL1,3,4,5 and ACSL6), which share a conserved core AMP-dependent synthetase/Ligase domain. aa, amino acids

Fig.2 ACSLs and lipid metabolism In the synthesis process of fatty acids, citrate is successively catalyzed into FFAS by ACLY, FASN and SCD. LCFA needs to be converted to LCFA-CoA by ACSLs before it enters subsequent metabolism. During fatty acid oxidation, LCFA-CoA is transported to mitochondria, where it is dehydrogenated, hydrolated, dehydrogenated again and subject to thiolysis to produce a molecule of acetyl-CoA and a new acyl-CoA with two less carbons. In the process of triglyceride synthesis, the glycolytic intermediate 3-PG is converted to DAG by AGPT2 and Lipin-1, and DAG is finally converted to TAG. ACLY, ATP citrate lyase; FASN, Fatty acid synthase; SCD, Stearyl coA desaturation enzyme; LCFA, Long chain fatty acid; ACSL, long chain acyl-Coenzyme A synthetase; FFAs, Free Fatty Acids; MAGs, Monoglycerides; DAG, diacylglycerol; TAG, triacylglycerol; 3-PG, glyceraldeyde 3-phosphate; PA, Phosphoric acid; AGPAT2, Acyl glycerol 3 phosphate acyltransferase 2

2 長鏈脂酰輔酶A合成酶家族基因與腫瘤

2.1 ACSL1

ACSL1在脂滴、微體和線粒體中大量表達(dá)，在肝臟、心臟和脂肪組織中也廣泛存在，它能使不飽和脂肪酸油酸和亞油酸水平升高，并優(yōu)先使用棕櫚油酸鹽、油酸鹽和亞油酸鹽。ACSL1與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(fatty acid transport protein，F(xiàn)ATP)相互作用，促進(jìn)脂肪酸的攝取和積累，與三?；视头e累有關(guān)。ACSL1有利于二酰甘油的合成和再酯化，不利于膽固醇的合成和氧化。ACSL1可通過肌細(xì)胞蛋白激酶(protein kinase C，PKC)的激活調(diào)節(jié)胰島素抗性。心血管誘導(dǎo)敲除ACSL1后無法氧化脂肪酸，使得葡萄糖的使用增加并且抑制自噬。TANK結(jié)合激酶1(TRAF family member associated NF-κB activator-binding kinase 1，TBK1)在肝細(xì)胞中通過調(diào)控ACSL1來調(diào)控脂肪酸氧化[10]。癌蛋白乙型肝炎X相互作用蛋白(oncoprotein hepatitis B X-interacting protein，HBXIP)通過激活轉(zhuǎn)錄因子Sp1刺激ACSL1的調(diào)控[11]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2 (sterol regulatory element SRE-binding protein，SREBP)在體內(nèi)及體外可轉(zhuǎn)錄激活A(yù)CSL1[12]。在惡質(zhì)病小鼠中，ACSL1下調(diào)，其提供了可能干預(yù)的肝靶點(diǎn)[13]。在結(jié)直腸癌中，ACSL1高表達(dá)，ACSL1過表達(dá)在結(jié)直腸癌中預(yù)示高死亡風(fēng)險和復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。在肺癌中，ACSL1低表達(dá)，能夠與富亮氨酸重復(fù)序列相互作用蛋白1(LRR binding flii interacting protein 1，LRRFIP1)和轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)基因22結(jié)構(gòu)域家族成員1(TSC22 domain family member 1，TSC22D1)共表達(dá)，ACSL1低表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)。在乳腺癌中，ACSL1高表達(dá)。ACSL1的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。ACSL1在膠質(zhì)瘤，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)及病態(tài)肥胖中表達(dá)下調(diào)，其異常表達(dá)與患者預(yù)后密切相關(guān)(見Table 1)。

2.2 ACSL3

ACSL3存在于大腦、睪丸和骨骼肌中，主要在能量代謝中發(fā)揮合成代謝作用，優(yōu)先選用肉豆蔻酸、月桂酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸為底物。ACSL3是脂肪酸攝取所必需的，與γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白(gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein，GABARAPL2)相互作用，連接著類泛素化修飾(ufmylation)和脂滴生物發(fā)生。Rab蛋白是膜運(yùn)輸和調(diào)節(jié)周期的主要調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，Rab18與perilipin家族蛋白2(perilipin family proteins 2，PLIN2)相互作用，并與PLIN2和ACSL3形成復(fù)合物，促進(jìn)脂滴的形成[14]。肝的X受體(liver X receptors，LXR)增加了ACSL3的表達(dá)及?；o酶A合成酶的活性[15]。TNF-α誘導(dǎo)?；o酶A合成酶3，促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞脂滴形成[16]。在癌細(xì)胞中，ACSL3能夠通過磷脂酰肌醇維持較高的前列腺素合成，而前列腺素的增加進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展，其高表達(dá)與前列腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)。ACSL3促進(jìn)軟脂酸觸發(fā)的成骨細(xì)胞基因表達(dá)和血管平滑肌細(xì)胞的鈣沉積。ACSL3基因沉默能夠抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。另外，研究表明，ACSL3在肝癌中過表達(dá)，在黑色素瘤中ACSL3表達(dá)上調(diào)，在卵巢癌中表達(dá)下調(diào)，在肺癌中表達(dá)上調(diào)。ACSL3被認(rèn)為可能是卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中潛在的抑癌基因(見Table 1)。

2.3 ACSL4

ACSL4存在于腎上腺、線粒體、大腦，結(jié)腸和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在腎上腺中高表達(dá)，在大腦中的表達(dá)定位于特定的區(qū)域，在神經(jīng)元中表達(dá)，不在膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。對花生四烯酸鹽和二十碳五烯酸有明顯的偏愛。ACSL4在腎上腺膽固醇酯的形成中發(fā)揮重要作用，缺乏ACSL4可導(dǎo)致膽固醇酯貯存量的減少和膽固醇酯組成的改變。ACSL4缺乏與智力遲鈍、遺傳性腎炎即Alport綜合征相關(guān)。ACSL4通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc上調(diào)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)細(xì)胞中主要脂肪生成調(diào)節(jié)因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1)及其下游的脂肪生成酶[17]。此外，SREBP1在ACSL4介導(dǎo)的脂肪生成調(diào)控以及肝癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要，因?yàn)镾REBP1過表達(dá)能夠挽救與ACSL4抑制相關(guān)的脂肪生成缺陷和降低的致癌能力。酪氨酸磷酸酶2(SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2，SHP2)調(diào)節(jié)ACSL4的表達(dá)，影響細(xì)胞的類固醇生成能力[18]。過氧化物酶體增殖物激活受體δ(peroxisome proliferator activated receptor δ，PPARδ)活化誘導(dǎo)ACSL4在體內(nèi)和體外的表達(dá)[19]。有研究表明，ACSL4表達(dá)的上調(diào)與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，ACSL4高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后差相關(guān)。ACSL4在乳腺和前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)與性激素受體的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，ACSL4低表達(dá)與乳腺癌預(yù)后差相關(guān)。在人胃癌中，ACSL4的表達(dá)被下調(diào)，在人腦膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)也下調(diào)。ACSL4通過激活鐵作用通路對膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)和抗增殖作用，ACSL4有助于鐵死亡，但其作用機(jī)制仍不清楚，可能成為治療膠質(zhì)瘤的一個新的治療靶點(diǎn)。有研究通過對基因改變和臨床結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，ACSL4在頭頸癌、腎癌、骨髓瘤和肝癌中上調(diào)，但在膀胱癌、腦癌、白血病和肺癌中下調(diào)。數(shù)據(jù)還顯示，ACSL4低表達(dá)腦癌、肺癌患者的預(yù)后差。ACSL4似乎在不同的組織中有不同的作用，ACSL4調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[36](見Table 1)。

Table 1 The ACSL family and tumors

2.4 ACSL5

ACSL5存在于線粒體，在上皮細(xì)胞中高表達(dá)，能激活外源脂肪酸合成三?；视筒⒃诩?xì)胞內(nèi)儲存，能夠利用大多數(shù)的飽和脂肪酸，偏好C16～C18不飽和脂肪酸。ACSL5參與腸細(xì)胞凋亡與轉(zhuǎn)錄因子ONECUT2(One cut homeobox 2，OC2)協(xié)同促進(jìn)腸分化和胃癌進(jìn)展，可作為胃癌的早期生物標(biāo)志物。目前的研究表明，ACSL5是SREBP1-c、PPARα和PPARγ等轉(zhuǎn)錄因子的靶基因[9]。通過對99名胰腺癌患者的全基因組表達(dá)芯片分析，ACSL5低表達(dá)患者無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)明顯短于ACSL5高表達(dá)的患者，表明ACSL5可作為胰腺癌患者預(yù)后的潛在預(yù)后標(biāo)志物。ACSL5外顯子功能變異激活長鏈脂肪酸，參與了偏頭痛的病理過程。ACSL5敲低小鼠成纖維細(xì)胞生長因子水平升高，脂肪減少，胰島素敏感性提高，能量消耗增加。甘油三酯吸收延遲表明，ACSL5是全身能量代謝的重要調(diào)節(jié)因子，ACSL5的活性降低，可能拮抗肥胖和胰島素抵抗的發(fā)展。ACSL5促進(jìn)脂肪酸的攝取，ACSL5的上調(diào)與肝細(xì)胞脂肪變性有關(guān)，對脂肪酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡敏感。ACSL5在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，在酸性微環(huán)境中促進(jìn)細(xì)胞生長。ACSL5在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)中高表達(dá)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。這表明，ACSL5可能是SLE發(fā)病機(jī)制的一個新的功能標(biāo)記物和可能的治療靶點(diǎn)。抑癌蛋白M通過刺激ACSL5在肝中的轉(zhuǎn)錄而直接降低高脂血癥動物血漿中的甘油三脂。通過對基因改變和臨床結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果顯示，ACSL5在乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸和肺癌中表達(dá)下降，ACSL5高表達(dá)預(yù)示著良好的預(yù)后(見Table 1)。

2.5 ACSL6

ACSL6存在于質(zhì)膜中，在腦內(nèi)高表達(dá)，對C16～C20飽和多不飽和脂肪酸表現(xiàn)出較高的活性，在腦內(nèi)脂肪酸代謝中發(fā)揮重要作用，所產(chǎn)生的?；o酶A可專門用于腦脂的合成[53]。ACSL6與線粒體生物生成、呼吸能力和脂質(zhì)氧化有關(guān)。ACSL6對精子的數(shù)量及質(zhì)量有一定的影響。在分化的精子中，ACSL6高表達(dá)有助于二十二碳六烯酸(DHA，22∶6)和二十二碳五烯酸(DPA，22∶5)局部積累有助于正常精子發(fā)生，ACSL6敲除小鼠的精子數(shù)量和功能減弱，造成嚴(yán)重的不孕。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，ACSL6在卵巢功能早衰發(fā)揮作用。ACSL6敲除小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動障礙，谷氨酸代謝改變，星形膠質(zhì)細(xì)胞增多和小膠質(zhì)細(xì)胞激活。精神分裂癥與ACSL6的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。Chen等的Oncomine分析顯示，ACSL6在白血病中的表達(dá)下調(diào)可作為潛在的抑癌基因，其低表達(dá)提示預(yù)后較差，在除結(jié)直腸癌以外的大多數(shù)癌癥中均呈下降趨勢[36](見Table 1)。

綜上所述，ACSLs功能失調(diào)改變了細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的分布、種類和數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥和其他代謝性疾病，例如脂肪肝、肥胖、動脈粥樣硬化和糖尿病。并且在不同的癌癥中，ACSLs分別發(fā)揮促癌或抑癌的作用，ACSLs還作為獨(dú)立預(yù)后因素，成為各種癌癥診斷和治療的有價值的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。對ACSLs在癌癥中進(jìn)行全面的分析具有重要意義。然而，目前仍未見全面的研究來探討ACSLs在不同類型癌癥中的表達(dá)。

3 基于長鏈脂酰輔酶A合成酶家族脂代謝的腫瘤靶向治療

3.1 ACSLs的化學(xué)抑制劑

ACSLs的抑制劑TriacsinC在體內(nèi)和體外均能抑制腫瘤生長，為癌癥治療提供了新的機(jī)會。但是，ACSLs保守的催化區(qū)域使得5種ACSL同工酶有冗余催化功能，抑制劑對其選擇性差。例如，TriacsinC作為ACSL1、ACSL3和ACSL4的抑制劑可與脂肪酸競爭ACSLs的催化結(jié)構(gòu)域。在劑量大時，TriacsinC也可作為ACSL5的競爭性抑制劑。然而，劑量大時容易對細(xì)胞造成毒性。因此，針對 ACSL 5種亞型的特異性抑制劑仍有待進(jìn)一步研究。另一種可用于干擾ACSLs的方法是使用過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors ，PPARs)的拮抗劑，PPARs可轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)ACSLs[54]。

最新研究表明，Benzimidazole可作為ACSL1的高活性抑制劑，且具有高選擇性，這對調(diào)控脂質(zhì)代謝具有重要意義[55]。ACSL3在維持細(xì)胞外衍生脂質(zhì)與脂肪酸的氧化中發(fā)揮重要作用。推測脂肪酸的氧化抑制劑Etomoxir可能發(fā)揮著抗腫瘤的作用，但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證[26]。Triclosan能通過ACSL5激活脂肪生成信號，抑制脂肪分解信號[56]。

3.2 靶向ACSLs的microRNAs

MicroRNAs (miRNAs)是內(nèi)源性的非編碼小RNA家族，參與多種生物過程和代謝的調(diào)控，其表達(dá)異常與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，MicroRNAs可作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。MicroRNAs與ACSL的關(guān)系在Table 2中列出。

Table 2 MicroRNAs and ACSL families

MiR-146a-3p、miR-4495、miR-4663、miR-6069和miR-675-3p是脂滴形成的最新潛在生物標(biāo)志物，它們靶向ACSL1參與脂滴的形成過程[57]。小核仁RNA宿主基因7(small nucleolar RNA host gene 7，NHG7)能夠通過抑制miR-449a提高ACSL1的表達(dá)水平，促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。Aan-miR-203a[58]、bta-miR-181a[59]、miR-27a-3p[23]、miR-34a-5p[60]和miR-205[61]通過靶向ACSL1參與脂質(zhì)合成的負(fù)調(diào)控，可作為治療疾病的潛在靶點(diǎn)。

ACSL3作為miRNA-15a-5p的靶基因在干細(xì)胞自我更新和分化中發(fā)揮重要作用[62]。

ACSL4是miR-211-5p在HCC中的直接下游靶點(diǎn)，miR-211-5p在肝細(xì)胞癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)明顯下調(diào)，miR-211-5p通過抑制ACSL4的表達(dá)而抑制惡性表型[37]。miR-17-92通過靶向A20-ACSL4軸保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受維拉斯汀誘導(dǎo)的鐵蛋白作用[63]。miR-3595和miR-347[64]負(fù)調(diào)控ACSL4，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用。MiR-205通過靶向ACSL4的3′ UTR下調(diào)ACSL4在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)[65]。

在結(jié)直腸癌(colorectal cancer ，CRC)患者癌組織和相鄰正常組織中進(jìn)行分析，ACSL5與miR-497-5p呈負(fù)相關(guān)，miR-497-5p過表達(dá)調(diào)控CRC細(xì)胞的增殖和發(fā)育。鱗狀細(xì)胞肺癌(squamous cell cancer，SCC)中miR149、miR-205、miR-378、miR-422a、miR-483-5p、miR494、miR-601和miR-708過表達(dá)，CEACAM6、CGN、CLDN3、ABCC3、MLPH、ACSL5、TMEM45B和MUC1被預(yù)測為靶基因。此外，miR-27b-3p、miR-135a-5p、miR-407-5p和miR-205已被報道在轉(zhuǎn)錄水平抑制ACSL5[9]。

研究表明，let-7c、let-7e、miR-133a、miR-133b、miR-191-5p和miR-222-3p靶向PRPS1-2和ACSL6，在CRC中過表達(dá)，可作為CRC潛在治療靶點(diǎn)。有研究表明，抑制miR-19b-1同時靶向抑制ACSL1、ACSL4和SCD1，在結(jié)直腸癌能作為潛在的治療靶點(diǎn)。綜上所述，脂質(zhì)代謝過程中，miRNAs干預(yù)可能成為各種癌癥的潛在治療靶點(diǎn)(見Fig.3所示)。

Fig.3 Regulatory mechanisms of ACSLs PPARs, peroxisome proliferator-activated receptor; HBXIP, hepatitis B interaction protein; SP1, transcription factor Sp1; SREBP, sterol regulatory element binding protein; TBK1, TRAF family member associated NF-κB activator-binding kinase 1; GABARAPL2, Gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein; PLIN2, perilipin family proteins 2; RAB18, Member RAS Oncogene Family; LXR, liver X receptor; c-myc, myc Proto-Oncogene; SHP2, Tyrosine Phosphatase; OC2, a transcription factor

4 問題與展望

目前，基于腫瘤代謝過程的靶向治療以及抗腫瘤藥物的開發(fā)受到大量研究者的關(guān)注。目前的研究表明，ACSLs的調(diào)控因子包括轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子、激素受體、蛋白激酶和非編碼RNA等(見Fig.3)，它們通過介導(dǎo)脂肪酸代謝來調(diào)控細(xì)胞的代謝過程。ACSLs作為癌癥預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，已成為各種癌癥臨床診斷和治療的有價值的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。ACSLs在不同的癌癥中發(fā)揮著促癌或抑癌的作用，故針對ACSL家族特異性腫瘤治療的抑制劑或激活劑的設(shè)計(jì)取決于腫瘤類型。目前，已有ACSLs的廣泛抑制劑TriacsinC，但其特異性較差。最新的研究表明，Benzimidazole對ACSL1具有高度的選擇性，Etomoxir通過作用于ACSL3發(fā)揮抗腫瘤作用。Triclosan能通過ACSL5激活脂肪生成信號，抑制脂肪分解信號，但是仍處于初步研究階段，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。針對ACSL4和ACSL6的特異性抑制劑，以及ACSLs的激活劑仍有待進(jìn)一步開發(fā)。miRNAs 作為一種轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子正在成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，雖然其在對ACSLs方面的研究取得了一些進(jìn)展，但是將其應(yīng)用于腫瘤的診斷及靶向治療仍有待繼續(xù)研究。ACSLs在參與腫瘤細(xì)胞脂代謝過程的機(jī)制以及相關(guān)調(diào)控因子仍需要深入去研究，從而為惡性腫瘤的靶向治療進(jìn)一步提供理論依據(jù)。期望通過對ACSLs調(diào)控脂代謝機(jī)制的深入了解，更好地開發(fā)靶向藥物，更有效安全的通過基因的靶向治療控制腫瘤的發(fā)展。