曾瑞琪，袁開盛，彭 嬌，蘭瑾濤，何衛(wèi)陽

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

前列腺癌(prostatic cancer, PCa)發(fā)病率已躍居男性新發(fā)癌癥的首位，嚴(yán)重威脅著中老年患者的生命健康[1]。歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology, EAU)制定了針對不同階段PCa患者的診療指南。對于高危PCa患者，推薦以根治性前列腺切除術(shù)(radicalprostatectomy，RP)為基礎(chǔ)的綜合治療模式，但由于傳統(tǒng)的新輔助內(nèi)分泌治療(androgen-deprivationtherapy，ADT)不能改善患者的生存優(yōu)勢而不被指南推薦[2]。隨著阿比特龍、恩雜魯胺等新型內(nèi)分泌藥物在新輔助治療方面表現(xiàn)出的良好研究成果[3-4]，PCa的新輔助治療越來越多地受到人們的關(guān)注。此外，RP術(shù)后切緣陽性(positivesurgicalmargins, PSMs)是PCa患者生化復(fù)發(fā)(biochemicalrecurrence, BCR)及臨床進(jìn)展的危險因素[5]。新輔助治療能夠降低患者PSMs率已寫進(jìn)指南[6]，但術(shù)后仍會出現(xiàn)一定比例的PSMs患者，若我們能提前預(yù)測出這部分患者，則可為他們制定更具針對性的治療方案，以降低PSMs率，改善預(yù)后。本研究主要探討局限性高危PCa患者RP術(shù)后切緣情況的影響因素，預(yù)測新輔助治療患者術(shù)后切緣情況，旨在為高危PCa患者選擇更加合適的治療方案提供一些依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年3月-2022年3月收治的109例接受新輔助治療后行RP的局限性高危前列腺癌患者的病例資料，年齡中位數(shù)(median，M)[四分位間距(quartile range，Q1～Q3)]為 68(63～74)歲。均由經(jīng)驗(yàn)豐富(手術(shù)例數(shù)>100例)的醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)。將出現(xiàn)術(shù)后切緣陽性的病例納入陽性組，術(shù)后切緣陰性的病例納入陰性組。兩組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 切緣陰性組與陽性組患者一般資料的比較 [例(%)]

1.2 觀察指標(biāo)分析兩組患者的穿刺Gleason評分、新輔助治療周期、新輔助治療前后總前列腺特異性抗原(totalprostatespecificantigen, tPSA)、前列腺特異性抗原密度(prostatespecificantigendensity, PSAD)、前列腺體積(prostatevolume, PV)與術(shù)后切緣情況的相關(guān)性。

1.3 治療方法納入病例新輔助治療方案包括①新輔助內(nèi)分泌治療：戈舍瑞林或曲譜瑞林聯(lián)合比卡魯胺；②新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療：內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多西他賽化療。具體劑量：戈舍瑞林3.6 mg/4周，曲譜瑞林3.75 mg/4周，比卡魯胺50 mg/d，多西他賽3周75 mg/m2。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計量資料使用M(Q1～Q3)表示，組間差異用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計數(shù)和等級資料使用頻數(shù)和百分比表示，組間差異用χ2檢驗(yàn)。采用二元logistic回歸模型進(jìn)行單因素與多因素分析評估術(shù)后切緣陽性的影響因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助治療前后的觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)比較本研究納入109例患者，切緣陽性20例(18.3%)，切緣陰性89例(81.7%)。新輔助治療前兩組的PV大小、tPSA及PSAD的不同水平的例數(shù)分布，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 切緣陰性組與陽性組新輔助治療前數(shù)據(jù)資料比較 [例(%)]

新輔助治療后，切緣陽性組的tPSA>0.2 ng/mL、PSAD>0.19 ng/mL2的占比顯著高于陰性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 切緣陰性組與陽性組新輔助治療后數(shù)據(jù)資料比較 [例(%)]

2.2 患者術(shù)后切緣陽性的logistic回歸分析新輔助治療后tPSA、PSAD、淋巴結(jié)情況與患者術(shù)后切緣情況密切相關(guān)(P<0.05)；多因素分析結(jié)果顯示新輔助治療后tPSA>0.2 ng/mL、淋巴結(jié)陽性是出現(xiàn)PSMs的獨(dú)立危險因素(P<0.05，表4)。

表4 患者術(shù)后切緣陽性的logistic回歸單因素與多因素分析

3 討 論

PSMs不僅與BCR密切相關(guān)，而且決定著RP后患者的后續(xù)治療策略選擇[2,6-7]。對于直接行RP患者，已有諸多研究探討過PCa患者出現(xiàn)PSMs的危險因素，如PSA、TNM分期、PV、穿刺陽性針數(shù)百分比、Gleason評分等均與患者PSMs有關(guān)[8-10]。然而，在新輔助治療患者中，由于術(shù)前接受過新輔助治療，患者的PSMs率降低[6]，此外，在手術(shù)前該部分患者的PSA、TNM分期、腫瘤體積等腫瘤學(xué)特征也已經(jīng)發(fā)生變化[11]，直接行RP患者的文獻(xiàn)資料則不能作為參考，并且目前還沒有探討新輔助治療患者PSMs相關(guān)危險因素的研究，PCa診療指南也少有提及；再加上目前PCa新輔助治療還處于探索階段，對于新輔助治療周期、治療方案以及適用人群都還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。所以，我們亟需探究關(guān)于PCa新輔助治療對術(shù)后切緣影響的臨床資料，為臨床醫(yī)生進(jìn)行PCa新輔助診療提供科學(xué)依據(jù)。本研究主要探討接受新輔助治療患者術(shù)后切緣情況的影響因素，我們發(fā)現(xiàn)，新輔助治療后tPSA>0.2 ng/mL、新輔助治療后PSAD>0.19 ng/mL2、淋巴結(jié)陽性與患者切緣陽性密切相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示新輔助治療后tPSA>0.2 ng/mL、淋巴結(jié)陽性是影響切緣陽性的獨(dú)立危險因素。

2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南把局限性PCa患者經(jīng)RP后tPSA>0.2 ng/mL作為定義BCR的閾值；同時研究表明，PSMs與BCR密切相關(guān)，是其獨(dú)立危險因素[6]，而BCR則是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、PCa特異性死亡率以及總體死亡率的獨(dú)立危險因素[12]。BCR可能預(yù)示著經(jīng)治療后的PCa患者再次出現(xiàn)腫瘤病灶活動，所以本研究將tPSA>0.2 ng/mL作為評估患者術(shù)后切緣情況的影響因子。本研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療后tPSA>0.2 ng/mL與切緣陰性密切相關(guān)，是患者出現(xiàn)術(shù)后PSMs的獨(dú)立危險因素，這與文獻(xiàn)報道相符。PSA的半衰期為2～3 d，進(jìn)行局部治療后，患者PSA水平會逐漸衰減，若出現(xiàn)PSA升高，通常提示有殘存的腫瘤病灶活動。我們認(rèn)為，這可能是在新輔助治療期間，該部分患者的腫瘤病灶沒有得到有效控制，從而還存在病灶活動。雖然本研究未給出PSA作為預(yù)測PSMs的最佳截斷值，但明確了PSA與接受新輔助治療PCa患者PSMs的顯著相關(guān)性，其最佳截斷值還需要更多中心、更大樣本的研究進(jìn)一步明確。

PSAD被認(rèn)為是侵襲性PCa的預(yù)測指標(biāo)，有研究表明，隨著PSAD的升高，臨床病理預(yù)后特征有明顯的惡化趨勢，他們將PSAD>0.19 ng/mL2作為預(yù)測PCa不良病理結(jié)局的最佳截斷值，PSAD>0.19 ng/mL2的PCa患者更可能出現(xiàn)腫瘤體積大于0.5 cm3、PSMs、術(shù)后病理Gleason評分≥8分等不良病理結(jié)局的情況[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，PSAD>0.19 ng/mL2與患者的病理結(jié)局有密切相關(guān)性，與上述研究相符。我們認(rèn)為，對于某些病理特征不良的PCa患者，新輔助治療效果可能不佳，無法更加迅速徹底地使腫瘤得到控制，從而導(dǎo)致PSAD較高。

此外，對于PCa患者，新輔助治療還可以降低淋巴結(jié)陽性率。本研究納入的患者中淋巴結(jié)陽性者22例，而術(shù)后病理結(jié)果提示僅有9例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與新輔助治療對轉(zhuǎn)移病灶的治療有關(guān)[6,15]，與文獻(xiàn)資料相符。本研究還發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陽性是PCa新輔助治療患者PSMs的獨(dú)立危險因素，這一結(jié)果與目前已報道的文獻(xiàn)資料相符[16]。至于淋巴結(jié)與切緣之間相關(guān)聯(lián)的內(nèi)在機(jī)制，還需更多的臨床及基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然有文獻(xiàn)資料表明，PV、tPSA基線、cT分期、Gleason評分等指標(biāo)與術(shù)后切緣狀態(tài)關(guān)系密切，但是在本研究中，上述指標(biāo)與切緣情況卻無顯著相關(guān)性。這可能是因?yàn)楸狙芯渴腔诮邮苄螺o助治療的PCa患者，新輔助治療降低了患者PSMs率，目前已有的文獻(xiàn)資料所報道與PSMs相關(guān)的危險因素均是基于未進(jìn)行新輔助治療而直接行RP的患者，所以這些研究結(jié)果不適用于本研究。

通過本研究，我們認(rèn)為，如果在新輔助治療期間達(dá)到更徹底有效的腫瘤控制，理論上可以改善患者的術(shù)后切緣情況。近年有一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了65例局部高危 PCa 患者單獨(dú)使用新輔助ADT治療與ADT聯(lián)合阿比特龍加潑尼松治療的療效，在超過4年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的患者腫瘤體積、BCR顯著降低[3]。還有隨機(jī)對照研究比較了新輔助ADT加恩雜魯胺，聯(lián)合或不聯(lián)合阿比特龍治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合阿比特龍組患者的病理完全緩解或微小病灶殘留率為30%，而不聯(lián)合阿比特龍組則為16%，這表明恩雜魯胺與阿比特龍可以改善患者病理結(jié)局[17]。雖然需要長期的隨訪才能更好地闡明對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，但這些研究的結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，對于新輔助治療患者，新輔助治療中聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物可以改善患者的預(yù)后。

綜上所述，新輔助治療后PSA、PSAD、淋巴結(jié)陽性與患者術(shù)后切緣情況密切相關(guān)；其中，新輔助治療后PSA>0.2 ng/mL、淋巴結(jié)陽性是影響切緣陽性的獨(dú)立危險因素。本研究可為行新輔助治療的PCa患者的治療策略提供參考依據(jù)。但本研究屬于回顧性研究，樣本量相對較少，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。