王立軍，王宏偉，金克敏，劉偉，包全，王崑，邢寶才

（北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所肝膽胰外一科；惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142）

肝臟是結直腸癌最常見的轉移器官，完整切除結直腸癌原發(fā)灶及肝轉移后5年生存（overall survival，OS）率達到30%~50%，遠遠優(yōu)于姑息化療[1-2]。得益于肝轉移手術治療療效的鼓舞，肝轉移手術治療的適應人群在逐步向合并肝外轉移拓展[3-4]。肺是繼肝臟之后結直腸癌第二常見的遠處轉移器官，特別是中下段直腸癌更容易出現肺轉移[5-6]。隨著胸部CT 在分期檢查應用中的普及[7]，導致肺部結節(jié)的檢出逐漸增多，因此確診結直腸癌肝轉移的同時合并肺轉移或不確定肺結節(jié)的情形在臨床實踐中也越發(fā)常見。

目前國際指南和共識中對于結直腸癌肝轉移合并可切除的肺轉移應該積極手術治療已經得到認同。回顧性研究顯示，手術完整切除結直腸癌原發(fā)灶、肝轉移以及肺轉移的患者，5年OS 率接近50%[8-9]，而單純姑息化療的患者5年OS 率為20%[10]，中位OS 僅為16~24個月[11-12]，生存差異明顯。但對于合并不可切除的肺轉移是否應該放棄手術暫沒有定論。結直腸癌肝轉移合并肺轉移患者的手術涉及結直腸、肝、肺等多個部位，手術創(chuàng)傷大、花費高，并且需要多學科的通力合作和流程的優(yōu)化，其生存能否優(yōu)于姑息化療尚存在疑問；因此，是否開啟手術治療是考驗多學科團隊治療決策的難題。

在結直腸癌肺轉移的診療專家共識[13]中根據肺轉移與其他轉移器官（如肝）出現的順序將肺轉移分為“初始肺轉移（即同時性肝肺轉移） ”和“非初始肺轉移（如肝轉移治療后再出現的肺轉移）”[14]。目前結直腸癌肝轉移合并肺轉移行手術治療的研究納入人群異質性較大[15-16]，部分研究涵蓋了合并肝、肺以外器官轉移的人群和“非初始肺轉移”的人群[17]，后者因肝轉移已完成治療而不涉及肝轉移是否手術的抉擇，因此臨床診療的爭議較小。

本研究將目標人群限定于確診結直腸癌肝轉移時合并同時性肺轉移的患者。根據肺轉移是否接受根治性局部治療分別統計分析兩組人群接受手術治療的生存結果，觀察其是否優(yōu)于文獻報道的姑息化療，并探討合并不可切除或未切除肺轉移人群的預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用回顧性隊列研究方法，分析2008年1月—2020年12月期間，在北京大學腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科行肝轉移手術治療的結直腸癌肝轉移患者的資料。納入標準：⑴診斷結直腸癌肝轉移的同時發(fā)現肺轉移或不確定肺結節(jié)經隨訪觀察證實為肺轉移；⑵原發(fā)灶及肝轉移均達到完整切除（R0/R1）；⑶臨床病理資料完整。排除標準：⑴射頻后或手術后復發(fā)患者；⑵不確定肺結節(jié)經隨訪觀察無變化者；⑶合并肝肺以外其他部位轉移患者；⑷原發(fā)灶及肝轉移灶姑息切除或分期手術未完成者。

根據上述標準，共209例患者在初始診斷結直腸癌肝轉移時基線檢查發(fā)現肺轉移或不確定肺結節(jié)，其中82例患者在隨后的隨訪觀察中肺結節(jié)排除轉移，剩余127例患者最終納入本研究?；颊咴l(fā)灶及肝轉移灶均按腫瘤根治原則行完整切除（R0/R1），以肺轉移是否接受過根治性局部治療（包括手術、消融或立體定向放療），分為肺轉移局部治療組（簡稱“局部治療組”）和肺轉移非局部治療組（簡稱“非局部治療組”），術后根據臨床實踐行常規(guī)化療，除非患者無法耐受或拒絕。化療、手術、消融或放療等選擇均獲得患者的知情同意并簽署知情同意書。本研究符合赫爾辛基宣言，并獲得北京大學腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2019KT68-重）。

1.2 結直腸癌和肝轉移的手術治療及肺轉移局部治療方式

根據腫瘤根治原則進行結直腸癌原發(fā)灶根治性切除，手術由胃腸外科醫(yī)師或肝膽外科醫(yī)師完成。肝轉移切除根據腫瘤部位、大小及數目分別采用楔形局部切除、肝段切除、肝葉切除或半肝及以上切除，并保證1 mm 及以上切緣。部分患者采取切除聯合射頻消融的組合方式達到影像學無瘤狀態(tài)。通常對于肝轉移灶切除超過3個肝段的，選擇原發(fā)灶及肝轉移瘤分期切除，除非原發(fā)灶位于右半結腸。如首次就診時已切除原發(fā)灶，本中心手術僅處理肝轉移瘤。

肺轉移的處理通常在肝轉移手術治療后4 周及以上。局部手段包括肺楔形切除、肺葉切除、肺結節(jié)的冷凍消融治療和肺結節(jié)的立體定向放療，治療方式的選擇依據肺結節(jié)的位置、大小、數目以及與肺內重要血管或支氣管的關系而確定，治療方式的選擇由胸外科、放療科或介入治療科醫(yī)師評估后決定。

1.3 圍手術期化療

鑒于結直腸癌肝轉移合并肺轉移的患者屬于高危復發(fā)風險人群，因此肝切除術前通常推薦全身化療，方案選擇兩藥或三藥化療方案（奧沙利鉑和/或伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物），部分患者聯合分子靶向治療（西妥昔單抗或貝伐珠單抗），除非存在治療禁忌或患者拒絕。

肝切除術后如無禁忌推薦常規(guī)輔助化療，術前化療后進展或患者拒絕及無法耐受者除外。

1.4 觀察指標與隨訪

本研究主要觀察指標為兩組OS 和無復發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）。其中OS 定義為針對肝轉移的初始化療時間或初始手術時間至末次隨訪或死亡時間；RFS 定義為自肝轉移手術至術后首次影像學診斷的復發(fā)時間或疾病進展時間。

患者在肝切除術后1個月內進行首次影像學評估，此后每3個月進行1 次影像學評估；采用門診及電話隨訪的方式進行追蹤管理，全部隨訪截止至2021年11月30 日。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。連續(xù)變量用中位數（范圍）[M（范圍）]描述，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗；分類變量以頻數及百分比[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存時間的比較采用Logrank 檢驗。單因素與多因素分析采用Cox 回歸模型。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般治療情況

共127例患者納入最終分析，其中非局部治療組96例，局部治療組31例，局部治療手段包括手術15例，消融7例，放療7例，放療加消融聯合2例。對兩組患者的一般資料、結直腸癌原發(fā)灶、肝轉移、肺轉移和基因狀態(tài)等臨床病理資料分別對比分析。結果顯示，兩組患者在性別比例、年齡、體質量指數（BMI）、美國麻醉醫(yī)師協會（ASA）分級、原發(fā)性淋巴結分期、同時性或異時性轉移分布、肝轉移數目、直徑和術前CEA 水平、肺轉移數目、RAS 基因狀態(tài)分布等特征上差異均無統計學意義（均P>0.05）。兩組患者肝切除術前接受化療的比例均>80%，肝切除術前化療方案、是否使用靶向藥物、化療周期、化療線數、末線化療后影像評效[部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）]、輔助化療有無及血液學等指標方面差異均無統計學意義（均P>0.05）。局部治療組中，原發(fā)灶T4 分期的比例更低，初次診斷時肺結節(jié)的直徑更大，與非局部治療組相比存在統計學差異（P<0.001）。另外，全組患者術后30 d 內均無手術相關死亡。兩組患者一般資料比較詳見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較（續(xù)）Table 1 Comparison of the clinicopathologic data of the two groups of patients(continued)

2.2 局部治療組與非局部治療組患者的預后分析

全組患者中位隨訪時間為30（4~118）個月，失訪率3%。全組患者中位OS 為41（4~118）個月，1、3年OS 率分別為96.8%和59.7%；其中非局部治療組中位OS 為37（4~118）個月，1、3年OS 率分別為95.8% 和51.2%； 局部治療組中位OS 為72 （15~101）個月，1、3年OS 率分別為100%和82.9%，優(yōu)于非局部治療組（P=0.001）。非局部治療組中位RFS 為8（1~37）個月，1、3年RFS 率分別為30.8%和2.4%；局部治療組中位RFS 為10（3~67）個月，1、3年RFS 率分別為38.7%和18.1%，兩組接近統計學差異（P=0.055）（圖1）。

圖1 局部治療組與非局部治療組的生存曲線 A：OS曲線；B：RFS曲線Figure 1 Survival curves of patients in local treatment group and non-local treatment A:OS curves;B:RFS curves

2.3 非局部治療組患者的預后相關因素分析

為探討肺轉移不可切除的患者進行結直腸癌及肝轉移手術治療的意義，進一步對非局部治療組的96例患者進行預后相關因素分析。Cox 單因素分析結果顯示，原發(fā)腫瘤T4 分期和RAS 基因突變是影響OS 的危險因素，而性別、年齡、原發(fā)性淋巴結分期、同時性或異時性轉移、肝轉移數目、直徑和術前CEA 水平、左半或右半結直腸癌、肝切除術前是否化療以及化療后不同影像評效、肺轉移數目和直徑等因素與OS 無關（表2）。將原發(fā)腫瘤T 分期和RAS 基因狀態(tài)兩個因素代入Cox 回歸模型，多因素分析顯示原發(fā)腫瘤T4 分期和RAS 基因突變是影響OS 的獨立危險因素（表3）。

表2 影響結直腸癌肝轉移合并不可切除肺轉移患者術后OS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting postoperative OS in patients with colorectal cancer liver metastasis and unresectable lung metastasis

表3 影響結直腸癌肝轉移合并不可切除肺轉移患者術后OS的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors affecting postoperative OS in patients with colorectal cancer liver metastasis and unresectable lung metastasis

將T0~T3 分期和RAS 基因野生型分別定義為0 分，將T4 分期和RAS 基因突變各自定義為1 分，兩者之和定義為患者的危險評分。將3個亞組生存進行生存，結果顯示，低危組（0 分）中位OS 為56 （12~71）個月，中危組（1 分） OS 為37 （10~118）個月，高危組（2 分） 中位OS 為27 （4~35）個月，組間差異均達到統計學差異（均P<0.05）（圖2）。

圖2 非局部治療組合并不同危險因素患者OS比較Figure 2 Comparison of the OS rates in patients with different risk factors in non- local treatment group

3 討 論

結直腸癌肝轉移患者的手術治療療效已經得到廣泛認可。目前ESMO 指南及NCCN 指南總體原則上認為合并不可切除的肝外轉移是手術的禁忌[18-19]，而對于合并可切除的肝外轉移患者是否可以手術治療沒有明確否定。目前支持合并肝外轉移行手術治療的研究多為回顧性研究，證據等級相對較低，沒有且很難開展III 期隨機對照研究，因此對于肝轉移手術適應證的爭議一直存在[20]。在結直腸癌肝轉移合并肝外轉移的器官中，探討手術適應證值得關注的器官主要包括肺、肝門淋巴結[21-22]和腹膜[3,23]，其他轉移部位如骨、腦[24]等往往預示著腫瘤廣泛轉移的狀態(tài)而較少探討手術適應證。對于結直腸癌患者，由于解剖回流的關系，除了肝轉移外，肺是最常見的遠處轉移器官[14]，因此備受關注。本研究主要探討確診結直腸癌肝轉移時合并同時性肺轉移的人群，研究人群同質性較強，臨床指導意義更精準。

得益于本中心所在單位數字化建設的完善，基線檢查中胸部CT 發(fā)現的肺結節(jié)得以在隨訪中持續(xù)對比觀察，以明確是否為轉移。盡管如此，對于1 cm 以下的肺部結節(jié)的診斷及定位仍相對困難[25]，另外受肺呼吸儲備功能的局限和腫瘤數目的影響，目前多學科團隊對于肺轉移瘤的切除沒有肝轉移瘤切除的關注度高，因此切除率相對低下[26]。本研究中，局部治療組的病例數明顯低于非局部治療組，另外局部治療組基線的肺轉移灶直徑明顯大于非局部治療組均提示多學科團隊對肺轉移瘤的關注度和局部治療的積極程度均有待進一步加強。

從生存角度來看，文獻[11-12]報道結直腸癌肝轉移合并肺轉移的患者選擇單純姑息化療，中位OS僅為16~24個月。一項來自歐洲的多中心研究[9]納入了結直腸癌肝轉移患者共9 619例，分成3 組。其中組1 為僅合并肝轉移并切除患者；組2 為肝肺轉移并均切除的患者；組3 為肝肺轉移僅行肝切除而肺未切除的患者。校正后的生存分析結果顯示，組2 的5年OS 率達到44.5%，與單純肝轉移手術組相比沒有統計學差異，后者的5年OS 率達到51.5%。組3 的5年OS 率盡管低于組1 和組2，但也達到14.3%，部分患者得到了生存獲益。本研究中，在完整切除結直腸癌和肝轉移后肺轉移也接受局部治療的患者，中位OS 高達72（15~101）個月，3年OS 率為82.9%，提示即使合并肺轉移也應該積極追求腸、肝、肺3個部位的手術治療或局部治療。另外，隨著立體定向放療[27]和消融治療[28]等局部治療手段的進步，給更多肺轉移手術困難的病灶帶來了根治性治療的機會，因此合并肺轉移的治療應該越來越積極。

對于合并不可切除的肺轉移患者是否應該切除結直腸癌原發(fā)灶及肝轉移還沒有定論，特別是肝轉移負荷重、預計手術創(chuàng)傷較大時，臨床醫(yī)師往往難以下定“決心”手術。但從近期的回顧性研究[8-9]來看，由于肺轉移進展相對緩慢，而肝轉移灶的進展更快、死亡風險更高，因此積極切除原發(fā)灶及肝轉移而不切除肺轉移也可以給患者帶來生存的延長，獲得較好的3年OS 率，也優(yōu)于文獻報道的單純姑息治療。本研究發(fā)現，在肺轉移不可切除或未局部治療的亞組人群中，左半或右半結直腸癌、肝切除術前是否化療以及化療后不同影像評效、肺轉移數目和直徑等因素與OS 無關，僅僅RAS 基因突變和原發(fā)灶T4 分期與OS 相關，但即使合并上述2個高危因素的患者行原發(fā)灶及肝轉移手術后中位OS 也達到27個月，盡管未能直接比較但數值上優(yōu)于文獻報道的姑息治療；而沒有高危因素或合并1個高危因素者，生存更佳。所以本研究認為，即使肺轉移不可局部治療，也應該積極選擇原發(fā)灶及肝轉移的手術治療。但需要注意的是，患者在進行手術治療前需要進行充分的影像評估，排除肝肺以外的其他部位轉移；另外基因檢測[29]和術前化療[30]等生物學行為篩選也是必要的。最終是否手術以及手術的時機最好由多學科團隊討論后決定更為合適。

本研究存在著一定的不足之處。首先，由于為回顧性研究，不可否認的是存在一定的病例選擇偏倚、隨訪時間不足和病例數偏少的局限性。其次，由于首診中心的差異和患者腫瘤負荷以及是否合并急迫癥狀的不同，患者初始治療的選擇無法達到統一的標準，部分患者肝轉移治療前未接受系統化療。另外3例患者因經濟及標本原因無法行RAS 基因檢測，可能對結果有一定影響。除此以外，患者肺轉移的局部治療于胸外科、介入治療科或放療科完成，部分患者甚至于外院完成，因此肺轉移治療的并發(fā)癥、后續(xù)的輔助化療周期及完成情況難以詳細記錄到每例患者，可能會對結果有一定影響，因此，期待有更高級別證據的研究出現，以得出更為可靠的結論。

綜上所述，對于結直腸癌肝轉移合并同時性肺轉移的患者應該積極選擇結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移的手術治療和肺轉移的根治性局部治療。即使肺轉移不可局部治療時，切除結直腸癌原發(fā)灶及肝轉移的患者的生存數據也優(yōu)于文獻報道的姑息治療，盡管原發(fā)灶T4 分期同時合并RAS 基因突變的患者生存相對較差。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。