張 微, 孫 魏, 胡 玥, 戴 虹

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 南京, 210093)

食管癌是中國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，每年新發(fā)食管癌病例約25.8萬例，位居惡性腫瘤發(fā)病率第6位[1-2]。晚期食管癌患者預(yù)后較差，5年生存率低。晚期食管癌伴隨疼痛、吞咽困難、嘔吐、惡液質(zhì)等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。鹽酸安羅替尼是中國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，已被納入中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)食管癌診治指南，并推薦用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌的二線及后線治療。劉沈林是全國名老中醫(yī)藥專家，多年來潛心研究中醫(yī)藥治療消化道腫瘤的療效，其自擬的健脾養(yǎng)正消癥方經(jīng)前期多項基礎(chǔ)及臨床研究證實對消化系統(tǒng)惡性腫瘤有明確的治療效果[3-4]。本研究探討健脾養(yǎng)正法聯(lián)合安羅替尼二線治療晚期食管癌的療效及其對患者生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2022年3月晚期食管癌患者60例為研究對象，年齡50～85歲，中位年齡69歲，性別不限，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組30例。對照組男18例，女12例，平均年齡(67.10±8.36)歲; 試驗組男20例，女10例，平均年齡(68.17±9.59)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)病理組織學(xué)確診的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者; 根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版TNM分期為臨床Ⅳ期者; 根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版本中的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均有可測量病灶; 卡氏評分法(KPS)評分≥60分者; 既往接受過一線含鉑方案或含紫杉類方案化療失敗者; 預(yù)期生存期≥6個月者。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]標(biāo)準(zhǔn)，符合脾胃虛弱、瘀毒內(nèi)蘊證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，癥見胃脘隱痛，哽噎嘔吐，疲乏，少氣，納呆腹脹，面色晦暗，大便稀溏，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)澀?；颊邔Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?，本研究獲得江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): 既往使用過抗血管生成藥物者; 有嚴(yán)重感染及重要器官功能不全者; 潰瘍、穿孔及梗阻者; 近3個月內(nèi)有活動性出血者。

1.2 治療方法

對照組給予安羅替尼12 mg, 每日1次，早餐前口服，連服2周，停藥1周，即3個周為1個周期, 2個周期后評價療效。用藥期間如漏服，且距下次用藥時間短于12 h不再補服。治療期間若發(fā)生無法耐受的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，可減量至10 mg/次, 1次/d; 若仍發(fā)生Ⅲ級及以上不良反應(yīng)，則停用安羅替尼。

試驗組在安羅替尼治療基礎(chǔ)上口服中藥，中藥以健脾養(yǎng)正法為理論指導(dǎo)，采用健脾養(yǎng)正消癥方加減。組方為黨參15 g, 黃芪30 g, 炒白術(shù) 10 g, 茯苓10 g, 淮山藥 15 g, 生薏苡仁30 g, 陳皮6 g, 木香10 g, 當(dāng)歸 10 g, 白芍10 g, 三棱10 g, 莪術(shù)10 g, 石打穿15 g，炙甘草 6 g。胃脘隱痛者加延胡索10 g, 郁金10 g, 川楝子10 g; 哽噎嘔吐者加姜半夏10 g, 姜竹茹10 g, 吳茱萸3 g; 泛酸吐苦者加黃連3 g, 吳茱萸10 g, 煅瓦楞子15 g; 納呆腹脹者加枳實10 g, 雞內(nèi)金10 g, 焦三仙10 g; 便溏泄瀉者加補骨脂10 g, 訶子10 g, 石榴皮10 g; 高血壓者加鉤藤 15 g(后下)，天麻 10 g, 澤瀉10 g; 口腔黏膜炎者加金銀花 10 g, 蒲公英15 g; 蛋白尿者加丹參 10 g, 仙鶴草 15 g。每日1劑，水煎服，早晚分2次服用，治療2個周期后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 KPS評分: 參照KPS評分分級標(biāo)準(zhǔn)評定患者生活質(zhì)量，其中KPS評分增加≥10分為生活質(zhì)量改善，增加或減少<10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少≥10分為生活質(zhì)量降低。

1.3.2 血腫瘤標(biāo)志物: 采集2組患者治療前后清晨空腹靜脈血3～4 mL用于腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、鱗狀細(xì)胞抗原(SCC)及細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)檢測。所有標(biāo)本無溶血、凝血現(xiàn)象，2 h內(nèi)完成檢測。

1.3.3 客觀療效: 根據(jù)RECIST 1.1療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估近期療效，主要分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR) = (CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+ PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng): 按照不良反應(yīng)常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn) 4.0 版本進(jìn)行分級。1級為輕度，無癥狀或有輕度體征，僅有臨床或診斷觀察結(jié)果，無需介入治療。2級為中度，需要最低程度、局部或非侵入性治療，日常生活活動能力受限。3級為嚴(yán)重或臨床顯著意義但非即刻危及生命，需要住院或延長住院時間，致殘或自理日常生活活動能力受限。4級為危及生命，需要緊急介入治療。5級為導(dǎo)致死亡的不良事件。根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度評價患者疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、高甘油三酯血癥、甲狀腺功能異常等臨床癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果。

1.3.5 中醫(yī)癥候積分: 根據(jù)埃德蒙頓腫瘤生活質(zhì)量表(ESAS)評分評價疼痛、惡心、困倦、抑郁、焦慮、氣急、食欲、睡眠等中醫(yī)癥候的改善情況。判定標(biāo)準(zhǔn): 根據(jù)癥狀的輕重程度計0～10分，分值越低代表癥狀越輕微，分值越高代表癥狀越嚴(yán)重，治療后評分增高代表癥狀加重，評分降低代表癥狀減輕。比較2組治療前后中醫(yī)癥候積分的變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗。計量資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組KPS評分比較

對照組KPS評分降低、穩(wěn)定及好轉(zhuǎn)的患者分別為12例(40.00%)、12例(40.00%)及6例(20.00%), 試驗組分別為5例(16.67%), 11例(36.67%)及14例(46.67%)。組內(nèi)比較，對照組治療后KPS評分變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 試驗組治療后KPS評分明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041)。組間比較, 2組治療前KPS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 治療后試驗組KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016), 見表1。

表1 2組治療前后KPS評分比較 分

2.2 2組血腫瘤標(biāo)志物水平比較

試驗組和對照組CEA、CA199、SCC及CYFRA21-1水平治療前后組內(nèi)及組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組血腫瘤標(biāo)志物水平變化情況比較

2.3 2組客觀療效比較

60例患者均完成治療，其中PR 14例, SD 26例, PD 20例，無CR病例。試驗組ORR為26.67%, 高于對照組的20.00%, 試驗組DCR為70.00%, 高于對照組的63.33%, 但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 2組客觀療效比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組常見不良反應(yīng)包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、高甘油三酯血癥、甲狀腺功能異常等，多為1～2級不良反應(yīng)，對癥處理后癥狀改善，無4級和5級不良反應(yīng)。試驗組疲乏、高血壓、腹瀉發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 2組中醫(yī)癥候積分改善情況比較

組內(nèi)比較，試驗組治療后疼痛、惡心、困倦及食欲情況改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037、0.025、0.013、0.011)。試驗組疼痛、惡心、困倦及食欲改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表5 2組中醫(yī)癥候積分情況比較 分

3 討 論

當(dāng)前, 程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑聯(lián)合化療已成為晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法[6-9]。但是，只有20%～30%的患者有長期生存獲益，而晚期食管癌的二線治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案[10-11]。臨床上通常根據(jù)患者自身情況個體化選擇姑息性化療、靶向治療、免疫治療、姑息性放療及最佳支持治療等，但無論何種治療均有相應(yīng)不良反應(yīng)，此外腫瘤本身引起的疼痛、吞咽困難等癥狀會加劇患者心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、抗腫瘤治療耐受性和療效，最終影響晚期食管癌患者的預(yù)后。

鹽酸安羅替尼多靶點作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3, 成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR), 血小板衍生生長因子受體(PDGF)等，抑制PI3K-AKT和MAPK/ERK信號通路，從而抑制腫瘤新生血管的形成[12]。體外實驗結(jié)果顯示，安羅替尼可以抑制多種腫瘤細(xì)胞株的增殖、遷移、蛋白磷酸化。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，安羅替尼可以抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。目前，安羅替尼已被批準(zhǔn)用于接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌、晚期軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌[13-14]。在一項納入164例晚期食管鱗癌的隨機雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗[15]中，安羅替尼組較安慰劑組中位無進(jìn)展生存時間延長1.61個月(P<0.001), DCR分別為64%和18%(P<0.000 1)。臨床試驗發(fā)現(xiàn)安羅替尼發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)包括高血壓、疲乏、手足綜合征、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥等[16]。

中醫(yī)學(xué)以其獨特的中醫(yī)辨證理論和卓越的療效，并結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，在惡性腫瘤的姑息性治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。中西醫(yī)結(jié)合治療是中國惡性腫瘤治療的一大優(yōu)勢和特色[17-18]。劉沈林教授多年消化道腫瘤中醫(yī)藥治療經(jīng)驗和前期大量基礎(chǔ)研究證實，健脾養(yǎng)正消癥方具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、黏附及信號通路蛋白表達(dá)等作用[19-20]。中醫(yī)理論認(rèn)為，胃主腐熟水谷，脾主運化水谷精微，脾胃為后天之本，氣血生化之源。脾胃健運，則氣血生化有源，氣血充盛則神怔形強。脾胃運化失司，濕濁內(nèi)生，久致血瘀、氣滯、痰濁，三者互相搏結(jié)，瘀毒阻于食道，飲食難下而發(fā)噎膈。加之久病臟腑虧虛，陰陽俱損，癌毒日盛，耗傷正氣，精血枯涸。故宜采用健脾養(yǎng)正，化瘀消癥之法。健脾養(yǎng)正消癥方中黨參、黃芪補氣生血，扶正固本; 白術(shù)、陳皮、淮山藥、生薏苡仁、甘草益氣健脾，補益中焦; 陳皮、木香行氣化滯，以助運化; 當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，和營消瘀; 三棱、莪術(shù)、石打穿破血消癥，化瘀散結(jié)。諸藥合用，共奏健脾養(yǎng)正，消癥散結(jié)之功。

本研究中，晚期食管癌患者一線化療進(jìn)展后在安羅替尼抗血管生成靶向治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾養(yǎng)正消癥方作為二線治療方案，客觀緩解率和疾病控制率較高, KPS評分好轉(zhuǎn)率優(yōu)于對照組。健脾養(yǎng)正消癥方的聯(lián)合使用，能明顯降低安羅替尼靶向治療所致的疲乏、高血壓、腹瀉的發(fā)生率。晚期食管癌所致的疼痛、惡心、困倦及食欲下降等癥狀也得到明顯改善。結(jié)果表明，健脾養(yǎng)正法聯(lián)合安羅替尼二線治療晚期食管癌切實可行，與抗血管生成靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮減毒增效作用。

綜上所述，健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合安羅替尼二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌具有較好的近期臨床療效，且不良反應(yīng)可耐受，患者臨床癥狀得到明顯改善，生活質(zhì)量提高，可作為晚期食管癌的二線治療選擇。