周永進(jìn)，高瑞杰，江春燕，2，鄧晶晶，夏水偉，沈少博，王祖飛，紀(jì)建松

1.浙江大學(xué)麗水醫(yī)院 放射科 浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 麗水 323000；2.松陽縣人民醫(yī)院 放射科，浙江 麗水 323400；3麗水市人民醫(yī)院 放射科，浙江 麗水 323000

非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（n o nfunctional pancreatic neuroendocrine tumors,NF-pNETs）是一種高度異質(zhì)性、侵襲性生長的腫瘤[1]，而實(shí)性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary tumors, SPTs）是良性或低度惡性腫瘤[2]，相比較而言NF-pNETs的5年生存率（約65%）顯著低于SPTs（95%）[3]。雖然手術(shù)切除是二者的主要治療手段，但對(duì)于不可切除的NF-pNETs通常需采用化療或靶向治療[1]，而SPTs目前尚無化療指征[4]。由于此二者的治療策略和預(yù)后不同，因此，對(duì)NF-pNETs和SPTs進(jìn)行區(qū)分是必要的。雖然，SPTs常呈進(jìn)行性強(qiáng)化，且NF-pNETs動(dòng)脈期表現(xiàn)為顯著均勻或環(huán)形強(qiáng)化[2]，但是，NF-pNETs有時(shí)亦可表現(xiàn)為低增強(qiáng)，并且兩種腫瘤均可有鈣化和囊變[5]，此時(shí)二者的區(qū)分存在困難。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并致力于臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用[6]。通過對(duì)醫(yī)學(xué)原始圖片的腫瘤區(qū)域提取紋理特征，定量分析病灶灰度分布情況，可以非侵入性地獲得比肉眼觀察更多的客觀特征，從而可以定量評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性。本研究通過基于CT平掃和增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)技術(shù)來區(qū)分NF-pNETs和SPTs，以期輔助臨床提供更為有效通用的定量方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年6月至2021年4 月浙江大學(xué)麗水醫(yī)院、麗水市人民醫(yī)院、松陽縣人民醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為NF-pNETs或SPTs的患者，NF-pNETs需結(jié)合臨床特征證實(shí)；②治療前行常規(guī)CT平掃+三期增強(qiáng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT圖像偽影累及病灶，影響定量測(cè)量要求；②病灶過?。ǎ? cm），無法勾畫病灶VOI。87例患者納入研究，NF-pNETs 53例，年齡（54.3±12.4）歲；SPTs 34例，年齡（34.9±13.1）歲。本研究通過了浙江大學(xué)麗水醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（科研倫審2022第89號(hào)）。

1.2 檢查方法 多排螺旋CT包括PHLIPS、GE、TOSHIBA公司16排以上CT掃描儀，管電壓120 kV、管電流220～250 mAs，螺距0.8，層厚5 mm。所有患者均在治療前行常規(guī)腹部或胰腺平掃+增強(qiáng)掃描。平掃后，經(jīng)肘靜脈以3 mL/s注射非離子型對(duì)比劑碘海醇，注射劑量1.5 mL/kg，注射后于25～35 s、45～60 s、135～150 s行動(dòng)脈期、門脈期及延遲期增強(qiáng)掃描。

1.3 常規(guī)CT征象分析 由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資醫(yī)師在不知道患者病理結(jié)果的情況下對(duì)所有圖像進(jìn)行判讀，遇到分歧時(shí)經(jīng)商議達(dá)成一致。評(píng)估的內(nèi)容包括腫瘤部位、大小、質(zhì)地（囊性、囊實(shí)性或?qū)嵭裕?、邊緣（清晰或模糊）、胰管擴(kuò)張、淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移情況。腫瘤質(zhì)地實(shí)性為強(qiáng)化實(shí)質(zhì)達(dá)腫瘤90%及以上，囊實(shí)性為強(qiáng)化實(shí)質(zhì)在90%以下；CT強(qiáng)化幅度值為各期強(qiáng)化值減去相應(yīng)平掃CT值；胰管擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)為直徑大于3 mm[7]。

1.4 影像組學(xué)特征提取 由于掃描方案及設(shè)備不同，為最大限度地減少對(duì)組學(xué)特征影響，應(yīng)用A.K.軟件（GE, Artificial Intelligence Kit）中的線性插值算法進(jìn)行等向同性重采樣，體素大小為1 mm×1 mm×1 mm，對(duì)CT平掃、動(dòng)脈期、靜脈期圖像進(jìn)行均一化處理[8]。將原始DICOM圖片傳至ITK-SNAP軟件（版本3.6.0，https://www.itksnap.org/），由2名分別有8年和10年工作經(jīng)驗(yàn)的腹部放射診斷主治醫(yī)師逐層手動(dòng)勾畫ROI，融合成VOI，勾畫時(shí)包括全部腫瘤組織，包括囊變、壞死及出血成分，全面評(píng)估腫瘤異質(zhì)性（見圖1）。

圖1 NF-pNETs和SPTs患者CT動(dòng)脈期的VOI勾畫

A.K.軟件提取腫瘤VOI紋理特征。紋理特征包括直方圖類、紋理特征類（texture）、形狀特征類（form factor）、灰度共生矩陣（gray-level cooccurrence matrix, GLCM）、步長矩陣類（gray-level run-length matrix, RLM）和灰度區(qū)域大小矩陣類（gray-level-size-zone matrix, GLSZM），共396個(gè)特征參數(shù)。

1.5 影像組學(xué)模型及列線圖構(gòu)建 采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）對(duì)2 名醫(yī)師提取的特征進(jìn)行一致性評(píng)估，ICC大于0.75為一致性比較好[9]。采用最大相關(guān)-最小冗余（max-relevance and min-redundancy, mRMR）、套索算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）和10折交叉驗(yàn)證進(jìn)行特征篩選保留最優(yōu)的特征。對(duì)最后保留的放射紋理特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽（Rad-score）。應(yīng)用多因素Logistic回歸對(duì)臨床特征和Rad-score構(gòu)建鑒別診斷影像組學(xué)列線圖。分類指標(biāo)使用敏感度和特異度進(jìn)行評(píng)估，性能指標(biāo)還包括受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under curve, AUC），AUC的值越大分類效果越好，并采用Delong檢驗(yàn)比較各模型的AUC值。采用決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）計(jì)算列線圖及各特異因子在不同閾值概率下的凈效益情況，以評(píng)價(jià)影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用R 3.4.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用隨機(jī)數(shù)字表法將87例患者以7:3比例分成訓(xùn)練組62例和驗(yàn)證組25例，Shapiro-Wilk檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布和Levene方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，2 組間比較用Man-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fishers精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入的87例患者中，NF-pNET患者53例，SPTs患者34例，二者的年齡、性別、病灶最大徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。影像學(xué)特征中病灶部位、形態(tài)、鈣化與否的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 SPTs組和NF-pNETs組的臨床及CT征象比較

2.2 CT圖像紋理特征的影像組學(xué)模型構(gòu)建 2名醫(yī)師勾畫的VOI提取的CT紋理特征一致性好，平掃ICC范圍為0.758～0.802，動(dòng)脈期ICC范圍為0.845～0.877，延遲期ICC范圍為0.806～0.841。對(duì)提取的396個(gè)特征采用mRMR去冗余、LASSO和10折交叉驗(yàn)證篩選后保留最優(yōu)特征，CT平掃、動(dòng)脈期、延遲期圖像最終保留特征分別為8個(gè)、6個(gè)、7個(gè)，綜合模型最終保留10個(gè)特征，包括了7個(gè)動(dòng)脈期特征和3個(gè)延遲期特征，基于上述特征形成影像組學(xué)Radscore（見表2）。

表2 篩選出的影像組學(xué)特征及系數(shù)

2.3 影像組學(xué)模型鑒別診斷效能比較分析 篩選最后保留的CT平掃、動(dòng)脈期、延遲期紋理特征和三者聯(lián)合形成的Rad-score構(gòu)建的影像組學(xué)模型，訓(xùn)練組AUC分別為0.85（95%CI=0.75～0.94）、0.92（95%CI=0.85～0.99）、0.85（95%CI=0.76～0.95）和0.94（95%CI=0.88～0.99），驗(yàn)證組AUC分別為0.75（95%CI=0.56～0.95）、0.89（95%CI=0.77～1.00）、0.83（95%CI=0.63～1.00）和0.90（95%CI=0.78～1.00），CT平掃構(gòu)建的模型AUC值最小，三者聯(lián)合構(gòu)建的模型AUC最大。通過Delong檢驗(yàn)比較各模型的AUC值，三者聯(lián)合Radscore構(gòu)建的模型與CT平掃模型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.1698，P=0.030），CT動(dòng)脈期、延遲期模型及三者聯(lián)合模型兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。隨后，運(yùn)用綜合模型Rad-score和臨床特征構(gòu)建影像-臨床綜合影像組學(xué)模型，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的AUC分別為0.97（95%CI=0.94～1.00）和0.92（95%CI=0.81～1.00）。見圖3。

圖2 CT平掃、動(dòng)脈期、延遲期及三者聯(lián)合影像組學(xué)模型的ROC曲線

圖3 臨床模型、影像組學(xué)模型和綜合模型的ROC曲線

2.4 列線圖及臨床應(yīng)用效力 多因素Logistic回歸分析顯示年齡、性別和腫瘤最大徑是患NF-pNETs的影響因素。為了給臨床醫(yī)師提供一個(gè)簡單便捷的工具，根據(jù)基于CT圖像的影像組學(xué)Radscore、年齡、性別和腫瘤最大徑構(gòu)建綜合模型，繪制列線圖（見圖4）。DCA顯示，在閾值概率大于0.45的情況下，胰腺NF-pNETs和SPTs患者可以從該預(yù)測(cè)模型中獲益（見圖5）。

圖4 綜合影像組學(xué)列線圖

圖5 基于各模型影像組學(xué)的決策曲線

3 討論

NF-pNETs是異質(zhì)性高、侵襲性生長的腫瘤，SPTs為良性或低度侵襲性、預(yù)后良好的腫瘤。NFpNETs因侵襲性更強(qiáng)，外科手術(shù)方式更為激進(jìn)，包括胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃從而實(shí)現(xiàn)腫瘤切緣陰性；且當(dāng)NF-pNETs合并肝轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率顯著下降，僅為15～25%[10]；從影像學(xué)定性方面判斷，NF-pNETs約有30%表現(xiàn)為低強(qiáng)化，和（或）伴有鈣化、囊性變[5]，而SPTs亦表現(xiàn)相似，此時(shí)二者的區(qū)分存在困難。因此，借助基于CT影像組學(xué)獲取高通量數(shù)據(jù)的微觀差異將有助于區(qū)分二者，幫助臨床醫(yī)師制定手術(shù)計(jì)劃和選擇聯(lián)合治療方案。

本研究結(jié)果顯示，NF-pNETs患者和SPTs患者臨床特征中性別、年齡、鈣化和腫瘤大小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與之前的報(bào)道[11-12]基本一致，NF-pNETs多見于中老年人，SPTs以青年女性更為常見，且SPTs鈣化較NF-pNETs更為常見。WANG等[12]研究顯示年齡、鈣化是診斷SPTs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合鑒別診斷SPTs和乏血供pNETs的敏感度為100%，特異度為63.6%，AUC為0.865。雖然臨床及影像學(xué)定性特征有助于鑒別二者，但是，對(duì)于不典型的NF-pNETs和SPTs的區(qū)分仍有困難。

LIU等[11]運(yùn)用基于增強(qiáng)延遲期CT圖像的紋理分析聯(lián)合臨床、影像特征對(duì)NF-pNETs和SPTs進(jìn)行了鑒別，診斷效能顯示AUC為0.88，敏感度、特異度為88.89%、88.89%。與之不同，本研究對(duì)常規(guī)CT平掃和增強(qiáng)圖像提取病灶紋理特征，聯(lián)合了臨床特征區(qū)分NF-pNETs和SPTs，結(jié)果顯示綜合影像組學(xué)列線圖模型的診斷效能最佳，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC為0.97、0.92，優(yōu)于單純的基于CT平掃、動(dòng)脈期或延遲期的影像組學(xué)模型（見圖2），表明綜合影像組學(xué)列線圖可有效地區(qū)分二者。動(dòng)脈期、延遲期主要反映腫瘤血供、間質(zhì)成分的強(qiáng)化特點(diǎn)，動(dòng)脈期與腫瘤血管強(qiáng)化顯著相關(guān)，而靜脈期隨著對(duì)比劑的流入，腫瘤間質(zhì)成分逐漸強(qiáng)化，因而在腫瘤功能毛細(xì)血管再生和反映腫瘤實(shí)質(zhì)異質(zhì)性方面有顯著優(yōu)勢(shì)[13]，因而綜合多序列提取放射學(xué)紋理特征能更好地反映腫瘤內(nèi)部細(xì)微特征及其異質(zhì)性。另外，放射紋理特征建立的影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征亦增強(qiáng)了模型的魯棒性，本研究中聯(lián)合了CT平掃、動(dòng)脈期及延遲期的Radscore和臨床特征構(gòu)建影像-臨床綜合影像組學(xué)模型，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的AUC為0.97、0.92顯著高于單純的影像組學(xué)模型（AUC為0.94、0.90）和臨床模型（AUC為0.91、0.85）。多項(xiàng)研究[14-16]顯示基于臨床、放射紋理特征二者聯(lián)合構(gòu)建的影像組學(xué)模型聯(lián)合模型優(yōu)于單純的臨床或影像組學(xué)模型，本研究結(jié)果與之一致，綜合影像組學(xué)模型優(yōu)勢(shì)更著，這有助于輔助臨床術(shù)前NF-pNETs和SPTs的個(gè)體化診斷。

為避免純數(shù)學(xué)指標(biāo)（AUC等）對(duì)模型評(píng)估的抽象性，本研究形成了易于使用的可視化的影像組學(xué)列線圖，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中，綜合模型影像組學(xué)列線圖預(yù)測(cè)符合率顯著高于基于CT平掃、動(dòng)脈期、延遲期，表明綜合模型影像組學(xué)列線圖具有較高的預(yù)測(cè)效能。同時(shí)，采用DCA來評(píng)估模型在所有可能風(fēng)險(xiǎn)閾值下的預(yù)測(cè)凈收益，從而評(píng)估各種風(fēng)險(xiǎn)閾值的影響[17]。DCA結(jié)果顯示，在閾值概率大于0.45的情況下，應(yīng)用腫瘤與胰腺的CT影像組學(xué)列線圖差異來區(qū)分SPTs與NF-pNETs，比將所有患者當(dāng)作SPTs或當(dāng)作NF-NETs進(jìn)行治療有更多的益處。

本研究的局限性：①樣本量較少，尤其是SPTs患者數(shù)量，可能導(dǎo)致建模過擬合，對(duì)模型的穩(wěn)定性造成一定的影響。②采用了不同的廠家或型號(hào)的螺旋CT掃描儀的數(shù)據(jù)圖像質(zhì)量可能不一致，但是主要參數(shù)基本一致。③雖然納入了一些臨床特征，但是仍有一部分影像學(xué)特征未納入，未來我們將結(jié)合多種臨床和影像學(xué)特征，建立一個(gè)更為完善的診斷模型。

綜上所述，本研究基于CT平掃和增強(qiáng)圖像聯(lián)合臨床特征構(gòu)建影像組學(xué)列線圖術(shù)前區(qū)分NF-pNETs和SPTs，顯示出其對(duì)識(shí)別需要監(jiān)測(cè)或手術(shù)切除的患者具有很大的潛力。