毛 燕

新密市中醫(yī)院血液腫瘤科 (河南 新密 452370)

再生障礙性貧血患者機(jī)體骨髓造血干細(xì)胞及微環(huán)境受損產(chǎn)生，特征為造血干細(xì)胞減少，患者造血功能發(fā)生障礙，該病發(fā)作較緩，存在較高的病死率，臨床可表現(xiàn)為貧血、休克及出血等狀況，臨床治療難度較大，可對(duì)患者生命安全造成威脅[1-2]。臨床治療再生障礙性貧血采取的主要手段為骨髓移植，存在一定治療效果，但費(fèi)用高昂、配型困難，臨床應(yīng)用存在一定局限。藥物治療作為治療再生障礙性貧血的重要方案之一。雄激素可經(jīng)體內(nèi)代謝生成5α、5β羥類固醇，可作用于靶器官腎臟組織，增加促紅細(xì)胞生成素表達(dá)，屬臨床治療常用藥物[3]。環(huán)孢素A可對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制異常免疫功能，促造血干、祖細(xì)胞生長(zhǎng)，恢復(fù)、調(diào)節(jié)造血功能[4]。本研究選取我院再生障礙性貧血患者，探討雄激素、環(huán)孢素A治療的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究選取2018年6月到2019年10月我院再生障礙性貧血患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組(n=43)與單一組(n=43)。單一組：男23例，女20例；年齡17～66歲，平均年齡(30.56±2.18)歲；病程3～14個(gè)月，平均病程(5.79±0.34)個(gè)月；增生重度減低13例，增生減低13例，增生活躍17例。聯(lián)合組：男22例，女21例；增生重度減低14例，增生減低13例，增生活躍16例；病程3～13個(gè)月，平均病程(5.83±0.36)個(gè)月；年齡18～67歲，平均年齡(31.03±2.21)歲。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意告知家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：血小板計(jì)數(shù)(PLT)＜50×109/L，血紅蛋白(Hb)＜100g/L，至少符合兩項(xiàng)；經(jīng)骨髓活檢檢查表現(xiàn)為造血組織、全切片增生減少，非造血細(xì)胞增多；經(jīng)骨髓穿刺顯示骨髓增生減少、巨核細(xì)胞減少、非造血細(xì)胞增加；存在乏力、面色蒼白、頭暈、休克、感染、出血等臨床表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期使用免疫抑制劑等有關(guān)藥物者；預(yù)計(jì)生存期＜1年者；合并惡性腫瘤者；肺功能衰竭者。

1.2 方法所有患者于入院后均行止血、輸血、抗感染及濃縮血小板等常規(guī)治療。(1)單一組：采用雄激素治療。雄激素十一酸睪酮軟膠囊(注冊(cè)證號(hào)H20140962，法國(guó)N.V.Organon)口服，40mg/次，2次/d，早晚各一次。(2)聯(lián)合組：在單一組基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素A治療。環(huán)孢素A(Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào)H20140292)，初始劑量為3mg/(kg?d)，分兩次口服，逐漸增加劑量直至4～8mg/(kg?d)，對(duì)血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，血藥濃度維持在200～400ng/mL。兩組持續(xù)治療6個(gè)月。

采集患者晨起空腹肘外周靜脈血5 m L，血液分析儀(DXC800，美國(guó)貝克曼)及配套檢測(cè)試劑盒(雅培Abbott Axsym)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前后PLT、Hb水平，流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)CD8+、CD4+水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效：患者出血、感染、貧血等臨床癥狀幾乎消失，血小板數(shù)量存在一定程度增長(zhǎng)，白細(xì)胞數(shù)>3.5×109/L，男Hb>120g/L，女Hb>100g/L，1年內(nèi)未存在復(fù)發(fā)狀況；(2)有效：患者出血、感染、貧血等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，患者Hb增長(zhǎng)≥30g/L，同時(shí)持續(xù)3個(gè)月及以上；(3)無(wú)效：患者各項(xiàng)臨床癥狀、血象指標(biāo)無(wú)變化或惡化?？傆行?(顯效數(shù)＋有效數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)(1)比較兩組患者的臨床效果：包括顯效、有效、無(wú)效和總有效率。(2)比較兩組患者血常規(guī)水平：治療前后PLT、Hb水平。(3)比較兩組治療前后CD8+、CD4+水平。(4)比較兩組不良反應(yīng)：肝功能受損、高血壓、手足震顫等的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0分析，計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[(n)%]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床效果比較聯(lián)合組總有效率(90.70%)明顯高于單一組(74.42%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床效果的比較[(n)%]

2.2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)水平的比較治療后，聯(lián)合組PLT、Hb水平明顯高于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)水平的比較

2.3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較治療后，聯(lián)合組CD4+水平明顯低于單一組，CD8+水平明顯高于單一組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較(%)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率(9.30%)與單一組(13.95%)對(duì)比，無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[(n)%]

3 討 論

再生障礙性貧血表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、造血功能低下，患者產(chǎn)生出血、感染等綜合征，發(fā)病原因可與化學(xué)因素、射線接觸等相關(guān)，經(jīng)造血環(huán)境異?；蛎庖弋惓０l(fā)病，重癥者發(fā)病急驟，病情進(jìn)展快，病情危重，常常因感染、重度貧血致其死亡[5-7]。再生障礙性貧血病理機(jī)制為造血抑制，受免疫介導(dǎo)，能幫助改善患者臨床癥狀的一項(xiàng)方案為免疫抑制。雄激素屬傳統(tǒng)療法，刺激人體腎臟，提高對(duì)促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)活性，恢復(fù)骨髓造血功能[8]。

環(huán)孢素A為免疫調(diào)節(jié)劑，抑制T淋巴細(xì)胞構(gòu)成、負(fù)調(diào)節(jié)因子，恢復(fù)造血功能[9-10]。本研究針對(duì)再生障礙性貧血患者采用雄激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率(90.70%)明顯高于單一組(74.42%)(P＜0.05)，提示采用該方案治療能提高臨床治療效果。雄激素能生成羥類固醇，刺激腎臟，提升造血細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素敏感性，活化造血干細(xì)胞端粒酶，緩解造血功能障礙，減少血細(xì)胞減少所致的并發(fā)癥[11-13]。但單一雄激素治療再生障礙性貧血總有效率并不高，難達(dá)臨床預(yù)期。再生障礙性貧血產(chǎn)生原因和活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞存在關(guān)系，生成多種造血負(fù)調(diào)控因子，可進(jìn)行骨髓造血功能抑制，免疫抑制劑成為提高治療效果的重要手段[14-15]。環(huán)孢素A為免疫抑制劑，可調(diào)整再生障礙性失衡的T淋巴細(xì)胞亞群比例，對(duì)T細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素2(IL-2)受體存在顯著的抑制作用，同時(shí)抑制其產(chǎn)生γ干擾素、IL-2，促造血干、祖細(xì)胞生成，幫助骨髓造血[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組PLT、Hb水平均明顯高于單一組(P＜0.05)，提示采用雄激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療能緩解造血功能。環(huán)孢素A為免疫調(diào)節(jié)劑，可消除骨髓造血免疫抑制，降低T淋巴細(xì)胞活性，阻滯分泌IL-2、腫瘤壞死因子及γ-干擾素，減輕對(duì)造血功能的抑制作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組CD4+水平明顯低于單一組(P＜0.05)，CD8+水平明顯高于單一組(P＜0.05)，提示采用雄激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)，恢復(fù)骨髓造血功能。CD8+作為T淋巴細(xì)胞群內(nèi)的一員，可抑制T細(xì)胞功能，參與細(xì)胞免疫活化。分析原因在于，環(huán)孢素A可抑制IL-2等因子生成，恢復(fù)骨髓造血功能，達(dá)到治療再生障礙性貧血的作用[18-19]。此外，本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率(9.30%)與單一組(13.95%)對(duì)比，無(wú)顯著性差異(P>0.05)，提示采用該種方式治療具備安全性。分析原因在于，環(huán)孢素A對(duì)吞噬細(xì)胞功能并無(wú)作用性，不存在骨髓毒性，和其他免疫抑制劑比較，其臨床應(yīng)用具備較高的安全性[20]。

綜上所述，雄激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)，提高臨床效果，改善造血功能，恢復(fù)骨髓造血，具有用藥安全性。