曹征，林玲，吳煙，胡詩(shī)雨，廖小建，馮鵬舉

暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院，廣州 510632

1 引言

電化學(xué)合成通常在電壓驅(qū)動(dòng)下促使反應(yīng)物電子得失，發(fā)生后續(xù)的氧化還原反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)需使用化學(xué)氧化劑或還原劑，直接提供電子或攫取電子，反應(yīng)符合綠色化學(xué)要求[1-3]，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，得到迅速發(fā)展。其優(yōu)點(diǎn)可概括為：避免使用有毒或危險(xiǎn)的氧化劑和還原劑，電子是清潔的反應(yīng)試劑；反應(yīng)體系中，除了原料和產(chǎn)物，通常不含其他試劑，減少了物質(zhì)消耗；產(chǎn)品易分離、后處理簡(jiǎn)單，環(huán)境污染小；電子轉(zhuǎn)移和化學(xué)反應(yīng)兩個(gè)過(guò)程同時(shí)進(jìn)行，可以通過(guò)控制電極電位和電流來(lái)有效和連續(xù)改變電極反應(yīng)速度，減少副反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)一般在常溫、常壓下進(jìn)行。在本科生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)中引入電合成有利于學(xué)生關(guān)注學(xué)科前沿，掌握綠色有機(jī)合成新發(fā)展趨勢(shì)。

N-芳基雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物以及功能性材料中，應(yīng)用廣泛[4]，相關(guān)分子合成方法的開(kāi)發(fā)一直是有機(jī)合成研究的熱點(diǎn)。最早開(kāi)發(fā)的這類(lèi)分子的合成方法是唑類(lèi)化合物和缺電子鹵代芳烴之間的取代反應(yīng)。隨著過(guò)渡金屬催化的快速發(fā)展，各類(lèi)C-N鍵形成的偶聯(lián)反應(yīng)，如Buchwald-Hartwig胺化[5]和Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)[6]，在不斷優(yōu)化的催化體系下為各類(lèi)N-芳胺雜環(huán)化合物的合成提供普適策略。此外，直接的C-H氨化反應(yīng)也為該類(lèi)化合物的合成提供更為直接經(jīng)濟(jì)的路徑，如光介導(dǎo)芳香化合物C-H氨化反應(yīng)合成N-芳基唑類(lèi)化合物[7]。其他的一些合成方法，如高價(jià)碘介導(dǎo)CH/NH交叉耦合等[8]，也不斷被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于拓展這類(lèi)重要化合物的合成。然而這些反應(yīng)自始至終無(wú)法避免的缺點(diǎn)有：使用昂貴或敏感的催化劑、過(guò)量氧化劑以及繁瑣的反應(yīng)后處理程序。因此，開(kāi)發(fā)這類(lèi)重要產(chǎn)物的綠色合成方法是迫切需要的。

在目前國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)教材中，均未涉及電合成有機(jī)反應(yīng)。鑒于這類(lèi)含氮底物的重要性，以及電合成化學(xué)的快速發(fā)展，我們思考將電化學(xué)酚鄰位唑胺化反應(yīng)通過(guò)合理設(shè)計(jì)引入本科創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)(圖1)。實(shí)驗(yàn)利用苯酚衍生物和各類(lèi)含氮雜芳環(huán)為原料，利用簡(jiǎn)單的電化學(xué)反應(yīng)裝置，實(shí)現(xiàn)C-N鍵的構(gòu)筑，合成各類(lèi)唑胺化芳烴[9]，讓學(xué)生在反應(yīng)中學(xué)會(huì)使用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，柱層析技術(shù)分離產(chǎn)物以及核磁氫譜碳譜和高分辨質(zhì)譜對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分析。區(qū)別于傳統(tǒng)合成方法的電化學(xué)合成法對(duì)重要有機(jī)分子的高效合成訓(xùn)練的開(kāi)展，有助于引發(fā)學(xué)生對(duì)綠色有機(jī)合成的新思考，關(guān)注國(guó)家提出碳中和遠(yuǎn)景對(duì)學(xué)科的指引，訓(xùn)練學(xué)生綜合運(yùn)用有機(jī)合成知識(shí)及物理化學(xué)知識(shí)開(kāi)發(fā)新反應(yīng)。

圖1 電化學(xué)酚鄰位唑胺化反應(yīng)示例

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 反應(yīng)機(jī)理

電化學(xué)有機(jī)合成反應(yīng)一般在電極表面發(fā)生，也可以通過(guò)在電極表面產(chǎn)生活性介質(zhì)，進(jìn)而在溶液中引發(fā)反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)在電極表面發(fā)生?；谠缙陔娀瘜W(xué)芳烴唑胺化的文獻(xiàn)報(bào)道[10]，我們推測(cè)反應(yīng)可能經(jīng)由以下路徑發(fā)生(圖2)：首先反應(yīng)可能經(jīng)苯酚衍生物失去一個(gè)電子生成芳基自由基陽(yáng)離子中間體A，而后唑與中間體A經(jīng)SNAr反應(yīng)生成中間體B，中間體B經(jīng)進(jìn)一步氧化生成中間體C，最終產(chǎn)物3a可由中間體C脫氫芳構(gòu)化生成；氫離子在負(fù)極得電子，釋放氫氣。具體的反應(yīng)機(jī)制可引導(dǎo)學(xué)生通過(guò)循環(huán)伏安法測(cè)定各原料的氧化還原電勢(shì)，而后通過(guò)控制反應(yīng)電勢(shì)的方法監(jiān)測(cè)原料的氧化及產(chǎn)物的生成情況，以及反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑的方法進(jìn)行大致探索。

圖2 電化學(xué)酚鄰位唑胺化反應(yīng)機(jī)理推測(cè)

2.2 主要儀器和試劑

2.2.1 儀器

磁力攪拌器(524G，廣州芊薈玻儀器有限公司)、水流抽氣機(jī)(A-1000S，上海愛(ài)朗儀器有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RV3 eco，艾卡(廣州)儀器設(shè)備有限公司)、三用紫外線分析儀(ZF-6，上海嘉鵬科技有限公司)、直流穩(wěn)壓電源(Ms605D，邁勝醫(yī)療設(shè)備有限公司)、電熱鼓風(fēng)干燥箱(DGX-9053BC-1，上海儀昕科學(xué)儀器有限公司)、循環(huán)水式多用真空泵(SHZ-D (III)，上海?，攲?shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)、核磁共振波譜儀(NMR) (Bruker Avance 300/400 MHz，以CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)，布魯克)、高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀(1290LC-6545 QTOF MS，安捷倫)。

2.2.2 試劑

4-甲氧基苯酚、3-溴-4-甲氧基苯酚、2-氯-4-甲氧基苯酚、2-甲氧基-5-羥基吡啶，以上試劑為AR，購(gòu)自上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；4-氯吡唑、吡唑、4-溴吡唑、4-硝基吡唑、4-甲基吡唑、4-碘吡唑、2,3-二苯基吡唑、3-溴-4-甲基吡唑、2-溴-3-溴吡唑、四正丁基六氟磷酸銨(n-C16H36F6NP)，以上試劑為AR，購(gòu)自上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司；6-溴吲唑、6-氯吲唑、6甲氧基吲唑，以上試劑為AR，購(gòu)自安耐吉化學(xué)；二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、石油醚(PE)，以上試劑為AR，購(gòu)自上海泰坦科技股份有限公司；六氟異丙醇(HFIP)，AR，購(gòu)自北京偶合科技有限公司。六氟異丙醇二氯甲烷混合溶液(HFIP : DCM = 7 : 3 (體積比)，取3.5 mL HFIP和1.5 mL DCM，配制5 mL混合溶液)。

2.3 實(shí)驗(yàn)步驟/方法

2.3.1 反應(yīng)嘗試及條件優(yōu)化

我們選取各類(lèi)酚衍生物和含氮芳雜環(huán)為底物，篩選了反應(yīng)條件。這類(lèi)反應(yīng)底物具有一定局限性，即酚羥基對(duì)位必須為烷氧基。反應(yīng)可以在不同反應(yīng)容器和不同電極條件下進(jìn)行(見(jiàn)補(bǔ)充材料)。下面我們以鉑電極為正極和負(fù)極，在恒電流的條件下反應(yīng)至含氮雜芳烴完全消耗，以對(duì)甲氧基苯酚和4-氯吡唑?yàn)槟０宓孜?，將條件探索過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一些細(xì)節(jié)問(wèn)題做如下總結(jié)：

(1) 該反應(yīng)在溶劑V六氟異丙醇: V二氯甲烷= 7 : 3時(shí)效果最好，若增多六氟異丙醇則原料溶解性不好，反應(yīng)效率下降，若增多二氯甲烷，則生成中間體后容易變壞，反應(yīng)產(chǎn)率下降。

(2) 反應(yīng)的電解質(zhì)種類(lèi)對(duì)反應(yīng)效率影響不大，嘗試了四丁基六氟磷酸銨和四丁基四氟硼酸銨。但電解質(zhì)加入量會(huì)影響相同電壓下電流強(qiáng)度。電解質(zhì)摩爾濃度在0.1-0.2 mol·L?1左右時(shí)反應(yīng)效果最好。

(3) 反應(yīng)的電極片可以同時(shí)為鉑電極，也可以同時(shí)為玻碳電極。反應(yīng)更換為玻碳電極，產(chǎn)物產(chǎn)率下降小于10%。

(4) 反應(yīng)瓶可以為三口瓶，也可以為試管。反應(yīng)電極可以稍微傾斜相對(duì)或者直立相對(duì)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率影響不大。

(5) 優(yōu)化反應(yīng)條件后，我們進(jìn)行了底物普適性探索，各類(lèi)取代苯酚和含氮雜芳環(huán)均能在恒電流條件下以較高的收率獲得產(chǎn)物，反應(yīng)電流強(qiáng)度可調(diào)節(jié)，并根據(jù)不同的電流強(qiáng)度可以大概估算出反應(yīng)所需時(shí)間。

2.3.2 代表性具體步驟

(1) 反應(yīng)架設(shè)和現(xiàn)象觀察(以產(chǎn)物3a為例)。

取干燥的三口燒瓶，裝入潔凈磁子。在分析天平中稱(chēng)取約4-甲氧基苯酚(90 mg，0.6 mmol)，吡唑(50 mg，0.5 mmol)、180 mg四丁基六氟磷酸胺(0.5 mmol，0.1 mol·L?1)并迅速轉(zhuǎn)移至三口燒瓶?jī)?nèi)。以V六氟異丙醇: V二氯甲烷= 7 : 3的比例配制5 mL混合溶液作為反應(yīng)溶劑，用滴管吸取加入三口燒瓶中。將鉑電極(1.0 cm × 1.0 cm × 0.1 mm)插入橡膠塞固定在三口燒瓶上，注意兩電極之間略微錯(cuò)開(kāi)，再將反應(yīng)燒瓶固定在磁力攪拌器中心，插入氣球，啟動(dòng)磁力攪拌器。將鉑電極分別與電化學(xué)工作站正負(fù)極相接，調(diào)節(jié)電化學(xué)工作站使恒定電流至5 mA，進(jìn)行電解反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程中可觀察到負(fù)極有氣泡產(chǎn)生，由無(wú)色變?yōu)樽攸S色。反應(yīng)過(guò)程中每隔1 h利用薄層色譜法監(jiān)測(cè)原料的消耗和產(chǎn)物的生成。展開(kāi)劑為VPE: VEtOAc= 5 : 1。

(2) 反應(yīng)產(chǎn)物純化。

將反應(yīng)液直接轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶，向反應(yīng)液中加入1.0 mL硅膠粉，將反應(yīng)液濃縮，干法拌樣。裝一根硅膠柱，將拌好的硅膠干法上樣，選用乙酸乙酯和石油醚(VPE: VEtOAc= 10 : 1)為淋洗液過(guò)柱，用試管收集流出液，并用薄層色譜板觀察流出液情況，確定產(chǎn)物分布。收集相應(yīng)流出液，旋干濃縮，得到淡黃色固體產(chǎn)物，稱(chēng)量，計(jì)算收率。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至小玻璃瓶收集，并做好標(biāo)記，保存。

(3) 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確定和相關(guān)電化學(xué)性質(zhì)探索。

將得到的產(chǎn)物用氘代氯仿溶解，測(cè)定核磁共振氫譜和碳譜，分析確定結(jié)構(gòu)并確定核磁純度；將化合物微量溶于甲醇，測(cè)定其高分辨質(zhì)譜圖；對(duì)反應(yīng)背景、4-氯吡唑、對(duì)甲氧基苯酚及相應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行循環(huán)伏安法測(cè)試，確定其氧化還原電勢(shì)。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所用的代表性儀器及裝置圖如圖3所示。

圖3 試驗(yàn)涉及的反應(yīng)裝置

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)的可重復(fù)性及可用電極驗(yàn)證

實(shí)驗(yàn)選取對(duì)甲氧基苯酚和4-氯吡唑?yàn)樵?，選取鉑片或石墨片為陰陽(yáng)極，三名學(xué)生分別獨(dú)立各進(jìn)行6次實(shí)驗(yàn)(鉑片和石墨片為電極各3次)，綜合評(píng)價(jià)反應(yīng)過(guò)程和效果，所得結(jié)果歸納于圖4。反應(yīng)過(guò)程均用薄層色譜板監(jiān)測(cè)(展開(kāi)劑為VPE: VEtOAc= 10 : 1)，現(xiàn)象基本一致，產(chǎn)率能夠很好地復(fù)現(xiàn)。從結(jié)果來(lái)看，以廉價(jià)石墨片(市場(chǎng)價(jià)為2元/片，規(guī)格為1.0 cm × 1.0 cm × 0.1 cm)為電極時(shí)，反應(yīng)效率較鉑片電極稍低。以石墨片為電極可使整體實(shí)驗(yàn)成本更廉價(jià)，便于推廣于本科創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)。

圖4 反應(yīng)的可重復(fù)性驗(yàn)證

3.2 反應(yīng)的底物兼容性驗(yàn)證

經(jīng)過(guò)對(duì)模板反應(yīng)的多次重復(fù)，確定該電化學(xué)反應(yīng)具有良好的復(fù)現(xiàn)性，隨后我們繼續(xù)考查了該反應(yīng)的底物兼容性。反應(yīng)選用了具有各類(lèi)官能團(tuán)的吡唑，如氯、溴、碘、甲基、硝基等，取代的對(duì)甲氧基苯酚，如三位溴取代、二位氯取代，以及以吡啶為核的芳基酚，基本所有的底物都能以高于80%的收率得到(圖5)。當(dāng)苯酚鄰位有取代基時(shí)，反應(yīng)效率較低。該反應(yīng)過(guò)程中生成的唯一副產(chǎn)物為氫氣，基本沒(méi)有副反應(yīng)，能很高效地經(jīng)硅膠柱色譜純化，產(chǎn)物一般為淡黃色固體。

圖5 反應(yīng)的底物適用范圍探索

3.3 反應(yīng)特點(diǎn)歸納及實(shí)例列舉

反應(yīng)特點(diǎn)：該反應(yīng)為恒電流反應(yīng)，反應(yīng)表現(xiàn)出為雙電子氧化機(jī)制特點(diǎn)。根據(jù)反應(yīng)機(jī)理分析可知：每生成0.5 mmol產(chǎn)物，理想狀態(tài)下應(yīng)消耗的電量為：2 (反應(yīng)得失2個(gè)電子) × 0.5 × 10?3(產(chǎn)物物質(zhì)的量) × 1.6 × 10?19(電子電量) × 6.02 × 1023(阿伏伽德羅常數(shù)) = 96.32 C；以5 mA恒電流反應(yīng)，大概用時(shí)為t，則：t(s) = 96.32/5 × 103= 1.9 × 104，約為5 h。實(shí)際反應(yīng)為5.5-6 h之間，反應(yīng)效率達(dá)到90%以上。若加大電流強(qiáng)度，則反應(yīng)用時(shí)可以根據(jù)電流強(qiáng)度預(yù)測(cè)。

反應(yīng)產(chǎn)物及原料的電化學(xué)性質(zhì)表征：獲得產(chǎn)物后我們對(duì)原料及產(chǎn)物的電化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了表征，我們以電解質(zhì)溶于反應(yīng)混合液為背景，鉑電極為反應(yīng)電極，測(cè)試了對(duì)甲氧基苯酚、4-氯吡唑及相應(yīng)產(chǎn)物的循環(huán)伏安曲線(圖6)。我們發(fā)現(xiàn)對(duì)甲氧基苯酚的氧化還原電勢(shì)較低，產(chǎn)物生成后具有較高的氧化電勢(shì)，則產(chǎn)物在電解反應(yīng)體系中能較對(duì)甲氧基苯酚穩(wěn)定存在。

圖6 循環(huán)伏安法表征

反應(yīng)示例1

以化合物1a和2a為原料，按照上文代表性步驟的操作條件，得到淡黃色固體3a，具體的反應(yīng)方程式，反應(yīng)TLC監(jiān)測(cè)圖以及產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖展示于圖7。具體數(shù)據(jù)為：3a (82 mg, 73% yield)；Rf= 0.75 (VPE:VEtOAc= 5 : 1)；核磁氫譜：1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：10.23 (s, 1H)，7.93 (s,1H)，7.65 (s, 1H)，7.02 (d,J= 8.82 Hz, 1H)，6.82 (s, 1H)，6.78 (d,J= 8.94 Hz, 1H)，3.80 (s, 1H)；核磁碳譜：13C NMR (75 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：152.9，143.2，137.7，125.1，124.4，119.8，113.5，112.6，104.3，56.1；高分辨質(zhì)譜：HRMS (ESI-TOF) (m/z)：calcd for C10H8ClN2O2?([M-H])?，223.0280，found，223.0286。

圖7 反應(yīng)式及TLC板監(jiān)測(cè)圖(上)；產(chǎn)物3a的高分辨質(zhì)譜圖(下)

反應(yīng)示例2

以化合物1a和2e為原料，按照上文代表性步驟的操作條件，得到黃色固體3e，具體的反應(yīng)方程式，反應(yīng)TLC監(jiān)測(cè)圖以及產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖展示于圖8。具體數(shù)據(jù)為：3e (145 mg, 91% yield )；Rf= 0.65 (VPE:VEtOAc= 5 : 1)；核磁氫譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：8.42 (s, 1H)，7.93 (s,1H)，7.61 (d,J= 8.88 Hz, 1H)，7.25 (dd,J= 8.76 Hz, 1.52 Hz, 1H)，7.11 (d,J= 5.6 Hz, 1H)，7.09 (s,1H)，6.89 (dd,J= 9.04 Hz, 2.76 Hz)，3.84 (s, 3H)；核磁碳譜：13C NMR (101 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：153.0，148.5，144.4，127.1，124.6，122.0，121.7，121.1，120.1，120.1，119.4，115.1，105.5，56.2；高分辨質(zhì)譜：HRMS (ESI-TOF) (m/z)：calcd for C14H10BrN2O2?([M-H])?，316.9931，found, 316.9937。

圖8 反應(yīng)式及TLC板監(jiān)測(cè)圖(上)；產(chǎn)物3e的高分辨質(zhì)譜圖(下)

反應(yīng)示例3

以化合物1a和2g為原料，按照上文代表性步驟的操作條件，得到棕色固體3g，具體的反應(yīng)方程式，反應(yīng)TLC監(jiān)測(cè)圖以及產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖展示于圖9。具體數(shù)據(jù)為：3g (183 mg, 93% yield)；Rf= 0.75 (VPE:VEtOAc= 5 : 1)；核磁氫譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：8.01 (s, 1H)，7.75 (s,1H)，7.33 (s,1H)，6.83 (s, 1H)，3.89(s, 3H)；核磁碳譜：13C NMR (101 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：149.5，144.5，143.5，131.4，123.8，123.4，111.0，102.6，59.1，57.3；高分辨質(zhì)譜：HRMS (ESI-TOF) (m/z)：calcd for C10H7BrIN2O2?([M-H])?，394.8721，found，394.8729。

圖9 反應(yīng)式及TLC板監(jiān)測(cè)圖(上)；產(chǎn)物3g的高分辨質(zhì)譜圖(下)

4 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)簡(jiǎn)單綠色的電化學(xué)合成方法高效制備了苯酚鄰位C-H唑胺化產(chǎn)物。該反應(yīng)以鉑片或石墨片為陰極和陽(yáng)極，反應(yīng)僅需加入一定量電解質(zhì)，在單電解槽或三口瓶中恒電流5 mA反應(yīng)，即能以高于80%的收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物。

反應(yīng)用時(shí)可根據(jù)所用原料量和恒電流強(qiáng)度估算，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯，后處理簡(jiǎn)單，涉及有機(jī)化學(xué)和物理化學(xué)交叉知識(shí)的應(yīng)用。

反應(yīng)緊密聯(lián)系當(dāng)下有機(jī)合成發(fā)展熱點(diǎn)，且符合碳中和對(duì)綠色反應(yīng)的要求，安全、綠色、高效。原料廉價(jià)易得，合成產(chǎn)物具有廣泛的衍生空間，適合本科生開(kāi)展創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)研究。該反應(yīng)的開(kāi)展能引領(lǐng)學(xué)生關(guān)注學(xué)科前沿，關(guān)注社會(huì)熱點(diǎn)，拓寬科研思維。

補(bǔ)充材料：可通過(guò)鏈接http://www.dxhx.pku.edu.cn免費(fèi)下載