孔琦 喬松 劉小利 李雅國 賴其倫 姜佩依

心臟右向左分流（right-to-left shunt,RLS）是隱源性卒中、偏頭痛等多種疾病的重要原因，其中大部分是由卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）導(dǎo)致。臨床對PFO有多種檢查方法，如經(jīng)食管超聲、右心聲學(xué)造影和對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD）[1]。其中，c-TCD 因其簡單、無創(chuàng)、廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于PFO初篩檢查。Valsava動(dòng)作（Valsava maneuver,VM）能使胸腔壓力增加，減少靜脈回心血流量，從而使右心充盈，而在VM結(jié)束的瞬間，右心房壓力高于左心房，會(huì)使未閉的卵圓孔開放或者擴(kuò)張，在c-TCD中結(jié)合VM，能夠有效增加微泡數(shù)量，從而提高檢查的陽性率[2-4]。臨床共識(shí)推薦受檢者在行c-TCD檢查時(shí)，注射對比劑5 s后再行VM[5-6]。然而，臨床實(shí)踐中，關(guān)于c-TCD檢查時(shí)0.9%氯化鈉注射液-氣體-混血混合液（agitated saline with blood,ASb）注射時(shí)機(jī)及其與VM的先后關(guān)系仍存在爭議[7-8]，對于不同注射時(shí)機(jī)對PFO患者腦血管反應(yīng)性的影響也研究不多。腦血管反應(yīng)性是一種在一定范圍內(nèi)維持腦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的過程，其受到腦灌注及動(dòng)脈壓的影響[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，出血性及缺血性卒中、腦動(dòng)脈狹窄患者腦血管反應(yīng)性明顯受損[11-12]。腦血管反應(yīng)性對PaCO2敏感[10,13]，因此臨床可選擇屏氣試驗(yàn)來配合檢查，其比CO2吸入試驗(yàn)更簡便易行，其屏氣指數(shù)（breath-holding index,BHI）可用來評(píng)估腦血管反應(yīng)性[13-14]?；诖耍狙芯恐荚诜治鯿-TCD檢查中ASb不同注射時(shí)機(jī)對腦血流動(dòng)力學(xué)的影響，并觀察PFO患者的腦血管反應(yīng)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年3月至2021年8月在浙江醫(yī)院行c-TCD檢查的受檢者104例，其中男65例（62.5%），女39例（37.5%）；年齡（58.65±13.54）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：顳窗透聲欠佳、已診斷出其他RLS原因如肺動(dòng)靜脈瘺等、有明確大動(dòng)脈狹窄及心源性病因的腦卒中、肺功能不佳患有慢性肺部疾病、認(rèn)知障礙無法配合檢查的受檢者。每例受檢者均接受3種不同ASb注射時(shí)機(jī)的檢查，即無VM常規(guī)注射、VM下呼氣前注射和VM下呼氣后注射。受檢者c-TCD檢查結(jié)果陽性（3種不同注射時(shí)機(jī)檢查時(shí)至少其中1種出現(xiàn)陽性）提示存在RLS。所有陽性組受檢者后續(xù)均進(jìn)一步接受經(jīng)食管超聲檢查明確存在PFO，余受檢者為陰性組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)：2022臨審第（68K）號(hào)，受檢者均表示了解檢查過程并簽署知情同意書。

1.2 檢查儀器與方法 所有受檢者c-TCD檢查均使用DWL Doppler—Box型經(jīng)顱多普勒超聲機(jī)（德國科爾麥公司），使用2 MHz探頭。受檢者均仰臥位，監(jiān)測右側(cè)大腦中動(dòng)脈血流；均于右手肘靜脈留置20 G留置針，用三通管連接1個(gè)10 ml注射器和1個(gè)20 ml注射器。ASb由9 ml 0.9%氯化鈉注射液和1 ml空氣以及1滴（0.05 ml左右）受檢者鮮血混合而成。

所有受檢者接受c-TCD檢查。ASb的制備方法是利用三通管及2個(gè)注射器，將受檢者的1滴鮮血、0.9%氯化鈉注射液、空氣來回推注混合出均勻一致的微氣泡。囑受試者事先練習(xí)傳統(tǒng)VM[4-5]：深吸氣后緊閉聲門10 s做呼氣動(dòng)作。持續(xù)10 s以上，監(jiān)測受檢者大腦中動(dòng)脈血流速度減低30 cm/s以上視為VM有效動(dòng)作[15-17]。所有受檢者均在不同注射時(shí)機(jī)下先后行3次c-TCD檢查：常規(guī)推注ASb不實(shí)施VM、在VM期間呼氣前1 s推注ASb、在VM呼氣后1 s緊接推注ASb，每次推注時(shí)間5 s。每組c-TCD檢查之間至少休息間隔5個(gè)心動(dòng)周期以上以消除上一次試驗(yàn)的影響。而后受檢者在充分平臥休息（5 min以上）重新獲得穩(wěn)定的右側(cè)大腦中動(dòng)脈血流基線后再次接受屏氣試驗(yàn)。屏氣試驗(yàn)要求受檢者平靜呼吸后盡力屏氣（20 s以上，且需避免深呼吸，即避免VM帶來的腦動(dòng)脈血流速度減低）[13,18-19]，記錄屏氣后峰值流速及屏氣時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察受檢者注射后25 s之內(nèi)出現(xiàn)的微泡信號(hào)[5,10],微泡信號(hào)為深度固定，短促尖銳的高亮信號(hào)。將所有受檢者3種時(shí)機(jī)注射試驗(yàn)所得結(jié)果由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師統(tǒng)計(jì)，監(jiān)測到的微泡信號(hào)數(shù)量及血流速度取2位醫(yī)師統(tǒng)計(jì)的平均值。有1個(gè)微泡信號(hào)出現(xiàn)則診斷為陽性，存在RLS。記錄3種時(shí)機(jī)注射的RLS陽性率、微泡信號(hào)數(shù)量、收縮期血流速度、舒張期血流速度、搏動(dòng)指數(shù)（pulsation index,PI）。受檢者屏氣試驗(yàn)中平靜狀態(tài)下大腦中動(dòng)脈收縮期血流速度作為基線，VM屏氣過程中血流速度最大值作為峰值，計(jì)算所有受檢者的BHI。BHI＜0.69 視為腦血管反應(yīng)性受損[10，18]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)注射、呼氣前注射、呼氣后注射RLS陽性率比較 常規(guī)注射RLS陽性15例（14.4%），呼氣前注射54例（51.9%），呼氣后注射44例（42.3%），呼氣前注射RLS陽性率均高于呼氣后注射和常規(guī)注射（均P＜0.05）。

2.2 常規(guī)注射、呼氣前注射、呼氣后注射微泡信號(hào)數(shù)量、收縮期血流速度、舒張期血流速度、PI比較 呼氣前注射微泡信號(hào)數(shù)量高于呼氣后注射和常規(guī)注射（P＜0.05），而3種時(shí)機(jī)注射收縮期血流速度、舒張期血流速度、PI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 常規(guī)注射、呼氣前注射、呼氣后注射微泡信號(hào)數(shù)量、收縮期血流速度、舒張期血流速度、PI比較

2.3 呼氣后組微泡信號(hào)數(shù)量與大腦中動(dòng)脈血流速度、PI的相關(guān)性分析 呼氣后組微泡數(shù)量與收縮期流速、舒張期流速均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.280、-0.328，均P＜0.05），而與PI無關(guān)（P＞0.05）。

2.4 陽性組與陰性組受檢者基線情況比較 陽性組與陰性組受檢者性別、年齡、個(gè)人史、既往疾病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 陽性組與陰性組受檢者基線情況比較[例（%）]

2.5 陽性組與陰性組受檢者基線流速、峰值流速、BHI、腦血管反應(yīng)性受損情況比較 陽性組與陰性組受檢者基線流速、峰值流速比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；陽性組BHI低于陰性組，腦血管反應(yīng)性受損比例高于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。見表3。

表3 陽性組與陰性組受檢者大腦中動(dòng)脈基線流速、峰值流速、BHI、腦血管反應(yīng)性受損情況比較

3 討論

眾所周知，VM能夠加大PFO開放程度[2-4]，VM能使胸腔壓力增加使得除了固有分流類型之外的潛在型分流出現(xiàn)，結(jié)合VM可以有效提高c-TCD的陽性率[2,17,20]。VM分為4個(gè)階段[21]。第一階段，胸內(nèi)壓升高，主動(dòng)脈壓隨之升高；第二階段（應(yīng)變期）左心室前負(fù)荷下降，主動(dòng)脈壓下降，胸內(nèi)壓升高，導(dǎo)致回心血量阻力增大，體循環(huán)容積暫時(shí)增加，肺動(dòng)靜脈循環(huán)血量也相應(yīng)減少；第三階段（釋放期），胸內(nèi)壓瞬間減低，回心血量迅速增加，右心房壓力明顯高于左心房，導(dǎo)致未閉的卵圓孔開放到最大[22]，主動(dòng)脈壓隨著胸內(nèi)壓的釋放而進(jìn)一步下降；第四階段（恢復(fù)期）左心室前負(fù)荷、主動(dòng)脈壓恢復(fù)。伴有VM的情況下，ASb的注射時(shí)機(jī)也至關(guān)重要，有研究發(fā)現(xiàn)，在注射ASb同時(shí)進(jìn)行VM和注射ASb 5 s后進(jìn)行VM的比較中，發(fā)現(xiàn)注射5 s后微泡信號(hào)數(shù)量明顯增多[6，8]。Lange等[7]研究認(rèn)為在VM前5 s與后5 s注射RLS陽性率沒有差異。也有學(xué)者認(rèn)為，在呼氣后注射ASb與不伴VM的結(jié)果無異[17,23]。

本研究中在VM前、后注射的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，呼氣前注射較呼氣后注射RLS陽性率更高，微泡信號(hào)數(shù)量也更多。這可能是因?yàn)楹魵馇白⑸鋾r(shí)間在于VM第二階段末期，在呼氣前微泡已經(jīng)體靜脈系統(tǒng)到達(dá)右心房，此后受試者呼氣進(jìn)入VM釋放階段，卵圓孔在這一瞬間開放到最大，微泡此時(shí)進(jìn)入左心房，繼而進(jìn)入左心室及主動(dòng)脈中，最后在大腦中動(dòng)脈中被檢測到。相比之下，呼氣后注射時(shí)間位于VM第三階段，ASb到達(dá)右心房需要（5.1±1.4）s[5，23-24]，而剛進(jìn)入體循環(huán)的微泡尚未全部到達(dá)右心房，待微泡到達(dá)右心房時(shí)，右心房壓力已恢復(fù)，卵圓孔恢復(fù)平靜呼吸時(shí)的大小，因此能通過卵圓孔到達(dá)大腦中動(dòng)脈中被監(jiān)測到的微泡信號(hào)數(shù)量也就隨之減少。本研究結(jié)果顯示，VM呼氣后注射并非毫無意義，這種方法的檢查結(jié)果仍較無VM的常規(guī)注射陽性率高，只是更推薦在呼氣前注射。早期國際共識(shí)推薦在VM開始前進(jìn)行注射能更大地提升微泡信號(hào)數(shù)量[6，17，23]，許多學(xué)者認(rèn)為在注射之后的 5 s囑受檢者做VM并持續(xù)5 s，這樣能使注射的微泡盡可能更多地聚集在右心房，而伴隨著之后VM一起發(fā)生右向左分流。而對比于此次研究中使用的VM期間呼氣前注射方法，靜脈高壓似乎會(huì)更多地破壞制造的微泡[25]。也有學(xué)者認(rèn)為，無論是在VM之前，還是在VM期間注射，兩者在RLS陽性率上沒有區(qū)別[7]。

VM因胸腔壓力升高，肺靜脈回流受阻，血流動(dòng)力學(xué)的改變主要發(fā)生在左心室，二尖瓣舒張期的血流速度明顯下降后恢復(fù)[22]。根據(jù)VM的四期心臟血流動(dòng)力學(xué)改變，腦血流雖然存在一定時(shí)間的延遲，但仍將順應(yīng)全身動(dòng)脈壓力的變化呈現(xiàn)先降低后升高的趨勢[16，26]，而且這種趨勢遠(yuǎn)大于血壓本身變化的幅度[20，27]。本研究常規(guī)注射腦血流速度作為基線，腦血流在VM第三階段到最低，在第四階段因VM的釋放獲得反應(yīng)性充血而提升血流速度到達(dá)峰值。呼氣后注射因時(shí)間的推遲，在檢測到微泡信號(hào)的瞬間流速較呼氣前組更高。然而，與筆者預(yù)想的不同，更高速的血流并未攜帶更多微泡，微泡信號(hào)數(shù)量和血流速度之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。這可能是由于：（1）卵圓孔的關(guān)閉阻隔了部分來不及到達(dá)大腦中動(dòng)脈的微泡，雖然血流速度升高，但并未攜帶部分微泡；（2）第三階段血流量的下降會(huì)導(dǎo)致氧合隨之下降，腦血流的自身調(diào)節(jié)能力將提高動(dòng)脈氧提取來保證氧合的充足[20，27]，在這個(gè)過程中，可能會(huì)造成微泡更多的損耗；（3）VM期間動(dòng)脈氧合下降也將導(dǎo)致外周阻力升高，也會(huì)造成微泡的破壞。因此，筆者推測：c-TCD中微泡信號(hào)數(shù)量的變化或許能夠反向提示腦血管反應(yīng)性。

BHI能夠提示腦血管反應(yīng)性[19]，這點(diǎn)在腦血管狹窄的患者中已經(jīng)得到證實(shí)[6]。而對于隱源性卒中尤其是PFO的患者，腦血管反應(yīng)性的研究還不甚明確。因此本研究進(jìn)一步對比觀察了陽性組與陰性組患者的BHI，陽性組的BHI明顯高于陰性組。這主要是因?yàn)镻FO介導(dǎo)了低氧血癥：當(dāng)右心房的脫氧靜脈血與左心房的含氧動(dòng)脈血混合后[28]，使峰值血流速度減低并影響了腦血管反應(yīng)性；同時(shí)PFO患者更易發(fā)生房顫等心臟疾病[29]，這種影響將同樣作用于全身，PFO患者在發(fā)生隱源性卒中時(shí)更易發(fā)生低灌注缺血。而經(jīng)過PFO封堵術(shù)及其他手段的治療，受檢者在c-TCD中所檢測到的微泡信號(hào)數(shù)量應(yīng)大幅下降或結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?，這或許能提示PFO封堵術(shù)后腦血管反應(yīng)性也將相應(yīng)得到改善。當(dāng)然這種推論需要更多治療前后的對比研究來加以證明。

本研究尚有許多不足，首先是樣本量較小，可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確。在注射時(shí)機(jī)的選擇上，缺乏與VM前注射的比較，對c-TCD規(guī)范檢查所能提供的證據(jù)不夠全面。BHI雖能反應(yīng)腦血管反應(yīng)性，但在本研究中缺乏屏氣試驗(yàn)與CO2吸入試驗(yàn)的比較。

綜上所述，臨床行c-TCD檢查評(píng)估PFO時(shí)，不推薦在VM呼氣結(jié)束后緊接著注射ASb，在VM期間的呼氣前注射ASb更能有效地提高檢查陽性率以及微泡信號(hào)數(shù)量。PFO患者的BHI較正常受檢者低，可能提示PFO患者的腦血管反應(yīng)性更易受損。