李豪，李發(fā)釗，張瑞之，陳自然，戴衛(wèi)東

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院肝臟外科，湖南長沙410011）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA） 是一種起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，僅占消化道腫瘤的3%，占肝膽惡性腫瘤的10%~15%[1]。根據(jù)解剖學(xué)位置的不同，CCA 可分為肝內(nèi)CCA（intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA）和肝外CCA（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），eCCA 又可分為肝門部膽管癌 （hilar cholangiocarcinoma，hCCA）及遠端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。hCCA 約占CCA 的60%~70%，在西方國家的發(fā)病率約為1.2/10 萬，而在亞洲國家中的發(fā)病率更高，尤其是中國每年約有15 000例被診斷為hCCA[2-5]。外科手術(shù)是hCCA 唯一可能的根治方法。對于符合梅奧診所標準的局部晚期的hCCA 在新輔助放化療后行原位肝移植 （orthotopic liver transplantation，OLT）已被證實能獲得可接受的5年生存（overall survival，OS）率，但由于肝源短缺和嚴格的納入標準，25%~31%的患者在等待肝源時病情進展失去移植指征，注定了肝移植不能成為大多數(shù)hCCA 患者的治療方式。切緣性質(zhì)是hCCA患者獲得術(shù)后長期生存的關(guān)鍵。郭敏等[6]Meta 分析顯示R0切除組與R1切除組的5年OS 率具有顯著差異（38.68%vs.12.84%，P=0.000 1）；相較于R1切除，R0切除術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯較低，Komaya 等[7]進行的隊列研究分析了340例R0切除和62例R1切除的hCCA 患者的術(shù)后復(fù)發(fā)情況，在隨訪期間，R0組的復(fù)發(fā)率明顯低于R1組（58.2%vs.80.6%，P=0.001），且R1組術(shù)后復(fù)發(fā)時間更早。鑒于hCCA 局部晚期的性質(zhì)，R0切除率有限，僅為18%~42%[8]。國際上對hCCA 不可切除的評估多采用Burke 標準[9-10]：⑴一側(cè)肝葉萎縮伴對側(cè)膽管、肝動脈或門靜脈廣泛受累；⑵雙側(cè)2 級膽管匯合部同時受累（腫瘤累及U 點和P 點）；⑶門靜脈主干受累>3 cm；⑷雙側(cè)肝動脈及門靜脈均受累；⑸腫瘤轉(zhuǎn)移；⑹全身情況差和（或）肝功能儲備不足，難以耐受手術(shù)。參考《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021 版）》[11]中肝癌不可切除的定義，可將該標準中前5 類視為腫瘤學(xué)不可切除的范疇，認為腫瘤局部晚期（圖1）、遠處轉(zhuǎn)移、主動脈旁及腹外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不能通過手術(shù)獲益。第6 類屬于外科學(xué)不可切除的范疇，即患者因一般情況較差、剩余肝體積不足等原因無法耐受手術(shù)。對于腫瘤局部侵犯脈管系統(tǒng)，有研究[6, 12]認為，即使門靜脈、肝動脈廣泛受累，術(shù)中聯(lián)合血管切除重建能夠?qū)崿F(xiàn)R0切除，患者可從中獲益，但該技術(shù)要求較高，應(yīng)經(jīng)充分評估后在有條件的情況下進行此類手術(shù)。傳統(tǒng)的放療、化療雖在一定程度上延長了hCCA 的生存時間，但效果不顯著。在新輔助治療方面，雖然有多個研究表明放化療能夠?qū)⒉豢汕谐膆CCA 成功降期，并實現(xiàn)R0切除，但大多試驗數(shù)據(jù)陳舊，缺乏大型前瞻性研究的證實。隨著光動力療法（Photodynamic therapy，PDT）、立體定向放療、125I 粒子條、靶向治療、免疫治療等在內(nèi)的新型治療方式在膽道惡性腫瘤的治療中取得了一定進展，為不可切除的hCCA 的治療提供了更多的可能性。

圖1 局部晚期hCCA A：一側(cè)肝葉萎縮伴對側(cè)膽管、肝動脈或門靜脈廣泛受累；B：雙側(cè)2 級膽管匯合部同時受累；C：門靜脈主干受累>3 cm；D：雙側(cè)肝動脈及門靜脈均受累Figure 1 Locally advanced hCCA A: Atrophy of one hepatic lobe with extensive involvement of the contralateral bile duct,hepatic artery or portal vein; B: Involvement of bilateral grade 2 bile duct confluence; C: Portal vein trunk involvement >3 cm;D:Involvement of bilateral hepatic arteries and portal veins

1 外科學(xué)不可切除的治療

外科學(xué)不可切除主要是指患者因全身情況較差、肝功能嚴重不全、剩余肝體積不足等情況無法耐受手術(shù)。對于外科學(xué)不可切除，腫瘤學(xué)可切除的患者，經(jīng)過外科學(xué)轉(zhuǎn)化治療達到手術(shù)條件后，再行R0切除，可大大提高該部分患者的生存時間。近年來，hCCA 的發(fā)病趨勢日益年輕化，除了因其他重要臟器嚴重疾病無法耐受手術(shù)外，肝功能不全、剩余肝體積不足是外科學(xué)不可切除的主要原因。

1.1 剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）

剩余肝體積/標準肝體積（future liver remnant/standard liver volume，F(xiàn)LR/SLV） <30% 被認為是術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的高危因素[13]。對于慢性肝病、肝硬化、吲哚菁綠15 min 滯留率>10%的患者，則要求FLR/SLV>40%，否則應(yīng)暫緩手術(shù)。門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）廣泛用于術(shù)前FLR 不足的肝膽疾病患者。PVE 術(shù)后FLR 增長速度較慢，耗時較長，通常需要4~6 周才能達到安全手術(shù)的閾值，一篇Meta 分析[14]報道了PVE 術(shù)后FLR平均可增加8%~27%。因此PVE 期間腫瘤存在進展的可能，對于這部分患者可聯(lián)合經(jīng)皮肝動脈化療栓塞、肝靜脈栓塞、肝動脈結(jié)扎等措施控制腫瘤進展并進一步促進FLR 增加，但圍手術(shù)期出現(xiàn)肝功能衰竭等并發(fā)癥的概率也隨之增加。聯(lián)合肝分割和門靜脈結(jié)扎（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） 可通 過分期肝切除誘導(dǎo)FLR 快速增大，ALPPS 可在1~2 周左右誘導(dǎo)47%~192%的剩余肝臟增生率，遠高于PVE，因兩期手術(shù)間隔短，能最大程度減少腫瘤進展風險[11]。早期報道[15-16]中ALPPS 術(shù)后膽汁漏、腹腔感染、肝功能衰竭、膿毒血癥等并發(fā)癥發(fā)生率及病死率達68%和12%，雖然隨著術(shù)式的不斷改進，并發(fā)癥率及病死率均較前改善，但在hCCA 的應(yīng)用中仍保持較高的比例（尤其是膽道重建者）。國際ALPPS 協(xié)作組在2017年對數(shù)據(jù)庫中29例行ALPPS 和257例直接手術(shù)的hCCA 患者進行比較，ALPPS 組90 d 病死率是非ALPPS 組的2 倍（48%vs.24%），且中位OS 不 足非ALPPS 組的1/4 （6個月vs.29個月，P=0.048）[17-19]。因 此PVE目前仍是hCCA 增加FLR 的首選方法，ALPPS 在hCCA 的應(yīng)用價值有限，僅為PVE 失敗的補充方案。

1.2 膽道引流

hCCA 位置特殊，往往合并有梗阻性黃疸。術(shù)前膽道引流不僅可減輕膽道梗阻，緩解癥狀，提高術(shù)后肝臟再生能力，改善肝功能，降低術(shù)后肝衰風險，還能增加患者對藥物治療的耐受性，有利于術(shù)前化療等全身藥物治療的順利進行。目前，有關(guān)膽道引流的指征尚未達成共識，比較公認的是：⑴血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）>200 μ mol/L；⑵黃疸持續(xù)時間較長；⑶術(shù)后FLR<40%；⑷合并膽道感染、凝血功能障礙、低蛋白血癥和高齡[20-21]。化療及其他全身治療藥物會進一步加重肝功能不全，往往要求總膽紅素水平<正常總膽紅素水平的1.5 倍，因此TBIL>200 μmol/L不能作為新輔助治療前膽道引流的指征，筆者認為潛在可接受新輔助治療的患者應(yīng)盡早行膽道引流，短期內(nèi)將總膽紅素水平降至34.2 μmol/L 以下。膽道引流的方式主要有經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic billiary drainage， PTBD）、內(nèi)鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）、膽道支架引流。2015年中國抗癌協(xié)會hCCA 規(guī)范化診治專家共識及美國肝膽胰學(xué)會hCCA專家共識均認為，PTBD 可降低操作風險與再介入風險，且PTBD 的成功率更高、減黃效果更好，推薦PTBD 作為hCCA 術(shù)前膽道引流的首選方式[22]。來自日本的兩項研究[23-24]比較了術(shù)前PTBD 和ENBD引流方式對hCCA 預(yù)后的影響，結(jié)果提示PTBD 是低生存期和腫瘤播散轉(zhuǎn)移的獨立危險因子，建議將ENBD 作為術(shù)前膽道引流的最佳方法。膽道支架引流包括內(nèi)鏡下逆行膽管支架引流（endoscopic retrograde biliary stent drainage，ERBD）及PTBD 引導(dǎo)下膽道支架引流。膽道支架有塑料支架和自膨脹金屬支架（self-expandable metallic stent，SEMS），SEMS 的通暢時間優(yōu)于塑料支架，如支架放入超過3個月，推薦使用SEMS[25-26]。2017年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會臨床指南[27]以中等質(zhì)量的證據(jù)強烈推薦在內(nèi)鏡下放置直徑10 mm 的SEMS 用于肝外惡性膽道梗阻的術(shù)前膽道引流。但有學(xué)者[28-29]認為術(shù)前使用膽道支架引流受纖維化反應(yīng)限制，尤其是SEMS，術(shù)中評估腫瘤的范圍可能更困難，增加R0切除難度。hCCA 膽道梗阻位置較高，ENBD 及ERBD 放置困難，且受限于術(shù)后易發(fā)生膽管炎及胰腺炎等并發(fā)癥，故PTBD 及其介導(dǎo)的膽道支架引流可能是更好的選擇，對于切除手術(shù)前行膽道支架置入是否增加手術(shù)難度仍需進一步探索[30]。

2 腫瘤學(xué)不可切除的治療

對于腫瘤學(xué)不可切除的hCCA，除了上文提及的膽道引流，全身及局部的抗腫瘤治療是該類患者的治療關(guān)鍵。除了傳統(tǒng)的放化療外，以立體定向放療、三維適行放療、125I 粒子條為代表的新型放療、PDT、靶向、免疫等治療方式的出現(xiàn)，為不可切除的hCCA 的治療提供了新的方向。對于部分符合梅奧診所標準的局部晚期不可切除的hCCA 患者，經(jīng)過新輔助放化療后原位肝移植已被證實是可行的方案，能夠獲得相當不錯的5年OS 率，但由于肝源短缺、嚴格的納入標準及經(jīng)濟條件的限制，僅少數(shù)患者能夠接受OLT。新輔助治療后行根治性切除手術(shù)是不可切除hCCA 的潛在治愈方式，但從目前的研究來看，降期成功率低，且相關(guān)數(shù)據(jù)陳舊，缺乏大型前瞻性研究的支持。

2.1 放療

傳統(tǒng)放療在晚期hCCA 的治療中價值有限，隨著精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，包括立體定向放療、三維適行放療、放射粒子植入等在內(nèi)的精準放療技術(shù)在hCCA 中的應(yīng)用越來越受重視。有研究[31-32]表明，大分割放療方式如立體定向放療能給病變局限的hCCA 帶來明顯的局部控制和生存獲益。放療在hCCA 的治療中極少單獨出現(xiàn)，往往需要聯(lián)合以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療。孟三彥等[33]對30例局部晚期不可切除的hCCA 患者行立體定向放療聯(lián)合吉西他濱化療，半年后復(fù)查僅1例患者疾病進展，余患者中有16例達到完全緩解，中位無病生存期（disease-free survival，DFS） 為18個月，中位OS 為24個月，該研究所展現(xiàn)出來的高緩解率，令人對精準放療的發(fā)展前景無比期待。近年來，125I 粒子條是膽道惡性腫瘤的研究熱點，其輻射能低，輻射半徑小，對正常組織損傷小，聯(lián)合膽道支架置入在hCCA 的治療中具有光明前景[34]。125I 粒子可持續(xù)殺傷腫瘤組織，抑制內(nèi)皮細胞增生，能夠顯著延長支架通暢時間[35]。符譽等[36]將68例不可切除性hCCA 患者分為觀察組（38例）和對照組（30例），其中觀察組行經(jīng)皮膽道支架置入聯(lián)合125I 粒子腔內(nèi)照射治療，對照組單純給予經(jīng)皮膽道支架置入，研究顯示觀察組術(shù)后6個月支架通暢率明顯高于對照組（94.80%vs.76.67%，P=0.03），且觀察組中位OS 也明顯優(yōu)于對照組（20個月vs.13個月，P<0.05）。盡管一項Meta 分析[37]指出膽道支架聯(lián)合125I 粒子條置入后總并發(fā)癥率與對照組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)后膽道出血、膽道穿孔、膽管炎、胰腺炎、粒子脫落游走等并發(fā)癥仍不可忽視。以上研究表明精準放療技術(shù)在不可切除性hCCA 的治療中效果顯著，對比于傳統(tǒng)外照射放療，精準放療治療部位高度集中，對肝門部其他組織損傷小，耐受良好。雖然目前對于精準放療在hCCA 新輔助治療中應(yīng)用的報道較少，但其在新輔助治療方面的前景仍令人期待。

2.2 化療

化療是不可切除的hCCA 的經(jīng)典治療方式。Valle 等[38]進行的III 期隨機對照試驗結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑的治療方案可延長包括hCCA 在內(nèi)的膽道系統(tǒng)腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC） 的OS（11.7個月vs.8.1個月，P<0.001）。同為鉑類化療藥物的奧沙利鉑，因其藥物毒性明顯更低，可作為不能耐受順鉑患者的替代治療。Mizusawa 等[39]的一項III 期臨床試驗表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧（S-1）的化療效果不差于吉西他濱/順鉑方案。因此《CSCO 膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識（2019年版）》[40]推薦吉西他濱/順鉑、吉西他濱/替吉奧（證據(jù)等級1A）作為晚期BTC 的一線治療，腎功能不全者可選擇奧沙利鉑作為順鉑的替代藥物聯(lián)合吉西他濱化療（證據(jù)等級2A）；同時該指南也指出吉西他濱/卡培他濱、順鉑/卡培他濱、奧沙利鉑/卡培他濱等兩藥聯(lián)合化療也可作為晚期BTC的一線選擇（證據(jù)等級2B）。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU（mFOLFOX）方案及伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案雖耐受良好，但在目前的研究中取得的效果有限，僅短暫延長患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS，因此僅作為晚期BTC 的二線治療方案[41-42]。三藥聯(lián)合化療可明顯延長晚期BTC的PFS 和OS，如Shroff 等[43]的一項二期臨床試驗表明吉西他濱/順鉑/白蛋白紫杉醇方案的PFS 和OS 明顯優(yōu)于吉西他濱/順鉑方案（11.8個月vs.8.0個月，19.2個月vs.11.7個月）。但三藥聯(lián)合化療藥物毒性更高，安全性及有效性仍需進一步證實，指南[40]推薦三藥聯(lián)合化療應(yīng)在經(jīng)過嚴格篩選后在有經(jīng)驗的中心進行。

新輔助化療在hCCA 治療中的作用尚缺乏高質(zhì)量臨床研究結(jié)果支持，在翻閱了相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)報告了新輔助化療能夠提高hCCA 的R0切除率的研究中，多是通過化療聯(lián)合局部外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）實現(xiàn)的。新輔助放化療在hCCA 最初的應(yīng)用中多采用5-FU，并在多個回顧性研究中證實5-FU+EBRT 的新輔助治療方案可提高R0切除率。McMasters 等[44]的一項回顧性研究中，5例hCCA 患者接受了5-FU+EBRT方案的新輔助治療，術(shù)后證實5例患者均達到了R0切除，R0切除率達100%，并有2例達到完全緩解，但該研究樣本量過于局限。Nelson 等[45]的研究中，對45例接受放化療的eCCA 患者進行了回顧性分析，12例患者（其中10例為不可切除） 行術(shù)前5-FU+EBRT 方案治療，R0切除率達91%，并有3例患者獲得了完全緩解，另未經(jīng)新輔助治療的33例患者的R0切除率為76%，低于新輔助組。吉西他濱聯(lián)合EBRT 用作hCCA 的新輔助治療同樣取得了一定成效，在一定程度上提高了R0切除率。Katayose 等[46]正在進行的一項II 期臨床試驗中，24例eCCA 患者接受了吉西他濱聯(lián)合外照射的新輔助方案，其中19例完成切除手術(shù)，17例實現(xiàn)R0切除，R0切除率為89.6%，且患者耐受良好。Jung 等[47]的一項回顧性研究中，將57例hCCA 患者分為新輔助治療組（12例）和非新輔助治療組（45例），且兩組患者擁有相似的Bismuth 分型及TNM 分期，新輔助治療組中5例行5-FU+亞葉酸鈣+EBRT、5例行吉西他濱+EBRT、1例行吉西他濱+順鉑+EBRT、1例行尿嘧啶替加氟+EBRT，研究結(jié)果顯示新輔助治療組R0切除率并未對非新輔助治療組展現(xiàn)出優(yōu)勢（83.3%vs.66.7%，P=0.32）。Sumiyoshi 等[48]在一項回顧性研究中納入了8例不可切除的局部晚期hCCA 患者，予口服S-1 化療聯(lián)合放療的新輔助方案。其中6例患者在新輔助治療后成功降期，術(shù)后病理證實5例患者達到R0切除，1例患者為R1切除，R0切除率為83.3%，而成功轉(zhuǎn)化并實現(xiàn)R0切除的概率達62.5%，其中3例復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率50%）。以上多個研究雖表明新輔助放化療可提高不可切除的hCCA 的R0切除率，都局限于樣本量較小，沒有大型的前瞻性隨機對照試驗的證實，缺乏可信度，關(guān)于新輔助放化療的方案仍需要進一步探索并加以證實。

2.3 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA 目前廣泛應(yīng)用于多種實體瘤的局部治療中，對于直徑較小的早期惡性腫瘤，RFA 的DFS 和OS 與手術(shù)切除無明顯差異[49]。RFA 除在早期直徑較小的惡性腫瘤中能夠達到根治的目的外，在無法切除的腫瘤及腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的局部治療中同樣可發(fā)揮重要作用。hCCA 的RFA 主要分為經(jīng)皮膽道RFA 和內(nèi)鏡下膽道RFA，通過高頻放電產(chǎn)熱使腫瘤組織壞死脫落，但壞死組織脫落后可能加重膽道梗阻，因此RFA 需聯(lián)合膽道支架以達到治療目的。有多項研究表明，RFA 聯(lián)合膽道支架可顯著提高膽道通暢率，延長患者生存時間。Wang 等[50]對9例III 型和IV 型不可切除的hCCA 患者行經(jīng)皮膽道內(nèi)RFA，中位膽道支架通暢時間為100 d，中位OS 為5.3個月，認為RFA 在不可切除性hCCA 患者的治療中是安全可行的，但Wang 等[50]研究缺乏對照組，且病例數(shù)有限。除了Wang 等[50]外，Mizandar等[51-52]也表明RFA 可以延長膽道梗阻的復(fù)發(fā)時間。Pereira 等[53]報告了3例不可切除的hCCA 患者行化療聯(lián)合RFA 治療，認為RFA 在不可切除性hCCA 的治療中是安全且有前景的。而Strand 等[54]回顧分析了48例無法切除的CCA 患者，16例行RFA，32例行PDT，然后行膽道支架置入，結(jié)果顯示兩組的中位生存期無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但RFA 組再次梗阻及膽管炎發(fā)生率明顯更高。RFA 作為hCCA 的一種治療方式，其有效性已被多篇文獻報道，鑒于肝門部解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，肝門部血管損傷、膽瘺等并發(fā)癥不可忽視，需要在有經(jīng)驗的大型醫(yī)院進行。雖然RFA 在不可切除性hCCA 的治療中表現(xiàn)出了很大的潛力，但在RFA 治療期間疾病可能進展，操作過程中有種植轉(zhuǎn)移的風險，因此RFA 在不可切除的hCCA 新輔助治療中的可行性仍需多中心前瞻性研究進一步證實。

2.4 PDT

PDT 是晚期CCA 的一種新型治療方法，其原理是經(jīng)靜脈注射或介入等方式將光敏劑送達腫瘤組織并聚集，用特定波長的光照射時，在光化學(xué)反應(yīng)的誘導(dǎo)下產(chǎn)生氧自由基引起細胞壞死，破壞腫瘤血管內(nèi)皮細胞，并激活免疫應(yīng)答，以達到抑制腫瘤生長的目的，而周圍正常組織因聚集的光敏劑較少，因此正常組織幾乎不受損傷，可重復(fù)性高[55-56]。PDT 作為CCA 的局部治療方法，很少單獨使用，常需聯(lián)合其他治療方式，并可在一定程度上提高其他治療的療效。目前已有多篇文獻[57-59]報道了在不可切除的hCCA 的治療中，PDT 聯(lián)合膽道支架能夠顯著延長支架的通暢時間，改善患者的生存預(yù)后。CCA 容易對化療產(chǎn)生耐受，PDT 能夠改變腫瘤微環(huán)境進而提高化療的敏感性。Hong等[60]的研究中納入了74例不可切除的CCA 患者，其中16例行PDT 聯(lián)合吉西他濱化療，58例行單純PDT 治療，PDT 聯(lián)合化療組的OS 為17.9個月，高于單純PDT 組的11.1個月，經(jīng)多因素分析后認為化療及PDT 均為CCA 預(yù)后的獨立影響因素；Park 等[61]進行的II 期臨床試驗，將43例晚期hCCA 患者分為PDT 聯(lián)合S-1 化療組（21例）與單純PDT 組（22例），前者的1年OS 率明顯優(yōu)于后者（76.2%vs.32%，P=0.003）， 中 位OS 更長（17個月vs.8個月，P=0.005），且PDT 聯(lián)合S-1 化療耐受性良好，整體不良事件發(fā)生率與單純PDT相比無明顯差異；Wentrup 等[62]的回顧性研究也得到了相似的結(jié)論。除化療外，PDT 聯(lián)合靶向、免疫治療同樣備受關(guān)注。PDT 聯(lián)合靶向治療具有一定的協(xié)同作用，Kim 等[63]在體外細胞遷移實驗中發(fā)現(xiàn)靶向藥物聯(lián)合PDT 治療較單一治療細胞遷移時間明顯延長，且體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)PDT 聯(lián)合表皮生長因子受體抑制劑西妥昔單抗比單一治療能更好地抑制腫瘤生長。PDT 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可能也存在協(xié)同作用。有研究[64]顯示PDT 可能會通過對腫瘤微環(huán)境的改變，上調(diào)PD-L1 在腫瘤中的表達，為PD-L1 抗體提供靶點，同時PDT 還可能提高腫瘤對免疫檢查點抑制劑敏感性，從而進一步提高治療效果。在一項關(guān)于結(jié)腸癌的雙腫瘤模型的研究[65]中發(fā)現(xiàn)PDT 聯(lián)合CTLA4 免疫檢查點抑制劑可降低腫瘤負荷。雖然以上研究表明PDT 聯(lián)合靶向或免疫治療可能存在協(xié)同作用，為CCA 的治療提供可能性，但幾乎沒有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)支持。在新輔助PDT 治療方面，研究數(shù)據(jù)匱乏，Wagner 等[66]在一項II 期臨床試驗中，報告了7例在術(shù)前評估為不可切除的hCCA 患者在經(jīng)6 周的PDT 治療后成功降期，除1例患者因肝纖維化行OLT 外，余6例患者均實現(xiàn)了R0切除，中位OS 為3.2年，5年OS 率為43%，其中位OS 及5年OS 率與直接行R0切除的患者未表現(xiàn)出明顯差異。盡管有證據(jù)[67-68]表明新輔助PDT 可以安全地進行，并且可以在選定的患者隊列中實現(xiàn)R0切除，但仍缺少相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)支持，其作用仍需在設(shè)計合理的臨床試驗中進行探索[69]。

2.5 靶向治療

CCA 具有很高的異質(zhì)性，不同的解剖亞型擁有不同的基因組變化。隨著下一代基因測序的不斷發(fā)展，更多的治療靶點被不斷發(fā)現(xiàn)，靶向治療已逐漸成為治療hCCA 的研究熱點。培米替尼是成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR） 抑制劑，可選擇性強效抑制FGFR1~3， 在關(guān)鍵性的多中心II 期臨床試驗（NCT02924376）[70]中招募了146例晚期CCA 患者進行培米替尼治療，107例FGFR2 融合或重排的患者中有38例達到客觀緩解，客觀緩解率（objective remission rate， ORR） 達 到35.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR） 高達82.2%，中位PFS為6.9個月，OS 達21.1個月。培米替尼已于2020年4月在美國上市被批準用于治療含有FGFR2 融合或重排的成人晚期CCA，成為目前全球首款也是唯一獲FDA 批準的CCA 靶向藥物。FGFR 的融合/突變多發(fā)生在iCCA，而在eCCA 患者中幾乎不出現(xiàn)，這也就限制了培米替尼在hCCA 患者中的應(yīng)用價值。在腫瘤生長過程中，血管生成是重要一環(huán)，抗血管生成的靶向藥物已被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤，侖伐替尼和阿帕替尼可分別阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1~3 和VEGFR-2 介導(dǎo)的信號通路從而抑制腫瘤細胞的生長，但VEGFR 基因突變主要見iCCA，是iCCA 的潛在靶向藥物[71]，能否在hCCA 的治療中發(fā)揮作用仍處于探索階段。ERBB受體酪氨酸激酶家族中的4 種細胞表面受體的突變多見于hCCA，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）/ERBB1、 HER2/ERBB2 的激活突變更為重要。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗作為HER2 靶點的抑制劑，可抑制腫瘤細胞的增殖活性，但目前在hCCA 的治療中尚無臨床數(shù)據(jù)支持。EGFR 靶點的抑制劑是治療hCCA 的重點研究方向，在2012年的一項III 期隨機對照試驗中，Lee 等[72]評估了EGFR 的抑制劑埃羅替尼聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療晚期CCA 的效果，對比于單純使用吉西他濱/順鉑，ORR 更高（31%vs.14%，P=0.004），PFS 更長（5.9個月vs.3.0個月，P=0.049）。雖然埃羅替尼在試驗中僅取得了有限的療效，但仍為hCCA 的靶向治療帶來了新的可能與方向。neratinib 作為一種不可逆的EGFR 和HER2 雙重抑制劑，可能會是hCCA 的潛在有效藥物[73]。絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）同樣在eCCA 中高表達，其作為細胞信號通路中的關(guān)鍵物質(zhì)，參與腫瘤細胞生長。MEK1/2 的抑制劑司美替尼及貝美替尼聯(lián)合化療聯(lián)合化療治療晚期CCA 分別在兩個Ib臨床試驗（NCT01242605、NCT02773459） 中取得了一定成效，證實了針對MEK 靶點的藥物在hCCA 的治療中擁有光明的前景[74-76]。除ERBB、VEGF、MEK 外，PKA、P53、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH） 1/2 等都是hCCA 的潛在靶點，IDH1 靶向藥依維替尼也取得了令人可喜的療效，但目前仍無研究表明其他相關(guān)靶向藥物能在hCCA 的治療中取得顯著效果。盡管靶向治療在晚期CCA 中的作用不斷被證實，但多是針對iCCA，目前尚無任何研究表明靶向治療能夠延長晚期不可切除性hCCA 患者的生存時間，相信隨著靶向藥物的不斷革新及在臨床試驗的不斷佐證中，靶向治療在hCCA 治療中的作用能夠得到充分的證實。

2.6 免疫治療

目前免疫檢查點的主要研究靶點是PD1/PDL1、CTLA4，通過阻斷免疫檢查點重建正?？鼓[瘤免疫，避免腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，是近年來抗腫瘤治療最熱門、最有前景的研究方向。在一項II期研究（KEYNOTE-158）[77]中，104例晚期膽道惡性腫瘤患者行帕博利珠單抗單藥治療，ORR 僅為5.8%，提示單藥免疫治療對于膽道惡性腫瘤的效果不佳。目前膽道惡性腫瘤的免疫治療重點在于免疫聯(lián)合治療，一項I 期臨床試驗[78]中，納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑，有效率達36.7%，中位OS 為15.4個月，其療效優(yōu)于納武利尤單抗單藥和單純吉西他濱/順鉑化療，納武利尤單抗聯(lián)合化療也因此被納入《CSCO 膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識（2019 版）》的一線治療選擇[79]。而在另一項二期臨床試驗[80]中，免疫聯(lián)合靶向、化療獲得了目前報道的最好療效，這為CCA 的新輔助治療提供了新的方向。一項正在進行的II 期DEBATE 試驗（NCT04308174）[81]將招募的45例不可切除的CCA 患者隨機分配到度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱-順鉑治療和單獨行吉西他濱-順鉑治療的2個新輔助治療組，研究2 組的R0切除率，該研究尚未完成。同樣，一項旨在評估PD-1 抗體特瑞普利單抗聯(lián)合GEMOX 化療作為新輔助治療方案在具有復(fù)發(fā)高危因素的可切除iCCA 中作用的II 期臨床研究（NCT04506281）[81]也正在進行中。免疫檢查點抑制劑旨在增強對腫瘤抗原的自身免疫力，目前無任何研究報道免疫單藥能夠給晚期CCA 患者帶來生存獲益，這可能于腫瘤組織對PD-1、PD-L1 抗體的耐藥性有關(guān)。近年來關(guān)于CCA 雙免疫治療的研究正在火熱進行中，但根據(jù)相關(guān)報道來看，雙免疫治療在CCA 的治療中并未取得實質(zhì)性進展。研究[82]納入了39例復(fù)發(fā)性膽道惡性腫瘤患者，行納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA4 單抗）治療，結(jié)果顯示總體ORR 為23%，中位PFS 為2.9個月，中位OS 為5.7個月。而另一項II 期臨床研究[83]對雙免疫治療和免疫聯(lián)合化療在膽管惡性腫瘤療效方面進行了對比，結(jié)果顯示雙免治療組（納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗）的中位OS 僅為8.3個月，低于免疫聯(lián)合化療組（吉西他濱/順鉑聯(lián)合納武利尤單抗）的10.6個月，提示免疫聯(lián)合化療的療效可能優(yōu)于雙免疫治療?？寡苌伤幬锟筛淖兡[瘤微環(huán)境，增強T 淋巴細胞的抗腫瘤活性，并提高腫瘤細胞對免疫檢查點抑制劑的敏感性。前臨床研究[84-85]表明，侖伐替尼可以通過抗血管生成增強腫瘤微環(huán)境中T 淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而增強抗PD-1/PD-L1 抗體的抗腫瘤作用。Zhang 等[86]的II 期臨床研究入組38例初診為不可切除的膽道癌患者（iCCA 20例，eCCA 5例，GBC 13例），每天口服侖伐替尼（體質(zhì)量≥60 kg，12 mg；體質(zhì)量<60 kg，8 mg） 并每3 周接受1 次PD-1 抑制劑（帕博利珠單抗/替雷利珠單抗/信迪利單抗/卡瑞利珠單抗200 mg 或特瑞普利單抗240 mg），研究結(jié)果顯示DCR 為76.3%，ORR 為42.1%，中位無事件生存期為8.0個月，中位OS 為17.7個月，13例患者成功轉(zhuǎn)化行手術(shù)治療，12例患者實現(xiàn)R0切除，手術(shù)轉(zhuǎn)化率達到34.2%，R0切除成功率為31.6%。但5例eCCA 患者均未達到客觀緩解（ORR=0%），且無1例降期成功。Zhang 的研究納入的eCCA 患者病例數(shù)過少，可能存在選擇偏倚，未證實侖伐替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑對不可切除的hCCA 有治療價值，因此仍需要大樣本前瞻性研究來證實其有效性。

3 小 結(jié)

hCCA 是最常見的CCA 亞型，根治性切除是目前hCCA 患者獲得長期預(yù)后的主要手段。放療聯(lián)合化療的新輔助治療方案已被多個研究證實可提高R0切除率，但放化療轉(zhuǎn)化率有限。立體定向放療、三維適行放療等精準放療技術(shù)在晚期CCA 中的作用不斷被證實，為不可切除性hCCA 的轉(zhuǎn)化治療提供了一個可靠的備選方案。PDT 作為CCA 新型的治療方式，已有多項研究證實該治療方式安全有效，PDT 不僅能抑制腫瘤細胞生長，還能在聯(lián)合膽道支架治療時延長再次梗阻的時間。PDT 對患者生存時間的影響與RFA 相當，但PDT 操作簡單，可重復(fù)強，在hCCA 中的應(yīng)用可能優(yōu)于RFA。隨著首款CCA 靶向治療藥物培米替尼的上市，CCA 的治療也正式進入靶向治療的時代。但CCA 異質(zhì)性強，大部分證實靶向治療有效的研究都是針對iCCA 患者。隨著免疫檢查點抑制劑在治療晚期原發(fā)性肝癌患者的有效性不斷被證實，PD-1、PD-L1 抗體在CCA 中的應(yīng)用備受重視，但由于腫瘤細胞對免疫制劑的耐藥性，有文獻報道單藥免疫治療對于膽道惡性腫瘤的效果不佳。最近的研究表明，包括侖伐替尼在內(nèi)的抗血管生成藥物可增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用，侖伐替尼聯(lián)合PD-1 抗體能夠提高iCCA 的R0切除率，但并未顯示能夠?qū)CCA 患者發(fā)揮同樣效果，可能與該研究樣本量小、存在選擇偏倚有關(guān)，需要進一步的大型前瞻性研究予以證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。