傅鳴郁，許 鳳，王慶文，王 燕，許永茂，安新江

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是一種在胚胎發(fā)育時期由于心血管系統(tǒng)發(fā)育異常所導致的解剖結構異常的先天性疾病。先天性心臟病是最常見的先天性缺陷，在我國嬰兒出生缺陷中居于首位，是導致新生兒死亡的主要原因之一，據統(tǒng)計，死于先天性心臟病的新生兒占死于所有出生缺陷新生兒的29%[1]。先天性心臟病可導致患兒免疫力低下、營養(yǎng)不良、易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染等疾病，甚至引起充血性心力衰竭和肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，進而影響患兒出生后的生存質量、降低存活率、縮短生存時間，給家庭和社會造成沉重負擔[2]。其中，約有10%的先天性心臟病患兒會出現PAH，在各種類型的先天性心臟病手術指證和預后中，PAH的診斷結果是先天性心臟病患兒選擇合理治療方案的關鍵因素和前提[3]。因此，有必要對診斷小兒先天性心臟病相關肺動脈高壓(CHD-PAH)嚴重程度指標進行評估，評價各指標與CHD-PAH的相關性，篩選出對CHD-PAH的診斷最有價值的方法和指標，從而能夠充分評估病情現狀和發(fā)展情況，制訂合理的治療方法，提高治療效果，改善預后。本研究探討中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)與心臟Tei指數在小兒先天性心臟病相關肺動脈高壓嚴重程度診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2017年1月徐州市兒童醫(yī)院收治的先天性心臟病患兒200例作為研究對象。其中，男112例，女88例；年齡4個月至5.4歲，平均(2.4±0.3)歲；體質指數(body mass index，BMI)為(13.45±1.20)kg/m2。根據術后肺動脈壓力值將患兒分為術后未發(fā)生PAH組(171例)和術后發(fā)生PAH組(29例)。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有研究對象家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合關于先天性心臟病的診斷標準[4]：可通過母親的妊娠史、癥狀、發(fā)育情況、X線檢查、超聲檢查、心電圖檢查、心臟導管檢查、心血管造影、色素稀釋曲線測定、螺旋CT進行診斷；②出現口唇發(fā)紺、營養(yǎng)不良、免疫力低下、上呼吸道感染、肺部感染等臨床癥狀；③竇性心律；④中途未退出，能配合研究。

1.2.2 排除標準 ①有期前收縮、束支傳導阻滯、高度房室傳導阻滯者；②有肺動脈狹窄及右心室流出道狹窄者；③有內分泌、代謝性、腎臟等相關疾病者；④有躁狂、抑郁、精神分裂等精神疾病者。

1.3 臨床資料采集

1.3.1 一般資料 通過電子病歷系統(tǒng)收集所有病人的一般資料(年齡、性別、體質量等)。根據2015年歐洲心臟病學會PAH診療指南的相關標準進行判斷，術后用彩色多普勒超聲心動圖估測先天性心臟病患兒安靜狀態(tài)下的肺動脈壓力，采用螺旋CT肺動脈造影(CT pulmonary angiography，CTPA)對病人進行檢查，以肺動脈收縮壓≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)作為PAH診斷標準[5]。術后第2天清晨采集空腹靜脈血5 mL，注入抗凝管中，混勻，2 h內于醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一檢測臨床生化指標，比較兩組患兒的NLR值。

1.3.2 右心功能指標測量 采用EPIQ 7心臟四維彩色多普勒超聲(飛利浦公司)測量患兒右心功能指標：右房壓(right atrial pressure，RAP)、平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)、肺小動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心/肺輸出量(cardiac/pulmonary output，CO/Qp)、肺血管阻力指數(pulmonary vascular resistance index，PVRI)、心臟指數(cardiac index，CI)、肺動脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)、6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)、經皮血氧飽和度(SpO2)、B型尿鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。測量前使患兒處于安靜狀態(tài)，根據情況口服10%水合氯醛(青島宇龍海藻有限公司，批號：20140132，0.5mL/kg，總劑量<10 mL)鎮(zhèn)靜。調整患兒左側臥位，調整儀器參數獲得清晰圖像。調整檢查角度獲取心臟各瓣膜口的最佳檢測信號，取樣容積為 0.24 cm3。記錄患兒呼氣末各瓣口動脈血流信號，速度為50～100 mm/s，儲存檢測的瓣膜口切面清晰的動靜態(tài)圖像。

1.3.3 心室Tei指數的測量 將多普勒掃描速度設置為50～100 mm/s，將取樣容積放置于二尖瓣口，調節(jié)聲束方向使其與血流方向平行，獲得二尖瓣口的前向血流頻譜，確定A峰、E峰，測量從A峰結束至下一心動周期E峰起始的時間間隔即為等容收縮時間(isovolumetric contraction time，ICT)；再將取樣容積放置于主動脈瓣口，獲得主動脈瓣瓣口的血流頻譜，測量主動脈瓣前向血流開始至終止的時間即為射血時間即等容舒張時間(isovolumetric relaxation time，IRT)。同樣的方法測得三尖瓣口的ICT和肺動脈瓣的IRT。至少采集3個連續(xù)的心動周期頻譜波形，并多次測量取平均值。Tei指數=(ICT+IRT)/IRT。

1.3.4 隨訪 通過住院、門診、電話等方式收集所有入選病人定期隨訪的相關資料，隨訪截至2020年1月。每6個月對病人進行1次隨訪，本研究隨訪時間為3年，記錄了所有病人至少 5次的隨訪情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、BMI、性別、唐氏綜合征、RAP、mPAP、PAWP等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與術后未發(fā)生PAH組比較，術后發(fā)生PAH組NT-proBNP、CO/Qp、NLR、Tei指數明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 NLR、Tei指數分別與NT-proBNP、CO/Qp的相關性分析 NLR、Tei指數分別與NT-proBNP、CO/Qp呈正相關(P<0.05)，即NLR、Tei指數可能隨NT-proBNP或CO/Qp的升高而升高。詳見圖1。

圖1 NLR、Tei指數分別與NT-proBNP、CO/Qp的相關性

2.3 PAH的結構方程模型構建 基于AMOS軟件，應用極大似然估計法構建PAH的結構方程模型，并運用探索分析法尋找最優(yōu)模型，近似誤差均方根(root mean square error of approximation，RMSEA)和擬合優(yōu)度指數(comparative fit index，GFI)用于評價模型的擬合優(yōu)度。結果顯示，PAH的結構方程模型擬合良好，RMSEA和GFI分別為0.000和1.000。NT-proBNP、CO/Qp、NLR和Tei指數的路徑系數分別為0.106，0.090，0.040和0.030(P<0.05)，模型可決系數為0.064。詳見表2、圖2。

表2 PAH結構方程模型參數

圖2 PAH結構方程模型

2.4 NLR值與Tei指數對病人術后發(fā)生PAH的預測價值 ROC曲線分析預測NLR值與Tei指數對病人術后發(fā)生PAH的最佳臨界值，結果顯示，NLR值與Tei指數預測病人術后發(fā)生PAH的最佳臨界值分別為6.75和0.68，NLR聯(lián)合Tei曲線下面積為0.804[95%CI(0.736，0.849)，P<0.001]。詳見表3及圖3。

表3 NLR值與Tei指數對病人術后發(fā)生PAH的預測價值

圖3 NLR值與Tei指數對病人術后發(fā)生PAH預測價值的ROC曲線

2.5 生存分析 將NLR<6.75、Tei<0.68定義為A組(99例)，NLR≥6.75、Tei≥0.68定義為B組(32例)，其余定義為C組(69例)，Kaplan-Meier生存曲線分別比較3組病人術后3年PAH未發(fā)生率，結果顯示，A組未發(fā)生PAH 86例(86.87%)，B組為13例(40.63%)，C組為41例(59.42%)，A組PAH未發(fā)生率均明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見圖4。

圖4 NLR、Tei指數對病人術后PAH未發(fā)生率的影響

3 討 論

PAH是兒童先天性心臟病最常見的合并癥之一，可導致肺血管不可逆改變，明顯縮短了病人壽命，早期診斷和治療至關重要[6]。由于CHD-PAH病理生理學特點和心臟解剖的復雜性、多樣性，CHD-PAH的多種適應性機制尚未被完全了解，使得其未能得到足夠的重視。近50年來，外科手術和兒科心臟病學得到了廣泛發(fā)展，使得對心臟缺陷的早期識別與診斷能力得到了加強，優(yōu)化治療方案，因此在很多情況下延緩了PAH的進展[7]。

Tei指數是1995年由Tei等提出用來定量評估心室收縮與舒張功能的無創(chuàng)性指標，其大小與心臟的前負荷相關[8]。Tei指數可以客觀真實地評價心臟的整體功能，且不受心率和心臟幾何形態(tài)的影響，同時其測量方法簡單，可重復性較強[9]。已有學者將Tei指數應用于成人、小兒及胎兒的心功能評估方面的研究，結果都表明Tei指數是評價心功能變化的敏感性指標，目前已具備一定的臨床應用價值，其應用前景十分廣泛[10]。還有研究顯示，先天性心臟病組胎兒的左心室Tei指數明顯高于正常對照組(P<0.05)，表明Tei指數可作為評估先天性心臟病胎兒左心功能的指標，為早期評估患兒預后提供可靠依據，并指導患兒圍產期的治療[11]；CHD-PAH病人的Tei指數明顯高于正常對照組、無PAH的先天性心臟病病人、輕中度PAH的先天性心臟病病人，Tei指數可作為診斷先天性心臟病病人是否患有PAH及PAH的嚴重程度的重要指標[12]。本研究結果顯示，術后發(fā)生PAH組Tei指數均明顯高于術后未發(fā)生PAH組，表明Tei指數可能與先天性心臟病病人術后發(fā)生PAH密切相關，明確Tei指數與先天性心臟病病人術后發(fā)生PAH的關系尚需進一步探究。

白細胞計數(white blood cell count，WBC)及分類是臨床實踐十分容易獲得的一項數據，研究認為NLR是一項能夠反映炎癥的指標[13]，多項研究顯示，其與冠心病[14]、心力衰竭[15]、2型糖尿病[16]及急性胰腺炎[17]等疾病的病情及預后明顯相關。研究表明，NLR與慢性阻塞性肺疾病(CDPD)合并PAH呈正相關(P<0.05)，可作為反映CDPD合并PAH病情有價值的指標[18]。對孕母孕期檢測的NLR值對后代患有先天性心臟病風險的影響進行研究，結果顯示NLR與先天性心臟病具有很強的相關性，孕母孕期NLR升高，會導致后代患有先天性心臟病的風險增加，NLR可作為新生兒先天性心臟病的臨床預測指標[19]。對NLR與PAH的關系進行探究，結果顯示PAH病人的淋巴細胞數量明顯下降，中性粒細胞數量明顯增加，NLR值明顯高于正常對照組，表明NLR與PAH的預后相關[20]。

本研究對NLR與先天性心臟病病人術后發(fā)生PAH的關系進行探討，結果顯示，術后發(fā)生PAH組NLR值均明顯高于術后未發(fā)生PAH組，表明NLR可能與術后發(fā)生PAH密切相關，為了明確NLR與先天性心臟病病人術后發(fā)生PAH的關系，還需要進一步進行探究。研究顯示，NT-proBNP、CO/Qp水平與CHD-PAH病人的肺動脈壓力呈正相關(P<0.05)，可間接反映先天性心臟病病人PAH的病情嚴重程度[21]。本研究中，術后發(fā)生PAH的先天性心臟病患兒NT-proBNP、CO/Qp水平均明顯高于術后未發(fā)生PAH的先天性心臟病患兒，因此，將NLR、Tei指數分別與NT-proBNP、CO/Qp進行相關性分析，結果顯示NLR、Tei指數分別與NT-proBNP、CO/Qp呈正相關(P<0.05)?；贏MOS軟件，應用極大似然估計法構建PAH的結構方程模型，結果顯示PAH結構方程模型的可決系數為0.64，擬合度良好，表明NT-proBNP、CO/Qp、NLR、Tei指數與先天性心臟病病人術后發(fā)生PAH的關系密切。通過ROC曲線分析預測NLR與Tei指數對病人術后發(fā)生PAH的診斷價值，Kaplan-Meier生存曲線比較NLR、Tei指數對病人術后PAH發(fā)生率的影響，結果顯示，NLR值與Tei指數預測病人術后發(fā)生PAH的最佳臨界值分別為6.75和0.68，NLR<6.75、Tei指數<0.68的先天性心臟病病人術后未發(fā)生PAH的概率為86.87%，明顯高于高水平NLR、Tei指數的先天性心臟病病人。表明NLR和Tei指數與先天性心臟病病人的PAH嚴重程度及先天性心臟病病人術后是否發(fā)生PAH密切相關。

綜上所述，NLR和Tei指數與小兒先天性心臟病相關肺動脈高壓嚴重程度密切相關，可間接反映CHD-PAH病人的病情嚴重程度，在CHD-PAH的診斷及預后中具有重要的價值。