柳芳美, 凡國(guó)華, 徐金靜, 王 慶, 楊俊俊,閔凌峰, 張 夢(mèng), 吳書(shū)清

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1. 心血管內(nèi)科, 2. 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率和病死率均居于惡性腫瘤的首位，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌。相關(guān)研究[1]顯示，睡眠呼吸暫停和夜間低氧血癥在肺癌患者中非常普遍。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種睡眠過(guò)程中反復(fù)發(fā)生的上氣道塌陷引起口鼻氣流消失而造成的以間歇性呼吸暫停或低通氣、氧飽和度下降和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為特征的睡眠呼吸障礙疾病。DURGAN D J等[2]發(fā)現(xiàn), OSAHS患者并發(fā)腫瘤的概率高于健康人群，而合并OSAHS的腫瘤患者病死率顯著升高。相關(guān)研究[3-4]報(bào)道, OSAHS患者的肺癌發(fā)生率顯著升高，而嚴(yán)重OSAHS會(huì)導(dǎo)致晚期肺癌患者的病死率增高。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的標(biāo)志物，因其具有簡(jiǎn)單易測(cè)、檢測(cè)價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病等疾病的診治中。研究[5-6]發(fā)現(xiàn), NLR在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，且NLR對(duì)早期肺癌具有診斷價(jià)值。此外, NLR是肺癌患者中位生存期的預(yù)測(cè)因子[7]。有學(xué)者[8]指出, NLR與OSAHS患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、平均動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、氧減指數(shù)具有相關(guān)性。目前關(guān)于非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者的NLR相關(guān)臨床特點(diǎn)的報(bào)道尚較少，本研究探討NLR與非小細(xì)胞肺癌患者合并OSAHS的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年6月蘇北人民醫(yī)院收治的31例首次診斷非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者納入合并組。合并組中，男22例，女9例; 年齡40～76歲，平均(59.58±11.03)歲; 參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，肺癌分期為Ⅰ～Ⅲ期15例、Ⅳ期16例; 睡眠呼吸暫停病情嚴(yán)重程度為輕度(AHI 5～15次/h)4例、中度(AHI>15～30次/h)5例、重度(AHI>30次/h)22例。以年齡、性別、肺癌類型及分期為匹配因素1∶1選取同期就診的首次診斷單純非小細(xì)胞肺癌患者31例納入單純組，并以年齡、性別為匹配因素1∶1隨機(jī)抽取同期健康體檢者31例納入對(duì)照組。本研究經(jīng)蘇北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

合并組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合國(guó)際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)中OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)睡眠監(jiān)測(cè)確診者; ② 首次診斷肺癌，且病理結(jié)果為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌者。單純組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 首次診斷肺癌，且病理結(jié)果為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌者; ② 無(wú)低通氣綜合征表現(xiàn)，AHI<5次/h者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 健康體檢者; ②無(wú)低通氣綜合征表現(xiàn), AHI<5次/h者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并肺外原發(fā)腫瘤者; ② 肺癌復(fù)發(fā)患者; ③ 合并肺部或全身急慢性感染者; ④ 合并先天性或獲得性免疫缺陷綜合征者; ⑤ 嚴(yán)重心腦血管疾病患者; ⑥ 嚴(yán)重肝腎功能不全者; ⑦ 精神類疾病患者; ⑧ 甲狀腺功能減退或亢進(jìn)者; ⑨ 有OSAHS或肺癌治療史者; ⑩ 缺乏首次診斷信息及血常規(guī)檢測(cè)報(bào)告者; 既往有惡性腫瘤病史，合并認(rèn)知功能障礙者。

1.2 方法

① 睡眠監(jiān)測(cè): 研究對(duì)象均接受睡眠監(jiān)測(cè)(Morpheus Ox系統(tǒng)，以色列Wide Med公司生產(chǎn))，且受檢當(dāng)日忌飲酒、咖啡、茶等。將獲取的睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)上傳至計(jì)算機(jī)內(nèi)，由云端服務(wù)器經(jīng)Morpheus Ox軟件自動(dòng)分析和人工判讀共同完成處理，睡眠監(jiān)測(cè)時(shí)間超過(guò)7 h。② 血常規(guī)檢測(cè): 采集所有研究對(duì)象5 mL空腹外周靜脈血進(jìn)行檢測(cè)，觀察淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板等指標(biāo)水平，并計(jì)算NLR和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)等。

1.3 觀察指標(biāo)

① 觀察并比較3組研究對(duì)象的NLR、PLR水平; ② 分析非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者NLR、PLR水平與睡眠呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)[AHI、最低SaO2、血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的百分比(TS90%)]的相關(guān)性; ③ 將所有非小細(xì)胞肺癌患者按肺癌分期分為Ⅰ～Ⅲ期肺癌組和Ⅳ期肺癌組，比較Ⅰ～Ⅲ期肺癌組、Ⅳ期肺癌組中合并OSAHS患者與無(wú)OSAHS患者的NLR、PLR水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和血常規(guī)指標(biāo)水平比較

合并組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高于單純組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 合并組NLR水平高于對(duì)照組、單純組，且單純組NLR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01); 合并組、單純組PLR水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 合并組PLR水平與單純組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 合并組、單純組的中性粒細(xì)胞水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01); 合并組淋巴細(xì)胞水平低于對(duì)照組、單純組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 3組年齡、性別和血小板水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料和血常規(guī)指標(biāo)水平比較

2.2 非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者NLR、PLR水平與睡眠呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示, NLR與AHI呈正相關(guān)(P<0.05), 與最低SaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05), 與TS90%無(wú)相關(guān)性(P>0.05); PLR與AHI、最低SaO2、TS90%均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)?？刂颇挲g、BMI后進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示NLR與AHI、最低SaO2均具有相關(guān)性(P<0.05), PLR與AHI、最低SaO2、TS90%均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 NLR、PLR水平與睡眠呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 OSAHS對(duì)不同肺癌分期患者NLR、PLR水平的影響

Ⅰ～Ⅲ期肺癌組中，合并OSAHS患者的NLR、PLR水平高于無(wú)OSAHS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); Ⅳ期肺癌組中，合并OSAHS患者的NLR、PLR水平亦高于無(wú)OSAHS患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 OSAHS對(duì)不同肺癌分期患者NLR、PLR水平的影響

3 討 論

NLR是一種新的炎癥標(biāo)志物，與許多慢性疾病相關(guān)，例如冠心病、高血壓、肺血栓栓塞癥、銀屑病和各種惡性腫瘤等。既往研究[5]顯示, NLR和PLR在肺癌早期診斷中可能具有一定價(jià)值, NLR單獨(dú)診斷肺癌的敏感度為77.05%, 兩者聯(lián)合診斷肺癌的敏感度和特異度則均有所提高。同時(shí), NLR、PLR可作為肺癌療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子而指導(dǎo)肺癌的臨床治療，研究[9]顯示無(wú)論年齡大小，基線檢查時(shí)增高的NLR、PLR均與肺癌患者較短的總生存時(shí)間顯著相關(guān)，且NLR水平增高與治療后生存時(shí)間較短顯著相關(guān)。李四香等[10]研究發(fā)現(xiàn)，老年肺癌患者和非老年肺癌患者的NLR、PLR水平均高于健康對(duì)照組。OSAHS可導(dǎo)致全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，這可能由夜間間歇性低氧血癥和腎上腺素能張力增加引起。臨床薈萃分析[11]顯示, OSAHS患者的NLR水平顯著高于對(duì)照組，且重度OSAHS患者的差異更顯著。由此表明, NLR可能是OSAHS患者全身炎癥狀態(tài)評(píng)估和疾病嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的可靠標(biāo)志物。

目前關(guān)于睡眠呼吸暫停合并肺癌患者的臨床研究較少，既往研究大多探討NLR、PLR與OSAHS或肺癌的關(guān)系，但極少探討NLR、PLR與非小細(xì)胞肺癌患者OSAHS的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，與健康體檢者比較，非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者、單純非小細(xì)胞肺癌患者外周血NLR、PLR水平均顯著升高，與多數(shù)臨床研究[9-10]結(jié)論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，與單純非小細(xì)胞肺癌患者相比，非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者的NLR水平顯著升高，但兩者的PLR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步調(diào)整非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者的BMI、年齡后進(jìn)行偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)其NLR與AHI、最低SaO2具有相關(guān)性，但PLR與AHI、最低SaO2無(wú)相關(guān)性。由此說(shuō)明，若合并OSAHS, 間歇缺氧會(huì)導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者外周血炎癥水平進(jìn)一步升高，且NLR升高可能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌患者病情惡化、療效不佳及預(yù)后變差。

本研究結(jié)果顯示, Ⅰ～Ⅲ期肺癌組中合并OSAHS患者的NLR、PLR水平顯著高于無(wú)OSAHS患者, Ⅳ期肺癌組中合并OSAHS患者的NLR、PLR水平雖高于無(wú)OSAHS患者但無(wú)顯著差異，表明不同分期的非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者相較于單純非小細(xì)胞肺癌患者均具有較高的外周血NLR、PLR水平，且Ⅰ～Ⅲ期肺癌患者尤其明顯。相關(guān)研究[10]顯示，肺癌患者中，鱗癌患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR均較其他病理類型更高，且隨著分期的增加, NLR、PLR呈升高趨勢(shì)，與本研究結(jié)論基本相符。

NLR可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)，當(dāng)NLR升高時(shí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)增多，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少，平衡狀態(tài)被打破，使炎癥反應(yīng)向著促腫瘤方向發(fā)展[12-15]。臨床研究[16-18]發(fā)現(xiàn), NLR可能是N分期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是早期診斷非小細(xì)胞肺癌的有效標(biāo)志物。臨床薈萃分析[7]表明, NLR增高與肺癌患者生存率較差相關(guān)，并與腫瘤深度浸潤(rùn)、廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化和血管浸潤(rùn)存在相關(guān)性。本研究對(duì)肺癌患者進(jìn)行TNM分期發(fā)現(xiàn)，初次診斷Ⅳ期肺癌且合并OSAHS的患者NLR水平顯著升高，這可能與腫瘤的炎癥平衡破壞及間歇缺氧的疊加作用有關(guān)。另有研究[3]認(rèn)為，嚴(yán)重的OSAHS可導(dǎo)致肺癌患者病死率增高，這可能是因?yàn)锳HI升高導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子過(guò)度表達(dá)?；A(chǔ)研究[19]發(fā)現(xiàn)，在小鼠肺癌模型中，間歇性缺氧會(huì)加劇肺癌的進(jìn)展，但具體機(jī)制還需深入探討。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者外周血NLR顯著升高，且其NLR水平與AHI、最低SaO2具有相關(guān)性。臨床醫(yī)師應(yīng)盡早關(guān)注非小細(xì)胞肺癌患者是否合并OSAHS，并盡早干預(yù)其睡眠呼吸暫停癥狀，以期延緩病情進(jìn)展，改善治療效果及預(yù)后。本研究為回顧性橫斷面研究，不能解釋NLR與非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS的因果關(guān)系，且樣本量較小，存在選擇偏倚，此外本研究無(wú)預(yù)后隨訪結(jié)果，未來(lái)還需擴(kuò)大樣本量開(kāi)展前瞻性研究進(jìn)一步深入探討NLR水平與非小細(xì)胞肺癌合并OSAHS患者預(yù)后的關(guān)系。