蘇薌萌，王一帆，王智賢，陳國兵，王鵬程

（暨南大學基礎(chǔ)醫(yī)學與公共衛(wèi)生學院微生物與免疫學系，廣東廣州 510632）

2019 年12 月，由新型冠狀病毒感染引起的肺炎在中國武漢首次被報道。2020 年1 月30 日，世界衛(wèi)生組織宣布此為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并于2020 年2 月11 日將這一疾病命名為2019 冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）。與此同時，國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將新型冠狀病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）。

目前，隨著多種藥物和臨床療法的應(yīng)用，同時疫苗研發(fā)亦趨于穩(wěn)定并不斷完善，COVID-19 治愈率不斷提升。然而，COVID-19 患者在急性感染治愈后表現(xiàn)出長期持續(xù)的非典型的后遺癥，更新了人們對此病的認知，引發(fā)了廣泛的關(guān)注。起初，醫(yī)生認為部分患者出院后出現(xiàn)不同程度的持續(xù)癥狀可能是由于焦慮、抑郁、壓力等心理健康因素導致，即心理學所謂的煤氣燈效應(yīng)（medical gaslighting）［1］。然而，學者們很快改變了這種看法，并開始認可COVID-19 綜合征這一說法［2］。美國疾控中心將COVID-19 康復患者出現(xiàn)的后遺癥（post-acute sequelae of COVID-19，PASC）定義為在首次感染SARS-CoV-2 后4 周或更長時間內(nèi)出現(xiàn)的一系列新的、復發(fā)的或持續(xù)性的健康問題。而世界衛(wèi)生組織將其定義為在確診或可能感染SARS-CoV-2 的人群中出現(xiàn)的癥狀，通常在首次感染后3個月出現(xiàn)并持續(xù)至少2個月，且不能歸因于其他診斷［3］。一些研究顯示，高達30%的SARS-CoV-2感染者在康復后會出現(xiàn)PASC［4-5］，而新冠疫苗的接種只能將出現(xiàn)PASC的風險降低15%左右［6］。

雖然呼吸系統(tǒng)是SARS-CoV-2 最先侵入的部位，但是COVID-19 患者的后遺癥往往表現(xiàn)為呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)的多器官損傷，并表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀［7］。這些癥狀的出現(xiàn)可能與年齡、性別、初始癥狀的數(shù)量、是否存在共存疾病等因素有關(guān)［8］，而這些后遺癥可能提示COVID-19 感染后患者機體內(nèi)進行的病理生理過程，包括病毒可能長期藏匿于全身多個組織器官中，從而引發(fā)慢性炎癥，并誘發(fā)免疫衰竭，而T 細胞的功能障礙可能進一步促使機體自身免疫及線粒體功能障礙，從而發(fā)生多器官損傷。本文將從COVID-19 后遺癥的潛在發(fā)病機制和各系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)兩個方面進行綜述，為日后臨床診治以及改善患者預后提供參考資料。

1 COVID-19后遺癥的潛在發(fā)病機制

免疫反應(yīng)失調(diào)是COVID-19 發(fā)病機制的核心，因此推測免疫功能的紊亂可能是導致COVID-19 持續(xù)性后遺癥的主要因素［9］。研究表明可能存在以下多種發(fā)病機制：（1）病毒可能藏匿于全身多個組織中；（2）免疫衰竭可能導致病毒清除延遲，進而誘發(fā)全身慢性炎癥和組織修復受損；（3）SARS-CoV-2 可能具有超級抗原的能力，從而誘發(fā)過度炎癥綜合征；（4）SARS-CoV-2 的特異性抗體和宿主蛋白質(zhì)之間的交叉反應(yīng)導致宿主自身免疫；（5）線粒體功能障礙和免疫代謝受損；（6）微生物群改變；（7）腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）失衡，見圖1。

1.1 病毒藏匿引起機體的多器官廣泛損傷 SARSCoV-2 感染引起機體的廣泛損傷可能與病毒和機體的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合并觸發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)有關(guān)［10］。由于全身多個器官都存在ACE2，因此盡管目前研究表明SARS-CoV-2 最易侵入呼吸道［11］，但可以預測病毒也會廣泛入侵其他組織器官。對22 名COVID-19死者的尸檢研究顯示，除了呼吸系統(tǒng)，SARS-CoV-2還存在于心臟、大腦、肝臟及腎臟等多個器官中［10］。另一項研究表明，表達ACE2 的器官所分泌的體液，包括血液、痰液、唾液、尿液、糞便及淚液等也都可能會攜帶SARS-CoV-2［12-13］。SARS-CoV-2 的多器官感染傾向可能會影響到疾病的發(fā)生發(fā)展，而且因為病毒可能廣泛藏匿于呼吸道外的器官之中，所以無法通過鼻咽拭子檢測。

此外，研究證明SARS-CoV-2 可以通過機體內(nèi)免疫物質(zhì)無法穿透的先天性屏障，如血腦屏障和胎盤屏障等［14］，而且一些SARS-CoV-2 蛋白還可以在免疫逃避中發(fā)揮作用［15］。因此，機體的免疫系統(tǒng)可能無法發(fā)現(xiàn)這些病毒的藏匿，從而導致體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)的持續(xù)。

1.2 免疫衰竭導致病毒清除延遲 免疫衰竭是抗原特異性免疫細胞由于長期抗原刺激而出現(xiàn)功能障礙的現(xiàn)象，通常會導致慢性病毒感染［16］。T細胞衰竭被認為是導致SARS-CoV-2 長期持續(xù)存在的原因之一。研究表明，嚴重的COVID-19 會導致患者淋巴細胞減少，從而引發(fā)過度炎癥［17］。在COVID-19 患者中，嚴重受損的T 細胞亞型都會表達細胞衰竭信號［18］，包括PD-1、CTLA-4、TIGIT 及Tim-3等［19］。在重癥患者中，越來越多的肺臟浸潤性CD8+T 細胞會表達CCL4、GZMB、MK167 及TYMS 等轉(zhuǎn)錄信號使終末T 細胞衰竭［20］。此外，研究證明T 細胞和B 細胞數(shù)量減少也與持續(xù)的SARS-CoV-2 散播有關(guān)，這可能進一步延緩COVID-19 的慢性免疫激活［21］。因此可見，SARS-CoV-2 會不同程度地誘導機體免疫衰竭，進而導致病毒清除延遲，促進病毒在體內(nèi)的播散，從而引起慢性炎癥和組織器官修復受損。

1.3 SARS-CoV-2 作為超級抗原誘發(fā)過度炎癥綜合征 有研究報道，SARS-CoV-2 還可能具有超級抗原的能力，從而誘發(fā)中毒性休克。SARS-CoV-2 的高親和力特異性序列可以與T 細胞受體（T-cell receptor，TCR）相結(jié)合，從而模仿細菌超級抗原［22］，并可作為強有力的多克隆T 細胞有絲分裂原與MHC-II 結(jié)合［23］。許多兒童在感染SARS-CoV-2 后的2～6 周會出現(xiàn)兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C），其表現(xiàn)包括全身促炎標志物水平升高、嚴重休克及胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［24］。研究證實，MIS-C 患者的TCR 通過其特異性β鏈可變域與大量的T細胞相連接，而這些可變域與SARS-CoV-2 的刺突蛋白超級抗原樣序列具有極高的親和力，結(jié)合后超級抗原會誘導“細胞因子風暴”，促使腫瘤壞死因子α、白細胞介素2 和干擾素γ等炎癥細胞因子的大量釋放［25-26］。存在超級抗原效應(yīng)的SARS-CoV-2 會引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的過度激活，進而誘發(fā)過度炎癥綜合征。

1.4 SARS-CoV-2 誘導自身免疫 T 細胞功能障礙可能在自身免疫中發(fā)揮作用，進而對機體產(chǎn)生長期影響［27］。SARS-CoV-2 可使抗原提呈細胞激活自身反應(yīng)性T 細胞，這一過程稱為旁觀者激活（bystander activation）［28］。研究表明，有20%的COVID-19 患者還可以檢測到甲狀腺的功能障礙［29］。由于甲狀腺可能與細胞介導的自身免疫有關(guān)聯(lián)，所以推測甲狀腺功能障礙可能在COVID-19 長期預后自身免疫反應(yīng)的病理生理機制中發(fā)揮重要作用［30］。另外，B細胞可能也與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。一項對172名COVID-19住院患者血清樣本分析的研究表明，在52%的樣本中可以檢測到抗磷脂自身抗體，此類抗體與中性粒細胞過度活躍并導致血栓炎癥反應(yīng)等更嚴重的臨床結(jié)果有關(guān)［31］。此外，也有研究顯示，在10%～70%的COVID-19 患者中可檢測到抗干擾素、中性粒細胞、結(jié)締組織、環(huán)瓜氨酸多肽、細胞核、神經(jīng)元以及與自身免疫性風濕疾病相關(guān)的自身抗體［32］，這些抗體的存在會誘發(fā)有害的先天性或適應(yīng)性免疫應(yīng)答。MISC 的延遲性臨床表現(xiàn)也表明，在SARS-CoV-2 感染后可能存在自身抗體參與失調(diào)的適應(yīng)性免疫［33］。由此可見，SARS-CoV-2 可以通過細胞和體液免疫應(yīng)答途徑誘導不同程度的自身免疫，進而對患者的長期預后產(chǎn)生影響。

1.5 線粒體的功能障礙和免疫代謝受損 線粒體功能對免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。已有研究表明，一些SARS-CoV-2 蛋白，如非結(jié)構(gòu)蛋白NSPs4 和NSPs8，以及ORF9c 等都可以改變宿主線粒體功能，從而誘發(fā)免疫逃避，導致疾?。?4］。免疫衰竭會導致病毒的清除延遲，而T 細胞衰竭的特征是線粒體氧化磷酸化受損和糖酵解率的升高［35］。還有研究表明，若急性COVID-19患者存在伴有線粒體功能障礙的T細胞亞群，則會增加細胞死亡的易感性［36］。此外，COVID-19患者的外周血單個核細胞表現(xiàn)出進行性的線粒體功能障礙、代謝改變和高水平的線粒體細胞因子（mitokine）［37］。因此可推測，SARS-CoV-2 可能通過改變線粒體的功能進而影響宿主的免疫機制，從而使COVID-19患者留下長期后遺癥。

1.6 微生物群改變 胃腸道微生物群對于建立免疫穩(wěn)態(tài)必不可少［38］。在癥狀緩解的COVID-19 患者中，腸道微生物群失調(diào)持續(xù)時間可長達1 個月［39］。如果COVID-19 患者的腸道微生物群組成發(fā)生改變，可引起炎癥因子和血液標志物相關(guān)的免疫應(yīng)答障礙［40］。除此之外，已有研究表明，ACE2 可影響腸道中性氨基酸的表達，進而調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，從而調(diào)節(jié)局部和全身的免疫應(yīng)答［39］。由此可以看出，腸道微生物群失調(diào)可能會破壞機體的免疫穩(wěn)態(tài)，影響疾病的嚴重程度及發(fā)生發(fā)展，并促使COVID-19后遺癥的發(fā)生。

1.7 RAS 失衡 RAS 在維持機體的生理平衡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用［41］。ACE2 可以催化血管緊張素II（angiotension II，Ang II）轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7［angiotensin（1-7），Ang（1-7）］。而SARS-CoV-2 感染會導致ACE2 表達下降，從而使Ang II 水平升高，導致RAS 失調(diào)，激活I(lǐng)/III 型干擾素反應(yīng)，促進炎癥小體聚集，誘導大量自由基產(chǎn)生并啟動氧化應(yīng)激反應(yīng)，這會加重COVID-19危重患者的肺損傷［15，42-43］。在豬模型中可以觀察到RAS 失衡與全身系統(tǒng)性反應(yīng)，如彌漫性肺損傷、血氧降低、凝血增強、肺動脈壓力增加和急性腎小管壞死等的病理生理機制有關(guān)［44］。因此，在COVID-19 的急性期，如若出現(xiàn)RAS 失衡，可能也會導致肺、心臟、小腸及腎等全身終末器官的損傷，從而造成后遺癥的發(fā)生。

2 機體各系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

一份對多數(shù)年輕COVID-19 患者進行的4 個月隨訪顯示，患者均伴有器官損傷的癥狀［45］。具體來說，66%的康復者至少存在一種器官（如肺、心臟、肝、胰腺、腎、脾或大腦）持續(xù)2～3 個月的影像學檢查異常［46］。此外，一項對4 萬多名COVID-19 痊愈患者的研究顯示，出院后140 d內(nèi)患者發(fā)生糖尿病和心血管疾病等疾病的風險相比對照組有所增加［47］。

2.1 呼吸系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn) 肺組織是SARS-CoV-2最先侵入的部位，在COVID-19 的發(fā)病過程中即出現(xiàn)一定程度的肺損害和肺功能受限。研究表明，SARSCoV-2 可通過以下3 種方式損傷肺部：急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）伴彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）、彌漫性血栓性肺泡微血管閉塞以及炎癥介質(zhì)介導的氣道炎癥［48］。這些聯(lián)合作用會導致肺泡氧合受損、低氧血癥和酸中毒。由此，在缺乏有效治療的情況下，COVID-19 患者可死于呼吸衰竭，在康復后可遺留肺損傷的后遺癥［48-49］。

COVID-19 痊愈患者的肺部組織病理證據(jù)表明，盡管連續(xù)3 次鼻咽拭子核酸PCR 結(jié)果呈陰性，SARSCoV-2的病毒顆粒仍有可能殘存于肺組織中，所有的肺葉幾乎也均可顯示與重癥患者相似的殘余周圍性肺部病變［50］。亦有影像學證據(jù)表明，COVID-19 患者在急性期康復6 個月后，仍存在不同程度的結(jié)構(gòu)性和功能性肺部異常，其嚴重程度部分取決于急性期病情的輕重［51］。盡管肺功能異?？呻S時間或治療而恢復，但是由于慢性炎癥的持續(xù)存在，很可能會發(fā)展為不可逆的纖維化間質(zhì)性肺疾?。?2］。另一項對55名COVID-19康復者的研究表明，即使只有10%的患者在急性期表現(xiàn)為重癥肺炎，在康復3 個月后，仍有64%的患者表現(xiàn)出與SARS-CoV-2 相關(guān)的持續(xù)癥狀，而且分別還有71%和25%的患者出現(xiàn)不同程度的影像學或肺部生理功能異常［53］。另外，隨訪隊列50%的患者在出院30 d 后都會出現(xiàn)肺彌散功能下降、呼吸肌力減弱以及肺部影像學的異常［54］。值得注意的是，與對照組相比，COVID-19 青年康復者在隨訪約45 d 后出現(xiàn)最大攜氧能力的降低［55］。這些研究表明，永久性肺損傷可能是COVID-19 康復者出現(xiàn)長期持續(xù)性呼吸困難和咳嗽的誘因［56］。由此可以看出，盡管急性期病人康復后，呼吸系統(tǒng)癥狀有所好轉(zhuǎn)或痊愈，但SARS-CoV-2 造成的肺損傷大多是不可逆的，永久性肺功能受限會對患者的呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生長期而持續(xù)的不良影響。

2.2 循環(huán)系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn) 已有多項研究表明，COVID-19 可能會誘發(fā)許多心臟并發(fā)癥，特別是心律失常和心肌損傷。即使是輕中癥的COVID-19 患者，他們的超聲心動圖和磁共振成像在康復數(shù)月后仍顯示心肌損傷，而這在將來可能會增加患者罹患心力衰竭和其它并發(fā)癥的風險。在一項對100名COVID-19 痊愈患者的前瞻性隊列觀察研究中，78%的康復患者出現(xiàn)心血管磁共振成像結(jié)果異常，60%的患者存在心肌炎癥，且炎癥的嚴重程度與初始癥狀的輕重幾乎無關(guān)［57］。此外，對競技運動員的研究顯示，15%無癥狀或輕癥COVID-19 康復者的心血管磁共振成像提示其患有心肌炎，而31%患者的心血管磁共振成像提示其有心肌損傷［58］。而另一項對79 名COVID-19 康復者的影像學檢查中，即使在出院3 個月后，仍有證據(jù)表明29%的患者出現(xiàn)明顯的心室重構(gòu)［59］。這些觀察結(jié)果顯示，即使是輕中癥，甚至是無癥狀的COVID-19 患者，無論既往有無心血管病史，在COVID-19 康復之后出現(xiàn)心臟并發(fā)癥的風險也會顯著增加。

除此之外，COVID-19 還會引起機體高凝和超炎癥狀態(tài)［60］，這可能會增加患者感染后發(fā)生血栓并發(fā)癥的風險。有研究顯示，COVID-19 患者體內(nèi)的血小板數(shù)量減少，D-二聚體數(shù)量增多，進而導致凝血功能缺陷［61］，故在COVID-19患者的肺、下肢、手、大腦、心臟及腎臟等處都可觀察到血栓或微血栓［62-63］，而這與患者預后不良關(guān)系十分密切，可能導致多器官的衰竭。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn) COVID-19 患者出院后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的情況并不少見。研究顯示SARS-CoV-2 可以通過不同途徑穿過人的血腦屏障進入大腦，還可能通過直接的病毒性腦炎、系統(tǒng)性炎癥、外周器官（肝、肺、腎）功能障礙和/或腦血管系統(tǒng)病變，對中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)有害的影響，并產(chǎn)生一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［64］。

有患者在出院后3 個月檢測出大腦結(jié)構(gòu)和代謝異常，這可能導致患者表現(xiàn)出長期持續(xù)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如記憶力下降或喪失、嗅覺喪失和疲勞等［65］。除此之外，COVID-19 還可導致一些長期持續(xù)的精神問題。除疲勞外，COVID-19 康復者還可出現(xiàn)睡眠障礙、認知或心理健康障礙，如譫妄、腦霧、記憶喪失、幻覺、意識混亂、抑郁和焦慮等［1］。一項對236 379名COVID-19 患者的調(diào)查研究顯示，約三分之一的患者在出現(xiàn)首發(fā)癥狀后6 個月內(nèi)被診斷出神經(jīng)精神疾?。ㄈ缰酗L、癡呆、失眠、焦慮和情緒障礙等），比流感康復者的發(fā)病率高44%［66］。還有一項關(guān)于COVID-19 出院患者長期健康狀況的研究表明，調(diào)查隊列中63%的人群出現(xiàn)疲勞或肌肉無力，26%出現(xiàn)睡眠障礙，23%出現(xiàn)焦慮或抑郁［67］。另有一項對714例病情穩(wěn)定的COVID-19 住院患者的隨訪研究顯示，96%的患者出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的癥狀［68］。此外，與隔離人群相比，COVID-19 患者中抑郁癥的發(fā)病率明顯更高［69］。除此之外，還有三分之一的出院患者持續(xù)存在認知障礙和運動障礙，這可能會導致帕金森病和阿爾茨海默病等長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［70］。通常認為，伴有肺通氣功能障礙的慢性疾病對持續(xù)性的認知功能、執(zhí)行功能和生活質(zhì)量存在較大影響［71］，這可能是COVID-19 患者出現(xiàn)認知障礙的原因之一。這些研究表明，COVID-19 患者日后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的概率顯著增加，其生活質(zhì)量可能下降。

2.4 消化系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn) 許多COVID-19 的患者都會出現(xiàn)一系列的胃腸道癥狀，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心和厭食［72］。通過對43 項研究、匯集18 000 多名患者的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，腹瀉是其中最常見的消化系統(tǒng)合并癥，占11.5%，惡心嘔吐占6.3%，腹痛占2.3%［73］。此外，19%的患者出現(xiàn)肝功能異常［74］。對117 例COVID-19 患者進行隨訪調(diào)查顯示，44%的康復者在出院90 d 后有胃腸道后遺癥［75］。在一些沒有胃腸道癥狀的康復者，其糞便中SARS-CoV-2 檢測陽性，這說明盡管呼吸系統(tǒng)的病毒已經(jīng)被清除，但病毒仍存在于糞便中［9］。因此，SARS-CoV-2 在胃腸道的持續(xù)存在可能是患者臨床康復后仍有長期惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等胃腸道癥狀的基礎(chǔ)。

2.5 內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn) SARS 患者在臨床康復多年后，仍具有脂肪代謝以及糖代謝障礙［76］。研究表明，COVID-19 患者高血糖的患病率有所增加，在551 例患者中近35%出現(xiàn)新發(fā)高血糖癥狀，并持續(xù)長達6 個月［77］。此外，在COVID-19 患者中還可以觀察到新發(fā)的糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒［78］。這些都提示COVID-19 康復者可能有長期持續(xù)的代謝障礙，而這可能與線粒體的功能障礙有關(guān)。

各系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的總結(jié)見表1。

表1 COVID-19多器官后遺癥的臨床表現(xiàn)Table 1.Manifestations of multi-organ sequelae of COVID-19

3 治療

目前認為，除康復治療外尚無任何藥物或其它治療方法在COVID-19 后遺癥的治療中有確切療效［42］。在COVID-19 康復期間，可根據(jù)患者初始癥狀的嚴重程度及其后遺癥發(fā)病機制的不同，針對性地制定個性化康復方案。通常建議患者可根據(jù)個人能力進行輕度的有氧運動，并在可接受范圍內(nèi)逐漸增加運動強度。此外，還可進行康復呼吸訓練，通過控制深慢呼吸，恢復呼吸肌的功能。另外，還可進行補充行為矯正和心理支持治療，以維持患者的心理健康［79］。

4 小結(jié)與展望

COVID-19 的相關(guān)后遺癥引起越來越多的重視。多項研究表明，病毒藏匿、免疫衰竭、SARS-CoV-2 的超級抗原特性、自身免疫、線粒體功能障礙、胃腸道微生物群改變以及RAS 失衡可能在COVID-19 后遺癥的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。但就目前而言，COVID-19 后遺癥發(fā)生的具體機制仍不清楚。因此，仍需要大量的實驗研究以完善對其自然病程、潛在病理生理機制以及治療方案和康復手段的認知。此外，由于SARS-CoV-2 的不斷變異，需要大量研究去探索不同變異株引起后遺癥的臨床癥狀及病理生理機制的差異。本文對COVID-19 后遺癥的研究進展進行了綜合探討，有助于從多器官損傷的角度增進人們對COVID-19 后遺癥的了解，并為未來的疾病預防和臨床治療提供參考依據(jù)。