關(guān)吉利，陸江濤，孔珍珍，劉春保

［作者單位］ 572022 海南 三亞，三亞市中醫(yī)院皮膚科

慢性蕁麻疹為常見(jiàn)的皮膚科疾病，主要由皮膚及黏膜中的小血管擴(kuò)張或通透性增強(qiáng)所致，紅斑、風(fēng)團(tuán)及瘙癢是其主要臨床表現(xiàn)［1］。臨床資料及研究顯示，慢性蕁麻疹的發(fā)病時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)，癥狀反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量；且其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與免疫功能的改變有關(guān)［2-3］?？菇M胺藥物治療為慢性蕁麻疹的常規(guī)治療方式，效果良好，但部分患者可能會(huì)出現(xiàn)癥狀控制不佳及復(fù)發(fā)現(xiàn)象。近年來(lái)，運(yùn)用中醫(yī)理論治療慢性蕁麻疹，效果受到肯定，其主要是從疾病發(fā)病機(jī)制出發(fā)，兼顧整體與局部。慢性蕁麻疹屬中醫(yī)“癮疹”范疇，該病易反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，日久可致血?dú)夂膿p，外感風(fēng)寒，內(nèi)生濕熱，濕熱合邪，蘊(yùn)結(jié)于肌膚，發(fā)為風(fēng)團(tuán)［4］。故疏風(fēng)散邪、內(nèi)清濕熱為該病治療的關(guān)鍵。而麻黃連翹赤小豆湯出自《傷寒論》，具有宣發(fā)肺衛(wèi)、祛風(fēng)散毒、清熱利濕之功效［5］。目前有關(guān)麻黃連翹赤小豆湯與抗組胺藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效研究報(bào)道尚少?；诖?，本研究在抗組胺藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合麻黃連翹赤小豆湯治療慢性蕁麻疹，分析其療效，結(jié)果如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》［6］中蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀表現(xiàn)為：突發(fā)性、皮損大小不一、形狀不均的紅斑狀風(fēng)團(tuán)，且境界清楚，顏色鮮紅，發(fā)無(wú)定處，消退后無(wú)疤痕，伴明顯瘙癢。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》［7］中風(fēng)熱型癮疹標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥狀表現(xiàn)為：紅斑狀風(fēng)團(tuán)，瘙癢灼熱，遇熱加劇，遇冷緩解；舌脈呈舌質(zhì)紅，苔薄黃或白膩，脈浮數(shù)或滑數(shù)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)風(fēng)熱型慢性蕁麻疹者；（2）治療前1 周未使用皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑者；（3）慢性蕁麻疹病程大于6 周且小于8 周；（4）對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）臟器功能受損者；（2）精神疾病、配合度低者；（3）免疫、血液系統(tǒng)疾病者；（4）惡性腫瘤者；（5）哺乳期及妊娠期婦女；（6）分泌、呼吸系統(tǒng)及感染性疾病者；（7）人工及膽堿能性等特殊類型蕁麻疹者；（8）對(duì)本研究用藥禁忌者；（9）中途更換其他藥物治療者。

1.2 研究對(duì)象

選取2019 年6 月至2021 年6 月三亞市中醫(yī)院收治的112 例慢性蕁麻疹患者作為研究對(duì)象，按照數(shù)字表法隨機(jī)將其分為對(duì)照組和觀察組，各56 例。對(duì)照組中，男性32 例，女性24 例，年齡18～56 歲［（34.2±9.8）歲］；病程2～7 d［（3.8±1.4）d］。觀察組中，男性29 例，女性27 例，年齡18～58 歲［（34.9 ± 10.1）歲］；病程2～7 d［（3.7 ± 1.5）d］。2 組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究征得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者行鹽酸左西替利嗪片（規(guī)格：5 mg，批號(hào)：2010002，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040249，重慶華邦制藥有限公司）治療，劑量為5 mg，1 次/d，口服使用。

觀察組患者在行鹽酸左西替利嗪片（用量及用法同對(duì)照組）治療基礎(chǔ)上，服用麻黃連翹赤小豆湯。麻黃連翹赤小豆湯組方為：麻黃10 g、連翹15 g、赤小豆30 g、桑白皮10 g、白蒺藜10 g、牡丹皮12 g、赤芍10 g、薏苡仁20 g、茯苓皮10 g。以上中藥藥方加水煎至200 ml，每日1 劑，早晚餐后分服。2 組均治療4 周。

治療期間，2 組均停用其他口服及外用藥物，同時(shí)合理飲食，注意休息，放松心情，忌辛辣油膩食物，忌撓抓瘙癢處。治療期間，患者用藥后若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥給予對(duì)癥處置。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］評(píng)估療效。療效指數(shù)=［治療前蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分（urticaria activity score，UAS）積分-治療后UAS 積分/治療前UAS 積分］×100%。顯效：療效指數(shù)>60%；有效：療效指數(shù)為30%～59%；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%。總有效率=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。1.4.2 蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分（urticaria activity score，UAS） UAS 評(píng)分包含風(fēng)團(tuán)及瘙癢2 種評(píng)分，總分為0～6 分。（1）風(fēng)團(tuán)情況：0 分（無(wú)）、1 分（風(fēng)團(tuán)數(shù)目＜20 個(gè)）、2 分（20 個(gè)≤風(fēng)團(tuán)數(shù)目＜50 個(gè)）、3 分（風(fēng)團(tuán)數(shù)目≥50 個(gè)）。（2）瘙癢情況：0 分（無(wú)）、1 分（輕度瘙癢，但不引起煩躁）、2 分（中度瘙癢，能忍受，且對(duì)患者睡眠及生活無(wú)顯著影響）、3 分（重度瘙癢，對(duì)患者睡眠及生活造成影響）。

1.4.3 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quali?ty index，DLQI） DLQL 評(píng)分包括生理、心理、日?；顒?dòng)、社交娛樂(lè)、工作學(xué)習(xí)、穿衣、運(yùn)動(dòng)、家庭、性生活及治療10 個(gè)方面的內(nèi)容，以4 級(jí)評(píng)分法評(píng)估，0～3 分分別為無(wú)影響、輕度影響、中度影響及嚴(yán)重影響，總分為0～30 分。

1.4.4 Th1/Th2 細(xì)胞因子水平 分別于治療前、治療2 周及4 周采用抗體夾心ELISA 法檢測(cè)干擾素?γ（interferon?γ，INF?γ）、白細(xì)胞介素?4（interleukin?4，IL?4）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平。

1.4.5 免疫功能 分別于治療前、治療2 周及4 周抽取患者外周靜脈血2 ml，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼，美國(guó)）檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 處理，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，臨床療效的等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)；UAS 評(píng)分、DLQI 評(píng)分、細(xì)胞因子水平、免疫功能水平等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均采用±s 表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。不同時(shí)點(diǎn)的計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組患者治療效果比較

非參數(shù)檢驗(yàn)顯示，觀察組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組（Z=-2.009、-2.466，P＜0.05）；觀察組患者治療2、4 周的總有效率（94.64%vs.78.57%）均高于對(duì)照組（66.07%vs. 46.43%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 觀察組和對(duì)照組患者治療效果比較（例）

2.2 觀察組和對(duì)照組患者治療前后UAS 評(píng)分及DLQI 評(píng)分比較

觀察組患者治療2、4 周的UAS 評(píng)分及DLQI評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前比較，2 組患者治療2、4 周的UAS 評(píng)分及DLQI 評(píng)分均呈降低趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 觀察組和對(duì)照組患者治療前后UAS 評(píng)分及DLQI 評(píng)分比較（分，±s）

表2 觀察組和對(duì)照組患者治療前后UAS 評(píng)分及DLQI 評(píng)分比較（分，±s）

注：UAS 為蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分，DLQI 為皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值F 時(shí)點(diǎn)（P 時(shí)點(diǎn)）F 交互（P 交互）F 組間（P 組間）例數(shù)56 56 UAS 評(píng)分治療前4.61±0.75 4.75±0.74-1.008 0.316 2 914.880（＜0.001）4.518（0.036）13.269（＜0.001）治療2 周2.86±0.58 3.28±0.59-3.844＜0.001治療4 周1.07±0.26 1.48±0.50-5.418＜0.001 DLQI 評(píng)分治療前14.86±4.14 15.07±4.22-0.271 0.787 1 041.893（＜0.001）0.843（0.361）10.960（＜0.001）治療2 周6.43±2.19 8.98±2.21-6.129＜0.001治療4 周2.59±0.65 3.48±0.81-6.422＜0.001

2.3 觀察組和對(duì)照組患者IL?4、INF?γ 及IgE 水平比較

觀察組患者治療2、4 周的IL?4、IgE 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），INF?γ 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前比較，2 組患者治療2、4 周的IL?4、IgE 水平均降低，INF?γ 水平均升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 觀察組和對(duì)照組慢性蕁麻疹患者IL?4、INF?γ、IgE 水平比較（pg/ml，±s）

表3 觀察組和對(duì)照組慢性蕁麻疹患者IL?4、INF?γ、IgE 水平比較（pg/ml，±s）

注：IL?4 為白細(xì)胞介素?4，INF?γ 為干擾素γ，IgE 為免疫球蛋白E

觀察指標(biāo)IL?4 INF?γ IgE P 值P 時(shí)點(diǎn)＜0.001 P 交互＜0.001 P 組間＜0.001 P 時(shí)點(diǎn)＜0.001 P 交互＜0.001 P 組間＜0.001 P 時(shí)點(diǎn)＜0.001 P 交互=0.070 P 組間＜0.001時(shí)間治療前治療2 周治療4 周治療前治療2 周治療4 周治療前治療2 周治療4 周觀察組（n=56）44.23±4.86 21.12±3.25 14.56±2.12 3.34±0.52 10.45±2.08 15.23±3.09 121.54±14.54 71.43±7.12 32.12±5.38對(duì)照組（n=56）45.12±4.78 32.45±4.08 25.24±3.26 3.37±0.56 7.12±1.84 11.13±2.12 118.56±15.08 84.35±8.45 56.24±6.97 t 值0.977 16.254 20.552 0.294 8.973 8.188 1.065 8.750 20.500 P 值0.331＜0.001＜0.001 0.769＜0.001＜0.001 0.289＜0.001＜0.001 F 值F 時(shí)點(diǎn)=4 870.766 F 交互=190.086 F 組間=153.255 F 時(shí)點(diǎn)=1 937.824 F 交互=85.602 F 組間=75.662 F 時(shí)點(diǎn)=4 166.335 F 交互=3.343 F 組間=51.291

2.4 觀察組和對(duì)照組患者治療前后免疫功能比較

觀察組患者治療2、4 周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前比較，2組患者治療2、4 周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 觀察組和對(duì)照組慢性蕁麻疹患者治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較（±s）

表4 觀察組和對(duì)照組慢性蕁麻疹患者治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較（±s）

觀察指標(biāo)CD3+CD4+CD4+/CD8+時(shí)間治療前治療2 周治療4 周治療前治療2 周治療4 周治療前治療2 周治療4 周觀察組（n=56）56.85±4.14 59.37±4.25 63.34±4.63 33.02±3.34 37.86±3.80 41.81±4.60 1.11±0.29 1.37±0.41 1.72±0.48對(duì)照組（n=56）55.98±4.29 56.93±4.20 59.43±4.51 32.82±3.56 34.43±3.12 37.62±4.19 1.10±0.30 1.19±0.37 1.49±0.46 t 值1.092 3.056 4.527 0.307 5.220 5.039 0.179 2.439 2.589 P 值0.277 0.003＜0.001 0.760＜0.001＜0.001 0.858 0.016 0.011 F 值F 時(shí)點(diǎn)=169.631 F 交互=15.874 F 組間=12.512 F 時(shí)點(diǎn)=413.332 F 交互=35.643 F 組間=18.130 F 時(shí)點(diǎn)=133.408 F 交互=6.541 F 組間=6.866 P 值P 時(shí)點(diǎn)＜0.001 P 交互＜0.001 P 組間=0.001 P 時(shí)點(diǎn)＜0.001 P 交互＜0.001 P 組間＜0.001 P 時(shí)點(diǎn)＜0.001 P 交互=0.012 P 組間=0.010

2.5 觀察組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)情況比較

治療期間，2 組患者均伴有嗜睡、頭暈、頭痛、惡心及腹瀉等不良反應(yīng)，且觀察組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組（7.14%vs.21.43%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.667，P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 觀察組和對(duì)照組慢性蕁麻疹患者不良反應(yīng)情況比較［例（%）］

3 討論

慢性蕁麻疹是一種病因機(jī)制復(fù)雜的皮膚病，目前較多的研究顯示，組胺、白三烯代謝物等炎癥遞質(zhì)均參與其發(fā)病過(guò)程，可造成皮膚黏膜、毛細(xì)血管及小血管擴(kuò)張，而致皮膚紅腫［9］。該病病程較長(zhǎng)、病情反復(fù)，遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?？菇M胺藥物治療為慢性蕁麻疹臨床治療的有效方式之一，其中左西替利嗪為目前臨床常用的H1受體拮抗劑，其對(duì)機(jī)體外周H1受體的選擇性高，且抗5?羥色胺及抗膽堿作用不明顯，中樞抑制作用小，具有良好的抗組胺作用，因此對(duì)慢性蕁麻疹具有一定的治療效果［10］。

中醫(yī)學(xué)中，蕁麻疹屬“癮疹”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，該病發(fā)病與外邪及脾、肺相關(guān)，主要病因病機(jī)為：外感風(fēng)邪夾寒或夾熱、侵襲機(jī)體，邪正相爭(zhēng)，郁于肌膚，致使?fàn)I衛(wèi)失調(diào)，外不能透達(dá)，內(nèi)不能疏泄而發(fā)病［11］?！吨T病源候論》記載：“人陽(yáng)氣外虛則多汗，汗出當(dāng)風(fēng)……博于肌肉，與熱氣并，則生癮疹?！倍嗅t(yī)認(rèn)為肺主氣，合于皮毛；脾主肌肉，主利水化濕；且《素問(wèn)》指出：“邪之所湊，其氣必虛……”即脾虛失于運(yùn)化水濕，日久蘊(yùn)阻于肌膚濕熱內(nèi)生，加之風(fēng)邪侵襲，風(fēng)盛則癢。這與蕁麻疹的風(fēng)團(tuán)、瘙癢癥狀一致［12］。故中醫(yī)治療應(yīng)以疏風(fēng)散邪、內(nèi)清濕熱為主。《傷寒論》道：“傷寒瘀熱在里，其身必黃，麻黃連翹赤小豆湯主之?！逼浣M方中麻黃、連翹、赤小豆為君藥，其中麻黃主“中風(fēng)傷寒，頭痛，發(fā)表出汗，去邪熱氣，除寒熱”（《神農(nóng)本草經(jīng)輯注》）；連翹可“清透邪熱之結(jié)”（《名醫(yī)別錄》）；赤小豆“扶正祛邪，行水散血，消腫排膿，清熱解毒”（《本草備要》）。而桑白皮、白蒺藜、薏苡仁、茯苓皮為臣藥，其中桑白皮可祛風(fēng)消腫，活血生津，與麻黃及赤小豆相配伍，既可宣肺祛風(fēng)散外邪，又可健脾利濕；白蒺藜具有活血祛風(fēng)，散毒止癢之功效；薏苡仁、茯苓皮，可健脾利濕，除濕熱之邪。牡丹皮、赤芍清熱涼血活血，全方共奏宣散表邪，祛風(fēng)散毒，清熱利濕之效。另現(xiàn)代藥理證實(shí)：麻黃、連翹具有抗變態(tài)反應(yīng)及抗炎作用；赤小豆中蛋白質(zhì)、微元素等含量豐富，可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高免疫功能。本研究中，觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，UAS 評(píng)分及DLQI評(píng)分均低于對(duì)照組。提示在抗組胺藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻黃連翹赤小豆湯治療可提高慢性蕁麻疹患者的治療效果，改善患者的臨床癥狀。

李潔等［13］對(duì)慢性蕁麻疹免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，參與慢性蕁麻疹發(fā)病機(jī)制的免疫細(xì)胞有：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞等。其中，肥大細(xì)胞能導(dǎo)致風(fēng)團(tuán)、瘙癢癥狀。其具體原理為，慢性蕁麻疹患者機(jī)體內(nèi)IgE 能提高肥大細(xì)胞對(duì)IgE 受體的敏感程度，其與肥大細(xì)胞及噬堿性粒細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)，可引發(fā)皮疹及瘙癢等癥狀。而在T 細(xì)胞中，正常情況下，Th1 可分泌INF?γ 細(xì)胞因子，對(duì)細(xì)胞免疫反應(yīng)進(jìn)行介導(dǎo)，激活巨噬細(xì)胞，殺滅病原體；而Th2 可分泌IL?4 免疫抑制性細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。當(dāng)機(jī)體Th1、Th2 以及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cell，Treg）失衡時(shí)，會(huì)影響中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)［14］。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)胞免疫功能受損亦參與蕁麻疹的發(fā)病過(guò)程，其中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均可反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)，體現(xiàn)機(jī)體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)水平［15］。本研究中，觀察組患者治療2、4 周時(shí)IL?4、IgE 水平均低于對(duì)照組，INF?γ、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組。提示在抗組胺藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻黃連翹赤小豆湯治療可改善蕁麻疹患者的免疫功能。其原因?yàn)槁辄S連翹赤小豆湯具有一定的抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，在抗組胺藥物的基礎(chǔ)上使用該中藥，不僅可抑制組胺的釋放，緩解患者臨床癥狀，而且可進(jìn)一步調(diào)節(jié)蕁麻疹患者免疫失衡問(wèn)題，提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)臨床療效。