朱岳升，夏豫珊，阮燁嬌，李佳佳，史宇寧，張徐弨，朱正，盧光榮

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江溫州 325000）

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一[1]，早診斷和早治療在胃癌的防治過程中非常重要。Correa 級(jí)聯(lián)反應(yīng)是目前被廣泛接受的胃癌發(fā)病模式，其認(rèn)為：胃癌的致癌作用是從萎縮性胃炎到腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM），再到上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia，IN），并最終發(fā)展為腺癌的連續(xù)進(jìn)展過程[2-3]。對(duì)于胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）的患者，臨床指南均建議進(jìn)行內(nèi)鏡下治療[4-5]。而對(duì)于胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN），尚沒有統(tǒng)一的治療策略[6-7]。醫(yī)師多根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)和患者意愿決定診治方案，包括：藥物治療、隨訪或內(nèi)鏡治療。盡管不同指南對(duì)于胃LGIN 治療的建議不一致，但幾乎所有指南都建議進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。這一建議加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)，加大了潛在的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。因此，能夠有效識(shí)別胃LGIN人群中可能發(fā)生病理進(jìn)展的高危患者是非常必要的[11-12]。本研究旨在開發(fā)一種有效而簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)工具，通過對(duì)精查內(nèi)鏡診斷為胃LGIN 患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，有效預(yù)測(cè)胃LGIN 患者出現(xiàn)病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和積極治療，避免過度檢查和浪費(fèi)醫(yī)療資源，以期為臨床上胃LGIN 患者的干預(yù)提供有價(jià)值的指導(dǎo)意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年12月-2020年1月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診并行胃鏡檢查的患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：首次行胃鏡檢查時(shí)，病理診斷為胃LGIN，在至少1年后進(jìn)行胃鏡復(fù)查的患者，并在首診后進(jìn)行幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）根除（根除治療1 個(gè)月后，復(fù)查碳-13 呼氣試驗(yàn)為陰性）；隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)病理升級(jí)（胃鏡活檢為HGIN或胃癌）；所有病理診斷均經(jīng)過兩位資深病理科醫(yī)師審核后確定。排除標(biāo)準(zhǔn)為：既往因胃部良惡性腫瘤行胃切除術(shù)者；胃LGIN 合并其他惡性腫瘤者；胃LGIN合并需要長(zhǎng)期藥物治療的慢性疾病者；根除HP 感染失敗者；凝血功能異常者；心肺功能和肝腎功能嚴(yán)重障礙者；急性上消化道出血、梗阻、穿孔者；孕婦或哺乳期；精神病或心理障礙者；其他不能配合隨訪者。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究共1 620 例初次診斷為胃LGIN 的患者。其中，202 例因無聯(lián)系方式無法隨訪而未納入，987 例因未及時(shí)復(fù)查胃鏡而未納入，因其余原因（未根除HP 以及其他不配合隨訪者）剔除122 例，最后納入309 例胃LGIN 患者。其中，有153 例發(fā)生了病理升級(jí)，156 例未發(fā)生病理升級(jí)。153 例發(fā)生病理升級(jí)的患者中，男110 例，平均年齡（62.63±9.89）歲；女43 例，平均年齡（59.89±10.14）歲。

1.2 研究方法

精查內(nèi)鏡檢查：由早癌篩查經(jīng)驗(yàn)豐富的兩位內(nèi)鏡醫(yī)師在無痛內(nèi)鏡下使用窄帶成像技術(shù)（narrow-band imaging，NBI） +放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）對(duì)黏膜病變進(jìn)行觀察并予以活檢，并留一張活檢位置清晰的圖片以供下次隨訪觀察?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床資料，包括：年齡、性別、有無胃癌家族史和合并疾病；記錄病灶內(nèi)鏡下特點(diǎn)，包括：病灶直徑大小、病灶部位、有無邊界、是否多發(fā)、黏膜是否粗糙、黏膜是否腫脹、形態(tài)特點(diǎn)（隆起、平坦和凹陷）、是否伴有糜爛潰瘍和病灶顏色（發(fā)紅、發(fā)白和發(fā)黃）等；并將隨訪過程中出現(xiàn)病理升級(jí)者（HGIN 和癌變等）分為進(jìn)展組，將未出現(xiàn)病理升級(jí)者分為穩(wěn)定組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析對(duì)納入的變量進(jìn)行篩選，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析，所納入的變量記錄值及95%CI 和P值，利用R 語言（Version 3.6.1）將篩選出來的變量構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證模型通過R語言計(jì)算C指數(shù)，制作受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve）及校正圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)。

2 結(jié)果

2.1 影響胃LGIN 患者組織學(xué)病理升級(jí)的單因素分析

通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，男患者發(fā)生病理升級(jí)的可能性較女患者大（P=0.012）。對(duì)于首次胃鏡病理活檢發(fā)現(xiàn)胃LGIN 的患者，病灶直徑≥1 cm、病灶呈單發(fā)、有邊界、外觀呈現(xiàn)凹陷以及未發(fā)生糜爛潰瘍均有更高的病理升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。而兩組患者年齡、病灶部位、粗糙程度、是否腫脹和病灶顏色比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 影響胃LGIN患者組織學(xué)病理升級(jí)的單因素分析 例Table 1 Univariate analysis of factors affecting histological progression in gastric LGIN patients n

2.2 影響胃LGIN患者組織學(xué)病理升級(jí)的多因素分析

將單因素分析篩選的6個(gè)特征變量納入到多因素Logistic 回歸分析中，結(jié)果顯示：患者為男性、病灶直徑≥1 cm、有邊界、形態(tài)為凹陷型以及病灶無糜爛潰瘍是胃LGIN 患者組織學(xué)病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響胃LGIN患者組織學(xué)病理升級(jí)的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors affecting histological progression in gastric LGIN patients

2.3 建立病理升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

基于獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)的回歸方程，筆者利用上述5個(gè)變量繪制列線圖，建立了胃LGIN 病理升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（圖1）。每位患者的臨床特征（性別、病灶直徑、有無邊界、病灶形態(tài)和是否有糜爛潰瘍），均可通過垂直線在列線圖頂端的分值線上得到相應(yīng)的評(píng)分。將所有變量的分值疊加得到總分，進(jìn)而通過總分線，在列線圖底部的預(yù)測(cè)線上得到相應(yīng)的病理升級(jí)發(fā)生率。

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建和校正

利用患者性別、病灶直徑、有無邊界、形態(tài)特點(diǎn)（隆起、平坦和凹陷）和是否伴有糜爛潰瘍等變量構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算出C 指數(shù)為0.775（0.724～0.826），ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.740（圖2），校準(zhǔn)曲線顯示模型的校正曲線和標(biāo)準(zhǔn)理想曲線較貼合（圖3）。

3 討論

根據(jù)細(xì)胞異型性和結(jié)構(gòu)紊亂的程度，IN 被分為L(zhǎng)GIN 和HGIN。LGIN 包括：輕度異型增生和中度異型增生；HGIN 包括：重度異型增生和原位癌。對(duì)于病理診斷為胃HGIN的患者，國(guó)內(nèi)外指南均推薦進(jìn)行內(nèi)鏡下治療[4-5]，而對(duì)于胃LGIN 的治療一直存在爭(zhēng)議。PARK等[13]發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間（中位數(shù)58個(gè)月），26.9%（7/26）的胃LGIN 進(jìn)展為HGIN 或癌癥。ZOU等[11]在排除誤診后，發(fā)現(xiàn)有12.2% （12/98） 的胃LGIN 患者有病理進(jìn)展，中位進(jìn)展時(shí)間為39.5 個(gè)月。而近期的一項(xiàng)研究[14]表明，胃LGIN 有高達(dá)23.0%的可能性發(fā)展為癌癥，而HGIN 的發(fā)生率更高（60.0%～85.0%）。說明：胃LGIN 進(jìn)展為惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的胃LGIN 患者，建議在早期進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，包括：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)等。本研究的列線圖模型能夠有效地識(shí)別不同風(fēng)險(xiǎn)程度的胃LGIN 患者，以便進(jìn)行不同程度的臨床干預(yù)，從而達(dá)到更高的臨床效益。

本研究采用多因素Logistic回歸分析，共納入了5項(xiàng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子，分別是：男性患者、病灶直徑≥1 cm、有邊界、形態(tài)為凹陷和未發(fā)生糜爛潰瘍。有研究[15-16]表明，男性是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且為高風(fēng)險(xiǎn)，這與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果表明，胃LGIN 進(jìn)展與年齡沒有相關(guān)性，這與CAI 等[15]的研究不一致，但卻與其他研究[8，17]一致，可能與樣本量大小和年齡的分層相關(guān)。本研究將病灶直徑≥1 cm與＜1 cm進(jìn)行對(duì)比，單因素分析和多因素Logistics分析結(jié)果均表明：病灶直徑是胃LGIN 患者病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南[18]推薦＞1.5 cm的病變行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療具有一致性。病灶的大小被認(rèn)為是惡性腫瘤進(jìn)展的共同特征，但對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)劃分的臨界，仍需更大的樣本量來研究證實(shí)。對(duì)于病灶形態(tài)的改變，本研究認(rèn)為，病灶有邊界、呈凹陷型或者不伴有糜爛潰瘍均能增加病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)。KANG 等[19]回顧性分析了1 006 例行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)切除的胃LGIN 患者的數(shù)據(jù)，認(rèn)為：多種表面改變（紅斑、結(jié)節(jié)、凹陷和糜爛）是胃LGIN 病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LIM 等[20]在對(duì)1 850 例病理診斷為IN 的病例進(jìn)行分析后，認(rèn)為：表面凹陷或有潰瘍者易發(fā)生病理進(jìn)展。以上相關(guān)報(bào)道中，病灶呈現(xiàn)凹陷型改變是胃IN 患者病理診斷升級(jí)的危險(xiǎn)因素，均與本研究結(jié)果一致。但以上研究均認(rèn)為：病灶表面糜爛潰瘍也是危險(xiǎn)因素，與本研究的結(jié)果不同。考慮原因?yàn)椋荷鲜鰣?bào)道的入選病例，均未嚴(yán)格篩選HP 感染為陰性或通過治療后轉(zhuǎn)為陰性的病例，而表面是否有糜爛潰瘍和是否存在HP感染有較大的相關(guān)性[21-24]。因此，上述報(bào)道中，病變部位糜爛潰瘍是否能在未排除HP 因素下作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍不明確。本研究入選患者在排除HP 感染后進(jìn)行單因素分析和多因素分析，得出：病灶表面糜爛潰瘍或許是胃LGIN 病理升級(jí)的保護(hù)因素，但仍需要今后更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

本研究隨訪過程中發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)了病理逆轉(zhuǎn)。有研究[25]報(bào)道，49.4%的病例在15個(gè)月的隨訪中逆轉(zhuǎn)。有研究[20，26]指出，出現(xiàn)病理升級(jí)的病例，可能是由于初次診斷為胃LGIN 時(shí)，胃鏡活檢取材的差異或病理誤診導(dǎo)致。一項(xiàng)針對(duì)138 例胃LGIN 病例的研究[10]中，將術(shù)前內(nèi)鏡活檢與術(shù)后病理診斷進(jìn)行差異分析，發(fā)現(xiàn)47.8%病例出現(xiàn)病理升級(jí)是由誤診導(dǎo)致的。目前，臨床上大部分患者在首次診斷為胃LGIN 時(shí)，均是通過胃鏡下活檢發(fā)現(xiàn)的，不可避免地存在漏診和誤診。因此，針對(duì)不同的胃LGIN 患者，科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型顯得尤為重要，也能在較大程度上減少臨床誤診和漏診的風(fēng)險(xiǎn)。作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖，不僅常用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)估，而且已廣泛應(yīng)用于預(yù)后模型的構(gòu)建。本研究將列線圖用于構(gòu)建胃LGIN 患者是否會(huì)出現(xiàn)病理升級(jí)的預(yù)測(cè)模型，并使用C指數(shù)、ROC曲線和校準(zhǔn)曲線分析列線圖的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示：本模型有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。相較于利用多因素回歸分析構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[8]，列線圖的使用使得分析更加直觀，具體的風(fēng)險(xiǎn)分值也使得預(yù)測(cè)更加精準(zhǔn)。

但本研究也存在一些局限性。首先，本列線圖模型是基于回顧性單中心數(shù)據(jù)集構(gòu)建，削弱了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的可信度，縮小了其應(yīng)用范圍；其次，本研究?jī)H進(jìn)行了自身驗(yàn)證，而內(nèi)部隊(duì)列和外部隊(duì)列驗(yàn)證，在證明模型的精度中均至關(guān)重要，并且在消除后可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)分析偏差。為建立完善的預(yù)測(cè)模型，胃LGIN患者發(fā)生病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型仍需要多中心、大樣本的臨床研究來提供更多的證據(jù)。另外，本研究的隨訪時(shí)間是2年，后續(xù)研究可以適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，多層面驗(yàn)證，使本列線圖模型發(fā)揮更大的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床決策提供更具信服力的預(yù)測(cè)證據(jù)。此外，本模型所選擇的危險(xiǎn)因素有所局限，對(duì)于飲食因素（高脂高蛋白飲食）和精神心理因素等未涉及，有待在以后研究中納入更多的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建更完善的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

綜上所述，本研究成功建立了一個(gè)預(yù)測(cè)胃LGIN患者發(fā)生病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)模型，本模型具有較好的穩(wěn)定性和一致性，將為胃LGIN 患者臨床治療決策選擇提供有價(jià)值的參考。