林煜, 黃為鋒

(1.閩江學(xué)院 實(shí)驗(yàn)室與設(shè)備管理處，福建 福州，350108；2.閩江學(xué)院 藥物制劑研究與測(cè)試中心，福建 福州，350108)

腦梗死是一種常見的心腦血管疾病，具有發(fā)病快、復(fù)發(fā)率高、易致死等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者的身心健康。因此，安全有效的診療方案已成為腦梗死防治研究的熱點(diǎn)，也是一項(xiàng)十分迫切的任務(wù)。腦梗死主要是由于血栓形成、大腦動(dòng)脈粥樣硬化、異物進(jìn)入腦、頸動(dòng)脈等導(dǎo)致血管管腔狹窄或阻塞,造成腦部血流阻斷或血流量驟減,使腦組織缺血缺氧,引起腦組織壞死、神經(jīng)功能缺損[1]。腦組織缺血缺氧壞死后會(huì)產(chǎn)生大量有害自由基，氧化損傷腦細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，細(xì)胞膜通透性增高，引起腦水腫。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，能顯著降低羥自由基的含量，并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于腦血管病的治療[2]。而腦心通膠囊具有抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，改善腦細(xì)胞代謝，抑制凝血酶活性等作用[3]。越來(lái)越多臨床證據(jù)顯示，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死具有協(xié)同作用，療效顯著，能改善患者的神經(jīng)功能缺損及生活質(zhì)量。本研究采用薈萃分析的方法探究腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死的協(xié)同療效，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)兩藥聯(lián)用的有效性及安全性，探討其對(duì)患者血液流變學(xué)、炎性因子的影響，并分析其協(xié)同作用的相關(guān)機(jī)制，為臨床治療提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種為中、英文。

1.2 研究對(duì)象

符合《中國(guó)各類主要腦血管疾病診斷要點(diǎn)2019》中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)CT或MRI確診，不限制性別、年齡。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)：總有效率和不良反應(yīng)；次要指標(biāo)：NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和白細(xì)胞介素-8(Interleudin-8,IL-8)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并惡性腫瘤及心、肝、腎等臟器嚴(yán)重異常者；未設(shè)置對(duì)照組；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；藥理實(shí)驗(yàn)；數(shù)據(jù)有嚴(yán)重錯(cuò)誤的研究；無(wú)法提取、轉(zhuǎn)換關(guān)鍵數(shù)據(jù)的研究。

1.5 文獻(xiàn)檢索策略

檢索Web of Science、萬(wàn)方、PubMed、維普、Cochrane Library和中國(guó)知網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2021年10月。中文檢索詞包括“腦梗死”“中風(fēng)”“卒中”“腦心通膠囊”“依達(dá)拉奉”；英文檢索詞包括“Cerebral Infarction”“Ischemic Stroke”“Naoxintong capsule”“Edaravone”。

1.6 資料提取

文獻(xiàn)的檢索、篩選及資料的提取由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行，此過(guò)程中產(chǎn)生爭(zhēng)議時(shí)由2位研究員共同探討或請(qǐng)第3位研究員一同協(xié)商解決。

1.7 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的研究由2名評(píng)估員使用Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究的薈萃分析是通過(guò)Revman 5.3軟件進(jìn)行的。I2用于評(píng)估研究結(jié)果的異質(zhì)性，I2≤50%時(shí)使用固定效應(yīng)模型，否則，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。以均差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均差(SMD)作為連續(xù)變量資料的效應(yīng)指標(biāo)，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為二分類計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)。效應(yīng)使用95%置信區(qū)間(CI)，P<0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)檢索策略共查找到相關(guān)文章473篇。在閱讀文章的標(biāo)題、摘要和全文之后，再根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入21篇文章，包括1 873例患者。文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的研究使用Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。所納入的研究中文獻(xiàn)[1-2,7-8,11-12,15,17-18]采用了隨機(jī)數(shù)表法，文獻(xiàn)[13]采用隨機(jī)信封法。所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，但均未提及盲法、分配隱藏、選擇性報(bào)告及其他偏倚情況。

2.3 薈萃分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

對(duì)納入的19項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)納入研究的異質(zhì)性較小(I2=0，P=0.99)，因此，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死的總有效率相比于對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23,95%CI：1.18～1.29,P<0.000 01)，見圖1。

圖1 總有效率的薈萃分析

2.3.2 NIHSS評(píng)分

對(duì)納入的13項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=90%，P<0.000 01)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在降低NIHSS評(píng)分方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.63,95%CI：-4.30～-2.96,P<0.000 01)，見圖2。

圖2 NIHSS評(píng)分的薈萃分析

2.3.3 ADL評(píng)分

對(duì)納入的10項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=80%，P<0.000 01)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在提高ADL評(píng)分方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=15.41,95%CI：13.29～17.54,P<0.000 01)，見圖3。

圖3 ADL評(píng)分的薈萃分析

2.3.4 全血高切黏度

對(duì)納入的6項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=92%，P<0.000 01)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在降低全血高切黏度方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.95,95%CI：-1.27～-0.64,P<0.000 01)，見圖4。

圖4 全血高切黏度的薈萃分析

2.3.5 全血低切黏度

對(duì)納入的6項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=81%，P<0.000 1)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在降低全血低切黏度方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.03,95%CI：-2.69～-1.38,P<0.000 01)，見圖5。

圖5 全血低切黏度的薈萃分析

2.3.6 血漿黏度

對(duì)納入的3項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較小(I2=47%，P=0.15)，因此，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在降低血漿黏度方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.27,95%CI：-0.33～-0.20,P<0.000 01)，見圖6。

圖6 血漿黏度的薈萃分析

2.3.7 hs-CRP水平

對(duì)納入的9項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=94%，P<0.000 01)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在降低hs-CRP水平方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.54,95%CI：-3.29～-1.78,P<0.000 01)，見圖7。

圖7 hs-CRP水平的薈萃分析

2.3.8 IL-8水平

對(duì)納入的5項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=87%，P<0.000 01)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死在降低IL-8水平方面比對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.82,95%CI：-4.94～-2.69,P<0.000 01)，見圖8。

圖8 IL-8水平的薈萃分析

2.3.9 不良反應(yīng)

對(duì)納入的12項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0，P=0.92)，因此，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死和對(duì)照組相比在不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20,95%CI：0.85～1.67,P=0.30)，見圖9。

圖9 不良反應(yīng)的薈萃分析

2.3.10 發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入了10項(xiàng)研究以上的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行偏倚分析?？傆行?、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分和不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)超過(guò)了10項(xiàng)，因此，對(duì)這些結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行偏倚分析。圖10～13的漏斗圖是不對(duì)稱的，說(shuō)明可能存在一定的發(fā)表偏倚，可能與納入試驗(yàn)樣本量過(guò)少或陰性試驗(yàn)結(jié)果難以在期刊上發(fā)表等原因有關(guān)。

圖10 總有效率漏斗圖

圖11 NIHSS評(píng)分漏斗圖

圖12 ADL評(píng)分漏斗圖

圖13 不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

快速清除有害自由基、減小血栓形成的可能性、改善腦部血液循環(huán)是防治腦梗死的關(guān)鍵。腦心通膠囊主要包含丹參、水蛭、紅花、黃芪、地龍等有效成分，可改善血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)腦循環(huán)血流，增加腦神經(jīng)元血供，快速清除自由基，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，且抗炎作用良好[22]。依達(dá)拉奉可有效抑制炎癥反應(yīng)，能突破血腦屏障，清除腦組織缺血再灌注后產(chǎn)生的羥基自由基，延遲梗死組織和神經(jīng)元的死亡[7]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死可顯著降低患者的NIHSS評(píng)分，提高ADL評(píng)分。這說(shuō)明腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死具有協(xié)同作用，可顯著增強(qiáng)療效，改善腦梗死患者的神經(jīng)功能及日常生活能力。

IL-8是一種具有較強(qiáng)趨化作用的早期炎癥因子，會(huì)抑制中性粒細(xì)胞凋亡，促使中性粒細(xì)胞向腦缺血部位遷移，導(dǎo)致缺血腦組織中白細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞黏附[14]。hs-CRP是臨床常見的炎性標(biāo)志物，能通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起血小板黏附聚積，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，還能誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌相關(guān)炎性介質(zhì)，造成炎性損傷，導(dǎo)致腦組織水腫壞死[23]。本研究結(jié)果顯示，患者的病情嚴(yán)重程度和IL-8、hs-CRP水平呈正相關(guān)，與對(duì)照組相比，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死可顯著降低IL-8和hs-CRP水平。這提示腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死的協(xié)同作用機(jī)制可能與降低IL-8和hs-CRP水平，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

本研究也存在一些局限性。本研究所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，只有10項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，其余研究無(wú)法確定是否采用了正確的隨機(jī)方法及是否進(jìn)行分配隱藏，因此，可能產(chǎn)生較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究所納入文獻(xiàn)的樣本量較小，均為陽(yáng)性結(jié)果(陰性結(jié)果可能難以發(fā)表)也可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死具有協(xié)同作用，可顯著增強(qiáng)療效，改善腦梗死患者的神經(jīng)功能及日常生活能力，降低血液黏度，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好。其作用機(jī)制可能與降低IL-8和hs-CRP水平有關(guān)。由于所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，樣本量較小，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，可能對(duì)研究結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性產(chǎn)生影響，因此，需要更多高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死的有效性和安全性，并深入探究?jī)伤幝?lián)用的協(xié)同作用機(jī)制。