馮煒紅

天津北辰醫(yī)院腫瘤科 (天津 300000)

腎癌(RCC)是我國(guó)常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于近曲小管，通常以多個(gè)基因突變?yōu)樘卣鱗1]。由于該病臨床癥狀大多不明顯，無(wú)癥狀腎癌患者的發(fā)現(xiàn)率在逐年升高，約30%的患者在診斷時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常發(fā)生的部位是淋巴結(jié)、肺、骨、腦等器官[2]。當(dāng)腎癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)或出現(xiàn)血尿、腰痛、腹部腫塊典型腎癌三聯(lián)征時(shí)提醒患者已經(jīng)進(jìn)入癌癥晚期、生活質(zhì)量低、預(yù)計(jì)生存期短。晚期腎癌患者外科手術(shù)療效差，僅能起到減瘤的作用，且對(duì)化療不敏感[3]。有學(xué)者指出在關(guān)鍵部位阻斷腫瘤血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)通路可達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的，從而遏制腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展，故分子靶向藥物治療的臨床研究逐步展開(kāi)[4]。國(guó)內(nèi)外研究[5]表明，分子靶向藥物治療在轉(zhuǎn)移性腎癌(mRCC)患者中有較好的應(yīng)用療效，尤其是索拉非尼、舒尼替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑臨床效果顯著，已成為治療mRCC的一線靶向治療藥物[6]。索拉非尼已被證實(shí)有廣泛的抗瘤作用，并且是第一個(gè)分子靶向藥物作用于mRCC的治療[7]；舒尼替尼半衰期較差，可有效延長(zhǎng)患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)[8]。本研究主要對(duì)索拉非尼和舒尼替尼在mRCC患者中的臨床療效進(jìn)行分析比較，以期能為臨床用藥提供參考，分析結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2018年2月至2019年2月于我院進(jìn)行治療的150例mRCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南手冊(cè)》(2014版)[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為mRCC；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；入組前6個(gè)月未接受過(guò)其他輔助治療；年齡≥18歲；臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能嚴(yán)重障礙者；凝血功能障礙者；合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；對(duì)本研究涉及藥物存在禁忌癥者。依據(jù)治療方案將150例mRCC患者分為索拉非尼組和舒尼替尼組，各75例。索拉非尼組男47例，女28例；年齡19～78歲，平均年齡(59.78±4.89)歲；組織類型：透明細(xì)胞癌患者61例，非透明細(xì)胞癌患者14例；Fuhrman分級(jí)：Ⅱ級(jí)38例，Ⅲ級(jí)25例；Ⅳ級(jí)12例。舒尼替尼組男46例，女29例；年齡20～79歲，平均年齡(60.16±5.13)歲；組織類型：透明細(xì)胞癌患者60例，非透明細(xì)胞癌患者15例；Fuhrman分級(jí)：Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)24例；Ⅳ級(jí)12例。兩組性別、年齡等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法索拉非尼組給予甲苯磺酸索拉非尼片(北京亞寶生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213293)口服治療，400mg/次，2次/d。舒尼替尼組給予蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193407)口服治療，50mg/次，1次/d，用藥4周后停藥兩周，6周為一個(gè)周期。兩組患者均連續(xù)給藥3個(gè)月，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，適當(dāng)減輕藥量或停止用藥，當(dāng)不良反應(yīng)減輕后可重復(fù)用藥?；颊唛_(kāi)始靶向治療后每個(gè)月至門(mén)診復(fù)查，對(duì)于未來(lái)復(fù)查的患者進(jìn)行電話隨訪，獲取患者生存信息，隨訪時(shí)間為兩年。

1.3觀察指標(biāo)(1)臨床療效。參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評(píng)估，可分為：完全緩解(CR)：所有靶病變?nèi)肯?，所有病理性淋巴結(jié)短徑均＜10mm；部分緩解(PR)：基線靶病變直徑綜合縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：縮小未達(dá)到PR或增加未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：靶病變直徑總和增加≥20%且靶病變直徑總和絕對(duì)值增加＞5mm。出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶。(2)腫瘤標(biāo)志物。統(tǒng)計(jì)比較兩組治療前后外周血甲胎蛋白(AFP)、H亞基鐵蛋白(HF)、癌胚抗原(CEA)和癌抗原199(CA199)含量變化。(3)免疫功能。統(tǒng)計(jì)比較兩組治療前后外周血體液免疫指標(biāo)免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)變化。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)生存狀況。統(tǒng)計(jì)比較兩組患者隨訪期間疾病進(jìn)展率和生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析和處理，治療前后腫瘤標(biāo)志物、免疫指標(biāo)等資料用(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況和生存情況用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較索拉非尼組治療總有效率為80.0%，舒尼替尼組治療總有效率為78.7%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較治療前，兩組外周血AFP、HF、CEA、CA199含量比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后，兩組外周血AFP、HF、CEA、CA199含量均顯著降低(P＜0.05)，但組間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較治療前，兩組IgA、IgG、IgM含量比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后，兩組IgA、IgG、IgM含量均顯著增加(P＜0.05)，但組間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較(g/L)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較舒尼替尼組血小板下降和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率分別為34.7%、32.0%，明顯高于索拉非尼組9.3%、8.0%(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 兩組隨訪期間生存情況比較隨訪的兩年時(shí)間內(nèi)，兩組的疾病進(jìn)展率和6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組隨訪期間生存情況比較[n(%)]

3 討 論

RCC為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占所有腎臟惡性腫瘤的78%～92%，且近年來(lái)發(fā)病率還在逐年攀升。目前，大部分患者經(jīng)過(guò)手術(shù)切除治療后可痊愈，但針對(duì)部分確診時(shí)癌細(xì)胞就已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)治療效果不理想，盡管經(jīng)過(guò)手術(shù)切除治療也有可能發(fā)展成為mRCC，由于mRCC對(duì)放、化療抵抗，故主要采靶向治療[11]。近些年來(lái)隨著人們的深入研究，發(fā)現(xiàn)mRCC的發(fā)病機(jī)制主要與VHL基因相關(guān)，當(dāng)該基因出現(xiàn)異常會(huì)刺激缺氧誘導(dǎo)因子擴(kuò)大、活化，進(jìn)而刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等下游產(chǎn)物過(guò)剩，促進(jìn)了癌細(xì)胞的擴(kuò)散[12]。因而臨床多對(duì)VHL相關(guān)基因進(jìn)行靶向治療，并取得了良好的治療效果。

索拉非尼和舒尼替尼均為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。索拉非尼的作用機(jī)制為阻斷Raf激酶、抑制腫瘤血管生成。Raf激酶可通過(guò)活化Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑刺激細(xì)胞增殖分化，索拉非尼對(duì)Raf激酶有抑制作用，可通過(guò)降低其活性延緩腫瘤發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程；此外，索拉非尼還可通過(guò)破壞多種酪氨酸受體、殺死VEGER和PDGER阻礙腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，故索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用[13-14]。舒尼替尼可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體和其它具有直接抗腫瘤和抗血管生成活性的TKRs，自應(yīng)用于臨床以來(lái)效果顯著。但該藥物半衰期長(zhǎng)，細(xì)胞毒性的積聚導(dǎo)致部分患者無(wú)法耐受藥物的不良反應(yīng)，中途需減輕藥物用量或中斷治療[15]。對(duì)于索拉非尼和舒尼替尼的臨床療效，國(guó)內(nèi)外大量臨床研究[16]結(jié)果顯示，索拉非尼和舒尼替尼對(duì)mRCC的疾病控制率均較好，可有效延長(zhǎng)患者的PFS和OS，本研究主要對(duì)二者的應(yīng)用效果進(jìn)行觀察比較。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率均較好，兩組的疾病進(jìn)展率和6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明索拉非尼和舒尼替尼療效相近，均能取得較高的疾病控制率，改善患者的生存情況。治療后，兩組外周血AFP、HF、CEA、CA199含量均顯著降低(P＜0.05)，IgA、IgG、IgM含量均顯著增加(P＜0.05)，但組間比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)；表明索拉非尼和舒尼替尼均可有效改善患者抗腫瘤免疫抑制狀態(tài)和免疫功能。治療期間，舒尼替尼組血小板下降和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率明顯高于索拉非尼組(P＜0.05)，表明相較于舒尼替尼，索拉非尼的血液毒性較低。因此對(duì)于使用舒尼替尼治療的mRCC患者應(yīng)加強(qiáng)患者的血常規(guī)監(jiān)測(cè)，以便于及時(shí)應(yīng)對(duì)突發(fā)事件。

綜上所述，索拉非尼和舒尼替尼治療mRCC的臨床療效相近，均有較好的疾病控制率，可有效改善患者生存情況和免疫功能；但應(yīng)用索拉非尼治療血液毒性相對(duì)較小。