柳玉璞

河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院附屬醫(yī)院婦科 (河南 鄭州 450000)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)是常見良性婦科疾病，約40%～50%可合并不孕癥[1]。目前EMS治療包括手術(shù)、藥物、介入及中醫(yī)治療，其中以腹腔鏡手術(shù)+藥物治療模式應(yīng)用最廣泛，其中合并不孕癥且有生育要求者，腹腔鏡術(shù)后行體外受精-胚胎移植(IVFET)助孕是一種理想方式[2]。EMS腹腔鏡術(shù)后行IVF助孕前需采取一段時間藥物治療，但可供選擇藥物較多，尋找安全、有效輔助治療藥物十分重要。孕三烯酮與米非司酮均是EMS常用治療藥物，目前對二者治療EMS療效對比研究較多，但關(guān)于二者在EMS行IVF-ET助孕前應(yīng)用對IVF-ET結(jié)局影響的報道并不多見[3]?；诖?，本研究旨在探究孕三烯酮和米非司酮在腹腔鏡術(shù)后行IVF-ET助孕的EMS合并不孕癥患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年1月至2018年12月行腹腔鏡手術(shù)+IVF-ET的EMS患者臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腹腔鏡檢查及病理活檢診斷EMS；正常性生活、未避孕下不孕時間>1年；年齡22～45歲；有生育要求；自愿接受IVF-ET術(shù)；移植1～2枚胚胎；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮腺肌癥、子宮畸形、宮腔粘連等影響胚胎著床子宮病變；存在生殖道畸形或發(fā)育不良；合并多囊卵巢綜合征、腎上腺皮質(zhì)增生等內(nèi)分泌疾??；合并重要臟器功能不全、免疫系統(tǒng)疾?。荒蟹揭蛩厮虏辉姓?。共納入97例(97個周期)患者，根據(jù)治療方案不同分為A組46例與B組51例，A組年齡23～44歲，平均年齡(31.28±6.07)歲，BMI 19.3～25.1kg/m2，平均BMI(21.48±2.32)kg/m2，美國生育協(xié)會(r-AFS)分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例，不孕年限2～6年，平均年限(3.86±1.12)年；B組年齡22～45歲，平均年齡(31.59±7.12)歲，BMI19.1～25.3kg/m2，平均BMI(21.65±2.71)kg/m2，r-AFS分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期24例，Ⅲ期10例，Ⅳ期4例，不孕年限2～7年，平均年限(3.94±1.35)年；2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法2組由同一組醫(yī)師根據(jù)病灶情況行異位病灶電凝術(shù)或切除術(shù)，或卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)，必要時結(jié)合盆腔粘連分離術(shù)、輸卵管修復(fù)整形術(shù)。A組于術(shù)后初產(chǎn)月經(jīng)來潮第1日開始口服孕三烯酮(華潤紫竹藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H19980020)，每次2.5mg，每周2次，連續(xù)3個月；B組口服米非司酮(華潤紫竹藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20010633)，每次10mg，每日1次，連續(xù)用藥3個月。停藥后監(jiān)測卵泡發(fā)育，排卵后在黃體中期予以長效促性腺激素釋放激素激動劑(法國博福-益普生)1.5mg肌注進(jìn)行降調(diào)節(jié)，降調(diào)節(jié)第14d后，予以人重組卵泡刺激素(德國默克雪蘭諾)皮下注射以控制性促排卵；當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑至少2個≥17mm或至少1個≥18mm時，予以重組人絨毛促性腺激素(德國默克雪蘭諾)250μg皮下注射，36～38h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵，于37℃、6%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)卵母細(xì)胞，3～6h后行IVF，受精16～20h監(jiān)測受精卵原核形成狀況，繼續(xù)培養(yǎng)3d，密切監(jiān)測胚胎卵裂球數(shù)，取卵后(取卵后每日予以黃體酮60mg肌注支持)第3日行胚胎移植；胚胎移植后14d左右，測定血清HCG水平，>50U/L者視為生化妊娠，移植后4～5周，行陰道超聲檢查，見胎芽或胎心血管波動視為臨床妊娠；妊娠期間跟蹤隨訪，了解妊娠及分娩情況。

1.3 觀察指標(biāo)(1)恢復(fù)情況：記錄2組術(shù)后盆腔疼痛消失及腫塊消失、排卵恢復(fù)、月經(jīng)恢復(fù)時間。(2)療效[4]：于治療后3個月評價，顯效：婦科檢查未見陽性體征，EMS病灶基本消失，癥狀體征消退；好轉(zhuǎn)：EMS病灶明顯縮小但仍可見，癥狀體征部分緩解；無效：EMS病灶縮小及癥狀體征改善均不明顯甚至加重，總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。(3)卵巢功能：治療前、治療后3個月，采集空腹肘靜脈血3mL，離心(3500r/min、離心半徑10cm)5min后留取上清液，檢測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法。(4)藥物副反應(yīng)：記錄用藥期間藥物副反應(yīng)，包括異常陰道出血、骨密度異常、性欲低下、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)等。(5)IVF-ET結(jié)局：IVF-ET術(shù)后經(jīng)門診、電話隨訪3～12個月，每月隨訪1次，了解妊娠及分娩情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件，計量數(shù)據(jù)以(±s)表示，比較行獨立樣本t檢驗(組間)或配對樣本t檢驗(組內(nèi))；計數(shù)資料以[n(%)]描述，行χ2檢驗或連續(xù)矯正卡方，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 恢復(fù)情況B組盆腔疼痛消失、盆腔腫塊消失、排卵恢復(fù)及月經(jīng)恢復(fù)時間均明顯短于A組(P＜0.05)。

2.2 療效治療后3個月，B組總有效率96.08%，明顯高于A組的82.61%(P＜0.05)。

表1 2組治療后恢復(fù)情況比較

表2 2組療效比較[n(%)]

2.3 卵巢功能治療前，2組血清FSH、LH、E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清FSH、LH、E2水平均較治療前下降(P＜0.05)，且B組明顯低于A組(P＜0.05)。

2.4 藥物副反應(yīng)2組異常陰道出血、骨密度異常、性欲低下、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)各發(fā)生率及副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 IV-妊娠結(jié)局治療后，A組IVF-EF妊娠率54.35%、妊娠者分娩率68.00%與B組58.82%、83.33%比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后S、L、2比較

表3 2組治療前后S、L、2比較

組別 n 時間 FSH(U/L) LH(U/L) E2(pmol/L)A組 46 治療前 9.52±1.98 8.42±1.69 284.18±58.26治療后 8.24±1.57 7.29±1.42 233.62±49.44 t/P 3.544/＜0.001 3.577/＜0.001 4.622/＜0.001 B組 51 治療前 9.66±2.14 8.59±1.83 287.24±69.47治療后 7.07±1.08 6.16±1.32 186.32±41.68 t/P 7.635/＜0.001 7.553/＜0.001 8.773/＜0.001組間比較t/P 治療前 0.333/0.740 0.474/0.637 0.234/0.816治療后 4.311/＜0.001 4.061/＜0.001 5.110/＜0.001

表4 2組藥物副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

表5 2組IV-妊娠結(jié)局比較[n(%)]

表5 2組IV-妊娠結(jié)局比較[n(%)]

組別 n 妊娠率 妊娠結(jié)局宮外孕 流產(chǎn) 分娩A組 46 25(54.35) 1(4.00) 7(28.00) 17(68.00)B組 51 30(58.82) 0(0.00) 5(16.67) 25(83.33)χ2 0.197 0.003 0.654 1.434 P 0.657 0.959 0.419 0.231

3 討 論

目前EMS發(fā)病機制并未完全闡明，一般有遺傳、免疫因素與炎癥、體腔上皮化生、子宮內(nèi)膜種植等不同學(xué)說，但毫無疑問，其發(fā)生會對女性健康及生育帶來嚴(yán)重威脅[5]。EMS合并不孕癥治療關(guān)鍵在于緩解癥狀、減少復(fù)發(fā)及提高妊娠率，行腹腔鏡保守手術(shù)雖能一定程度上清除病灶，但對于深部、微小、非典型病灶難以做到徹底清除，術(shù)后繼續(xù)輔助藥物治療十分必要，尤其是對擬行IVF-ET助孕者，選擇對助孕結(jié)局有積極意義的藥物十分必要[6]。

孕三烯酮屬于人工合成19-去甲睪酮甾體類藥物，其藥物活性無需依賴代謝產(chǎn)物，該藥可直接作用于異位子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜細(xì)胞受體，發(fā)揮較強的抗雌激素、抗孕激素活性，進(jìn)而促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜萎縮；還能通過抑制垂體分泌FSH、LH，有效下調(diào)機體自身雌激素及孕激素分泌，利于刺激異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶消失、改善臨床癥狀[7]。米非司酮是一種抗孕酮藥物，可與子宮內(nèi)膜孕酮受體結(jié)合阻斷孕酮生物活性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜退化；還可與下丘腦、垂體孕酮受體結(jié)合，能抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡發(fā)育，下調(diào)雌激素水平，可促進(jìn)閉經(jīng)、加速子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮[8]。有研究顯示[9]，相較單純腹腔鏡手術(shù)，聯(lián)合藥物治療EMT合并不孕癥可取得更好療效。本文顯示，B組治療后盆腔疼痛消失、盆腔腫塊消失、排卵恢復(fù)及月經(jīng)恢復(fù)時間均短于A組，總有效率高于A組，說明米非司酮在促進(jìn)EMS患者腹腔鏡術(shù)后恢復(fù)、提高療效方面更具優(yōu)勢。研究指出[10]，相較孕三烯酮，米非司酮對孕激素受體競爭效應(yīng)更強，但對患者排卵功能抑制較輕，規(guī)范治療下，對患者月經(jīng)周期影響小，更適合具有生育需求的患者，支持本文結(jié)果。

EMS屬于性激素依賴性疾病，患者卵巢功能紊亂引起FSH、LH、E2等性激素分泌紊亂，而子宮內(nèi)膜作為雌激素、孕激素靶組織存在相應(yīng)激素受體，性激素水平異?？梢鹣鄳?yīng)靶器官一系列生理及病理改變[11]。本文發(fā)現(xiàn)，B組治療后血清FSH、LH、E2水平低于A組，提示米非司酮可更好地調(diào)節(jié)卵巢功能，與陳媛媛等[12]報道一致。本研究中，2組各副反應(yīng)發(fā)生率及總發(fā)生率比較均無明顯差異，提示2種藥物在安全性方面相當(dāng)。IVF-ET是重度內(nèi)異癥、高齡不孕患者首選輔助生殖治療手段，其開展前通常進(jìn)行3～6個月長效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)預(yù)處理以提高妊娠成功率，但長時間應(yīng)用GnRH-a成本較高，且患者因低雌激素帶來的絕經(jīng)期癥狀、骨密度丟失等副反應(yīng)風(fēng)險較高[13]。許偉標(biāo)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，采用孕三烯酮預(yù)處理+長效長方案控制性排卵對改善IVF-ET患者優(yōu)質(zhì)胚胎率有積極意義，且臨床妊娠率、流產(chǎn)率與常規(guī)長方案降調(diào)節(jié)、超長方案降調(diào)節(jié)無明顯差異。本文顯示，A組與B組IVFET妊娠率、妊娠者分娩率比較均無明顯差異，說明孕三烯酮、米非司酮預(yù)處理對IVE-ET結(jié)局影響相當(dāng)。研究認(rèn)為[15]，在IVF-ET周期中應(yīng)用口服避孕藥預(yù)處理對控制患者促排卵時間、方便醫(yī)務(wù)人員安排不孕患者進(jìn)周期的時間、降低卵巢功能性囊腫形成方面具有一定優(yōu)勢，但對助孕結(jié)局影響不大，支持本文結(jié)果。

綜上所述，孕三烯酮、米非司酮在EMS合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后治療均有較好療效，且米非司酮在促進(jìn)早期恢復(fù)、提高臨床療效、調(diào)節(jié)卵巢功能方面效果更據(jù)優(yōu)勢，但二者藥物副反應(yīng)及對IVF-ET結(jié)局影響相當(dāng)。