陳 慧 許正錦 許勇鎮(zhèn) 王海燁

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）目前發(fā)病率居高不下，糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）作為其常見并發(fā)癥，是終末期腎病的主要病因之一。據(jù)統(tǒng)計，2013 年中國糖尿病患者達1.139 億，DKD 患者約達2430萬[1]，對醫(yī)療體系產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟負擔。典型的DKD 病程表現(xiàn)為微量白蛋白尿、大量蛋白尿、腎功能衰竭甚至尿毒癥，部分無蛋白尿型患者僅表現(xiàn)為腎功能不全。DKD 發(fā)生腎功能衰竭的速度較其他慢性腎臟病快。對于DKD 早期，西醫(yī)治療僅局限于降血糖、降血壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangioensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑降蛋白尿等處理；而對于DKD 中期，則以飲食控制、防治并發(fā)癥等對癥處理為主，治療效果仍欠佳。中醫(yī)在腎病的辨證施治方面積累了豐富經(jīng)驗，療效頗佳。本研究觀察了筆者所在科室協(xié)定處方丹地泄?jié)釡槍β阅I臟?。╟hronic kidney disease，CKD）分期為G2～3 期的氣陰兩虛型糖尿病腎臟病患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018年1月—2021年1月于廈門市中醫(yī)院腎內科就診的氣陰兩虛型糖尿病腎臟病（G2～3期）患者60例，隨機分為聯(lián)合治療組和單純治療組各30 例。單純治療組男14 例，女16 例；年齡（56.97±11.88）歲；DM 病程（10.30±4.46）年；DKD 病程（4.47±2.03）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（25.19±1.41）kg/m2；24 h 尿白蛋白定量為（1200.93±904.22）mg；24 h尿蛋白定量為（1.86±1.19）g；血肌酐（142.33±32.23）μmol/L；估算腎小球濾過率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）為（46.87±11.03）mL/min/1.73m2。聯(lián)合治療組男15例，女15例；年齡（57.23±12.00）歲；DM 病程（10.27±4.43）年；DKD 病程（4.43±2.01）年；BMI 為（25.13±1.56）kg/m2；24 h 尿白蛋白定量為（1224.27±944.37）mg；24 h尿蛋白定量為（2.07±1.46）g；血肌酐（144.10±39.34）μmol/L；eGFR為（46.11±17.72）mL/min/1.73m2。兩組患者在性別、年齡、DM 及DKD 病程、BMI、24 h 尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、血肌酐、eGFR 等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準（1）糖尿病腎臟病的診斷標準依據(jù)《糖尿病腎病防治專家共識（2014）》[2]制定。（2）中醫(yī)辨證標準參照《糖尿病診斷、辨證分型及療效評定標準》[3]制定。主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，心悸氣短，頭暈耳鳴，自汗、盜汗，尿濁；次癥：面色?白，心煩失眠，雙下肢或眼瞼輕中度浮腫，口渴喜飲。舌診：舌淡紅、少苔或花剝；脈診：濡細或細數(shù)無力。2 項主癥+2 項次癥+舌象+脈象即可辨為氣陰兩虛證。（3）CKD 分期依據(jù)美國腎臟基金會所屬“腎臟病預后質量倡議”工作組于2002 年制定的CKD 定義和分期標準[4]。其中G2～3 期，即估算腎小球濾過率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）為30～89 mL/min/1.73m2。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準（1）符合上述診斷及辨證標準；（2）年齡為18～70周歲；（3）24 h尿蛋白定量＜3.5 g。1.3.2 排除標準（1）治療期間合并急性冠脈綜合征、急性腦卒中、難以控制的高血壓、心功能不全的患者；（2）重度浮腫患者；（3）治療期間出現(xiàn)感染、酮癥酸中毒等急性應激情況的患者；（4）肝功能異常的患者；（5）明確診斷為原發(fā)或者其他繼發(fā)腎病的患者。

1.4 治療方法兩組患者治療時間均為6個月。

1.4.1 單純治療組 常規(guī)西藥治療：（1）控制血糖：單用或聯(lián)合應用口服降糖藥物和（或）皮下注射胰島素；（2）控制血壓：RAAS抑制劑單用，或聯(lián)用鈣通道阻滯劑類降壓藥物，或其他降壓藥；（3）其他藥物：抗血小板聚集藥物和（或）降脂藥物。

1.4.2 聯(lián)合治療組 在西藥治療基礎上口服丹地泄?jié)釡?。方藥組成：生地黃10 g，熟地黃10 g，太子參15 g，丹參15 g，丹皮15 g，山茱萸15 g，土茯苓30 g，山藥15 g，黃芪30 g，車前草15 g，蛇舌草30 g，積雪草30 g，酒大黃5 g。每日1劑，加水濃煎，每天2次。

1.5 療效判定標準[3]顯效：與治療前相比，24 h 尿白蛋白定量降至正常或下降1/2 以上，腎功能改善或無變化。有效：24 h 尿白蛋白定量或24 h 尿蛋白定量下降，但不足顯效標準，腎功能改善或無變化。無效：以上實驗室指標均無變化或升高。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定，對倦怠乏力、腰膝酸軟、下肢浮腫及尿濁采取癥狀積分法，按照無、輕微、中度、嚴重分別計分為0分、2分、4分、6分。

1.6.2 臨床及實驗室指標 觀察兩組患者治療前后血壓[收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）]、血糖化血紅蛋白（glycosylated Hemoglobin，HbA1c）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（serum creatinine，SCr）、eGFR、24 h尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量情況。

1.7 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0 軟件分析。計量資料以()表示，若滿足正態(tài)分布采用t檢驗，若不滿足正態(tài)分布采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用率或構成比表示，組間差異比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合治療組總有效率為86.67%，單純治療組為56.67%。兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較聯(lián)合治療組患者治療后倦怠乏力、腰膝酸軟、下肢浮腫、尿濁及證候總積分均較治療前明顯改善（P＜0.05），而單純治療組患者治療前后比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。聯(lián)合治療組治療后各項中醫(yī)證候積分均低于單純治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與單純治療組治療后比較，#P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血壓、HbA1c、ALB比較兩組患者治療前后血壓、ALB的組內、組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的HbA1c均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血壓、HbA1c、ALB比較（）

表3 兩組患者治療前后血壓、HbA1c、ALB比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組患者治療前后24 h尿白蛋白定量、24 h尿蛋白定量、SCr、eGFR比較單純治療組治療后24 h尿白蛋白定量、24 h尿蛋白定量、SCr及eGFR 與治療前比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。聯(lián)合治療組治療后24 h 尿白蛋白定量、24 h 尿蛋白定量、SCr 有所下降，與治療前及單純治療組治療后比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；聯(lián)合治療組治療后eGFR 與治療前比較有所上升，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后24 h尿白蛋白、尿蛋白定量、SCr及eGFR比較（）

表4 兩組患者治療前后24 h尿白蛋白、尿蛋白定量、SCr及eGFR比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與單純治療組治療后比較，#P＜0.05

3 討論

糖尿病腎臟病在中醫(yī)學一般歸屬于“消渴”“水腫”“虛勞”“關格”等病范疇。其主要病因為先天稟賦不足、后天飲食失節(jié)、情志失調、勞倦內傷等。其病機隨著病程的進展而變化：早期常為陰津虧損合并燥熱；中期可漸漸發(fā)展為氣陰虧虛，兼夾濕熱或濕濁及瘀血；晚期可表現(xiàn)為陰陽兩虛，水濕或濁毒內盛。相關研究[5]發(fā)現(xiàn)，DKD證型以氣陰兩虛證最為常見，表明氣陰兩虛為DKD 的基本病機，且血瘀是早期DKD 發(fā)生的重要因素。另外，DKD標實證素的辨別對于治療方藥的選擇也至關重要。相關研究[6]顯示，常見標實以血瘀尤為明顯，其次為濕熱、水濕、痰濁、燥熱等。

針對氣陰兩虛型的常用處方為參芪地黃湯，起到益氣養(yǎng)陰兼涼血祛濕的作用。Wang等人[7]發(fā)現(xiàn)，參芪地黃湯可減少早期糖尿病腎臟病患者的尿蛋白，保護腎功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，參芪地黃湯對不同階段的DKD 具有良好的臨床療效，可減少尿蛋白，保護腎功能，其機制與抑制體內的炎癥因子[8-10]、改善氧化應激[11]有關。但這些研究一般針對早期DKD 及腎功能正常的患者。而進入G2～3期的DKD患者，往往血瘀與濁毒日甚，而參芪地黃湯化瘀、泄?jié)峤舛玖Χ纫扬@不足，需加強針對該病機的相應治療，故在參芪地黃湯中加入丹參、大黃、積雪草、土茯苓、蛇舌草等藥以增強化瘀、泄?jié)峤舛镜牧Χ?，組成丹地泄?jié)釡?。方中生地黃性涼，味甘微苦，《神農(nóng)本草經(jīng)》認為其除痹尤良，功善清熱涼血、化瘀生新；熟地黃性微溫，甘而不苦，功善滋陰補腎，填精生髓以固其本；丹參味苦性涼，有四物之功，具有逐瘀生新、調血補血之效；丹皮性寒，稟水氣而入腎，味辛，得金味而入肺，可散血涼血，除瘀積癥瘕。以上四藥為本方主藥，針對腎虛血瘀伏絡之病機切中肯綮。臣以山茱萸味酸性平，滋補肝腎之陰，可增益地黃養(yǎng)陰之功；山藥色白入肺，味甘歸脾，液濃益腎，性平和，可滋潤血脈，固攝氣化；《黃帝內經(jīng)》言“陰虛則無氣”，久病消渴，邪熱耗氣，陰不化氣，若一味滋陰，則為死陰，故以黃芪益氣固表、利水消腫、升提固精，配合太子參益氣健脾、生津潤肺，以培土建中。佐入酒大黃清泄?jié)釤?，可逐瘀血，破癥瘕積聚，推陳致新；土茯苓、車前草、蛇舌草、積雪草均為質輕甘淡之品，可清利濕熱濁瘀，而泄?jié)峤舛局?。全方補而不滯，滋而不膩，攻伐不過，藥用平和，可耐久服，緩圖其功。本研究納入的G2～3期DKD患者為腎功能不全的臨床腎病期患者，觀察發(fā)現(xiàn)丹地泄?jié)釡哂醒泳從I功能惡化的效果，另外在改善癥狀方面，效果也比單純使用西藥更優(yōu)。

另外，針對標實證中最常見的血瘀證，本處方使用了黃芪-丹參藥對。已有研究[12]表明，黃芪與丹參配伍，能通過改善DKD 患者的微量蛋白尿，從而起到保護腎臟的作用。黃芪-丹參藥對可能是通過調節(jié)鈣信號途徑，影響線粒體凋亡，同時影響RAAS 及炎癥因子，而發(fā)揮補氣活血、保護腎臟的作用[13]。該方中的另一要藥積雪草，具有抗纖維化、抗炎及免疫調節(jié)的作用，可通過抑制c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun Nterminal Kinase，JNK）信號通路，保護糖尿病大鼠的足細胞，減少尿蛋白；可抑制糖尿病腎病大鼠腎組織中轉錄激活因子Smad2/3的磷酸化，從而抑制腎纖維化，延緩腎小球硬化[14]。而DKD的病機主要為本虛標實，尤其針對已出現(xiàn)腎功能不全的患者，對于標實證，諸如血瘀及濕濁甚至濁毒證的治療更為重要，以達到補虛瀉實，改善腎功能的目的。本研究表明，丹地泄?jié)釡珜τ谀I功能不全的中期DKD患者具有一定效果。

總之，本研究結果表明，丹地泄?jié)釡委烡KD 患者6 個月后，有效率較單純西藥治療明顯提高，且能改善倦怠乏力、尿濁等臨床癥狀，患者尿蛋白、血肌酐較單純西藥治療后有所下降，可延緩腎功能衰竭的進展。故本研究從臨床角度證明了其保護腎臟的作用，可改善腎功能及尿蛋白，但具體機制仍不明確，需要進一步研究。