孫鐘毓

山東大學(xué)藥學(xué)院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

李浩源

山東大學(xué)藥學(xué)院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳麗芳

山東大學(xué)藥學(xué)院/山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院

林泊然

山東大學(xué)藥學(xué)院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

臧恒昌*

山東大學(xué)藥學(xué)院/山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

毛振賓*

中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)

2021年5月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》指出:“對(duì)標(biāo)國際通行規(guī)則，深化審評(píng)審批制度改革，持續(xù)推進(jìn)監(jiān)管創(chuàng)新，加強(qiáng)監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)，按照高質(zhì)量發(fā)展要求，加快建立健全科學(xué)、高效、權(quán)威的藥品監(jiān)管體系，堅(jiān)決守住藥品安全底線，進(jìn)一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國際化、現(xiàn)代化水平，推動(dòng)我國從制藥大國向制藥強(qiáng)國跨越。”[1]2019年，國家藥品監(jiān)督管理局就已啟動(dòng)了“中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃”，監(jiān)管科學(xué)的核心是研發(fā)、預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和檢定藥品安全性有效性的新標(biāo)準(zhǔn)、新工具和新方法的創(chuàng)新實(shí)踐活動(dòng)。2021年6月，為貫徹落實(shí)《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》，加快推動(dòng)我國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃實(shí)施，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目的通知》，其中有關(guān)“連續(xù)制造”的監(jiān)管項(xiàng)目是本次監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的任務(wù)之一[2]。在過去的半個(gè)世紀(jì)中，制藥行業(yè)一直采用傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式進(jìn)行藥物生產(chǎn)，但隨著全球化、信息化、現(xiàn)代化步伐加快，能夠縮短生產(chǎn)周期，在一定程度上提高藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，具備敏捷性和靈活性特點(diǎn)的連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）生產(chǎn)模式已成為美歐日等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)、國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）高度重視的新興技術(shù)，這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)和組織紛紛聚焦與連續(xù)制造相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)難題，創(chuàng)新監(jiān)管政策、法規(guī)和制度，以其監(jiān)管體系和監(jiān)管能力的現(xiàn)代化促進(jìn)藥品的創(chuàng)新和發(fā)展。

1 藥品連續(xù)制造在國外的監(jiān)管實(shí)踐與發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 美國

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 自21世紀(jì)初將藥品監(jiān)管科學(xué)作為重點(diǎn)推動(dòng)學(xué)科，通過解決醫(yī)藥等產(chǎn)品監(jiān)管中遇到的問題，履行科學(xué)決策的職責(zé)，推動(dòng)藥品監(jiān)管事業(yè)的發(fā)展。對(duì)于生產(chǎn)領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究，F(xiàn)DA 鼓勵(lì)和支持采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式來提高藥品質(zhì)量，最大限度地解決藥品短缺問題，截至目前美國是上市連續(xù)制造藥品數(shù)量最多的國家。2004年9月，F(xiàn)DA 發(fā)布《行業(yè)指南：過程分析技術(shù)（PAT）-用于規(guī)范創(chuàng)新藥研發(fā)，生產(chǎn)及質(zhì)量保證的框架》（Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Quality Assurance）[3]，認(rèn)為連續(xù)制造是一種基于風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)方法進(jìn)行過程設(shè)計(jì)的生產(chǎn)方式，旨在通過監(jiān)管框架，鼓勵(lì)自愿實(shí)施創(chuàng)新藥物研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證，并根據(jù)現(xiàn)有法規(guī)制定了創(chuàng)新辦法，幫助企業(yè)解決預(yù)期的技術(shù)和監(jiān)管問題。2015年，F(xiàn)DA 開始鼓勵(lì)藥品連續(xù)制造的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。此外，F(xiàn)DA 藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 成 立新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)（Emerging Technology Team，ETT）助力企業(yè)實(shí)施創(chuàng)新技術(shù)，而連續(xù)制造正是ETT 主要關(guān)注和大力推動(dòng)的新興技術(shù)之一[4]，這表明美國對(duì)藥品連續(xù)制造的重視程度進(jìn)一步提高。

2019年2月，F(xiàn)DA 發(fā)布《行業(yè)指南：連續(xù)制造的質(zhì)量考量》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry）草案，該草案闡明了當(dāng)前FDA 對(duì)于創(chuàng)新連續(xù)制造生產(chǎn)模式的思考，并解決了企業(yè)在計(jì)劃實(shí)施連續(xù)制造時(shí)遇到的潛在問題，如運(yùn)用連續(xù)制造生產(chǎn)模式可能影響FDA 對(duì)新產(chǎn)品申請(qǐng)材料的評(píng)估和現(xiàn)有產(chǎn)品從傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)換為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的審批時(shí)間問題[5]。即使連續(xù)制造生產(chǎn)模式有許多優(yōu)點(diǎn)，但FDA 也意識(shí)到一些企業(yè)在實(shí)施前仍有顧慮，如新設(shè)備的成本問題和監(jiān)管問題，F(xiàn)DA 局長Scott Gottlieb 和CDER 主任Janet Woodcock 也在該草案發(fā)布的聲明中一再強(qiáng)調(diào)連續(xù)制造的優(yōu)勢(shì)，他們表示“連續(xù)制造系統(tǒng)的封閉性和連續(xù)性使其比幾十年前傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式更容易控制”。連續(xù)制造將有助于確保始終如一的產(chǎn)品，使制造商能更輕松地?cái)U(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模以滿足藥物市場(chǎng)需求。

2020年9月，美國眾議院批準(zhǔn)建立國家連續(xù)制造卓越中心（National Center of Excellence for Continuous Manufacturing，NCECM）的立法，法案題為《2019年國家連續(xù)藥物制造卓越中心》（National Centers of Excellence in Continuous Pharmaceutical Manufacturing Act of 2019），該法案授權(quán)FDA 認(rèn)證NCECM，NCECM 將 與FDA合作為連續(xù)制造的實(shí)施制定國家框架，該法案包括支持與連續(xù)制造相關(guān)的額外研發(fā)、勞動(dòng)力發(fā)展、標(biāo)準(zhǔn)化及與制藥商合作等內(nèi)容[6]。2021年1月，F(xiàn)DA 在《2021年FDA 監(jiān)管科學(xué)進(jìn)展：監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)領(lǐng)域》（2021: Advancing Regulatory Science at FDA: Focus Areas of Regulatory Science）中指出：“先進(jìn)制造可以應(yīng)用智能制造的概念，采用自動(dòng)化、數(shù)字化和人工智能來簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法，收集更多的過程控制數(shù)據(jù)，并使用智能算法來控制產(chǎn)品生產(chǎn)和放行或做出相關(guān)的決策”[7]。2021年11月，F(xiàn)DA 藥品質(zhì)量辦公 任Michael Kopcha 表示，F(xiàn)DA 正在制定先進(jìn)制造評(píng)估框架（Framework for Advanced Manufacturing Evaluation，F(xiàn)RAME），F(xiàn)RAME 是FDA 實(shí)施先進(jìn)制造的舉措之一，未來5～10年內(nèi)，連續(xù)制造將會(huì)在藥品生產(chǎn)中扮演重要角色[8]。

在FDA 對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用鼓勵(lì)下，2015年7月，美國福泰公司的一款治療囊性纖維化藥物（Orkambi?）成為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的連續(xù)制造藥品，采用該技術(shù)可1 小時(shí)內(nèi)生產(chǎn)10 萬片，而傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式加工同樣的產(chǎn)能則需要4～6 周[9]。美國輝瑞公司也于2015年開發(fā)出便攜式、連續(xù)式、微型和模塊化 的（Portable，Continuous，Miniature and Modular，PCMM）連續(xù)制造系統(tǒng)。2016年，美國強(qiáng)生公司的一款抗艾滋病毒藥物（Prezista?）通過上市后變更程序，成為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的新藥。2021年7月，F(xiàn)DA 藥品質(zhì)量辦公室生物技術(shù)產(chǎn)品辦公室審評(píng)員Cyrus Agarabi 在化學(xué)生產(chǎn)和控制戰(zhàn)略論壇上表示：“盡管在FDA 批準(zhǔn)的藥品中，連續(xù)制造藥品申請(qǐng)數(shù)量很少，但這種生產(chǎn)模式的實(shí)施進(jìn)展一直很穩(wěn)定，未來將有更多的連續(xù)制造藥品申請(qǐng)上市?！盵10]截至目前，從FDA 公布的藥物審評(píng)信息來看，已經(jīng)批準(zhǔn)了8 種連續(xù)制造藥品，具體藥物信息見表1。

1.2 歐盟、日本、英國

藥品監(jiān)管科學(xué)自20世紀(jì)90年代初步完成學(xué)科構(gòu)建后，在歐盟、日本和英國等發(fā)達(dá)國家均得到了高度重視。針對(duì)生產(chǎn)領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究，歐盟、日本、英國的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)自2014年以來也陸續(xù)對(duì)藥品連續(xù)制造采取監(jiān)管措施，用以支持引入連續(xù)制造生產(chǎn)模式作為醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)代化的策略，并先后成立了相關(guān)團(tuán)隊(duì)，向?qū)嵤┻B續(xù)制造生產(chǎn)模式的企業(yè)提供建議。這些監(jiān)管團(tuán)隊(duì)包括歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）團(tuán)隊(duì)、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的創(chuàng)新制造技術(shù)工作組以及英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）的創(chuàng)新辦公室。這些藥品連續(xù)制造監(jiān)管團(tuán)隊(duì)倡導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)在引入連續(xù)制造生產(chǎn)模式或以此提交上市申報(bào)材料之前，應(yīng)盡早地多次與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通和交流。醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的對(duì)話有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)了解連續(xù)制造生產(chǎn)模式，減少監(jiān)管的不確定性，并提醒企業(yè)潛在的生產(chǎn)問題，減少注冊(cè)審評(píng)期間對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的疑慮問題[12]。

EMA 鼓勵(lì)在連續(xù)制造生產(chǎn)模式實(shí)施過程中進(jìn)行早期對(duì)話，進(jìn)而成立了PAT 團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新工作組，為其順利實(shí)施提供支持。PAT 團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)解決連續(xù)制造生產(chǎn)模式中PAT 的實(shí)施和監(jiān)管問題，具體工作內(nèi)容見表2。創(chuàng)新工作組則匯集了多方專家，可解決與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量、安全性、有效性、藥物警戒、科學(xué)建議、罕見病藥品以及法律和監(jiān)管事務(wù)等問題。EMA 已經(jīng)將連續(xù)制造生產(chǎn)模式納入到當(dāng)前的監(jiān)管框架內(nèi)，在《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia）中也增添了與連續(xù)制造相關(guān)的PAT內(nèi)容，如近紅外光譜（2.2.40）、拉曼光譜（2.2.48）、使用大量樣品證明制劑均勻性（2.9.47）、化學(xué)計(jì)量學(xué)方法用于數(shù)據(jù)分析（5.21）、化學(xué)成像（5.24）等章節(jié)[13]。截至目前，從EMA 公布的藥物審評(píng)信息來看，已有7 款連續(xù)制造藥品被EMA 獲批上市（表1）。

PMDA 為促進(jìn)有關(guān)連續(xù)制造創(chuàng)新制造技術(shù)的引入，于2016年成立了創(chuàng)新制造技術(shù)工作組，并在日本醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展署贊助下于2016年和2018年發(fā)布了兩項(xiàng)連續(xù)制造指南，探討連續(xù)制造生產(chǎn)模式與GMP 檢查有關(guān)的監(jiān)管問題，并將連續(xù)制造生產(chǎn)模式作為主要的推進(jìn)目標(biāo)。創(chuàng)新制造技術(shù)工作組和日本醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展署的具體工作內(nèi)容見表2。同時(shí)，在最新的《日本藥典》（Japanese Pharmacopoeia）附錄中還定義了與連續(xù)制造相關(guān)的PAT、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（Real Time Release Testing，RTRT）技術(shù)、連續(xù)工藝驗(yàn)證（Continuous Process Verification，CPV）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP）等一系列術(shù)語[14-15]。通過監(jiān)管部門的指導(dǎo)，目前已有4 款連續(xù)制造藥品獲得了PMDA 的上市銷售許可（表1）。MHRA 則通過建立“準(zhǔn)入聯(lián)盟”與澳大利亞、加拿大、新加坡和瑞士的監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)系在一起，這也是更為廣泛的國際藥品檢查組織（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）的一部分，用以促進(jìn)更全面的連續(xù)制造監(jiān)管協(xié)作，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管要求的一致性。MHRA 創(chuàng)新辦公室作為其聯(lián)絡(luò)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了從監(jiān)管者向推動(dòng)者角色的轉(zhuǎn)變，不斷推動(dòng)與連續(xù)制造相關(guān)的創(chuàng)新工藝和上市藥物的產(chǎn)生，創(chuàng)新辦公室的具體工作內(nèi)容見表2，目前已有1 款連續(xù)制造藥品被MHRA 批準(zhǔn)上市（表1）。此外，在《英國藥典》（British Pharmacopoeia）中也提到針對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式，應(yīng)有完備的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、控制策略及生產(chǎn)過程驗(yàn)證數(shù)據(jù)，進(jìn)而證明運(yùn)用該生產(chǎn)模式的藥物符合《英國藥典》規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[16-17]。

表2 EMA、PMDA 和MHRA 的連續(xù)制造團(tuán)隊(duì)或辦公室

續(xù)表

1.3 ICH 和WHO

除了以上所梳理的美國、歐盟和日本等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)外，由這些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)發(fā)起的并聯(lián)合醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)共同組成的ICH 也針對(duì)藥品連續(xù)制造開展了眾多工作。ICH 于2018年將在藥品連續(xù)制造監(jiān)管方面具有充分背景、專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)管者和行業(yè)代表組建成新的工作組，同年6月在日本神戶批準(zhǔn)了《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13: Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）議題，該議題是藥品監(jiān)管科學(xué)研究的成果，同時(shí)也是藥品監(jiān)管科學(xué)研究的新挑戰(zhàn)。2018年11月該議題被正式通過，認(rèn)可了其概念文件和商業(yè)計(jì)劃。2021年7月27日到達(dá)ICH 流程的第2步，簽署了Q13 指導(dǎo)原則草案。2021年10月進(jìn)入第3 步公眾咨詢期和討論期，主要是對(duì)ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員所收集本地區(qū)關(guān)于指導(dǎo)原則草案的反饋意見進(jìn)行討論。按照工作計(jì)劃，2022年5月會(huì)通過面對(duì)面會(huì)議審查和解決公眾意見，2022年11月的面對(duì)面會(huì)議則進(jìn)行第3 步的文件簽署和第4 步的指導(dǎo)原則通過。Q13指導(dǎo)原則描述了連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)、實(shí)施、操作和生命周期管理的科學(xué)和法規(guī)注意事項(xiàng)。鑒于目前連續(xù)制造生產(chǎn)模式的成熟度，ICH 在未來工作中將討論關(guān)于上市申請(qǐng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查、上市后變更等的監(jiān)管考慮，同時(shí)也將考慮相關(guān)的其他ICH 指導(dǎo)原則（表3）對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的適用性[18]。

表3 與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的其他ICH 指導(dǎo)原則

自監(jiān)管科學(xué)概念在20世紀(jì)90年代正式確立后，便受到了WHO 的認(rèn)可。WHO 認(rèn)為監(jiān)管科學(xué)是監(jiān)管決策的基礎(chǔ)，用于評(píng)估人用藥和獸藥在整個(gè)生命周期內(nèi)質(zhì)量、安全性和有效性。在其編纂的《國際藥典》（International Pharmacopoeia）第九版中也提到了藥品連續(xù)制造所涉及的全過程質(zhì)量控制理念，其中對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性及有關(guān)控制方法的闡述有助于指導(dǎo)連續(xù)制造藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作[19]。

2 藥品連續(xù)制造在我國的監(jiān)管實(shí)踐與發(fā)展現(xiàn)狀

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2017年以成員身份加入ICH，2018年6月國家藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH 管理委員會(huì)成員。自加入ICH 后，國家藥品監(jiān)管部門推動(dòng)我國充分實(shí)施了46個(gè)ICH 指導(dǎo)原則，借鑒國際經(jīng)驗(yàn)深化藥品審評(píng)審批制度改革，吸引全球創(chuàng)新資源加速流向中國。2021年6月，國家藥品監(jiān)督管理局再次連任ICH 管理委員會(huì)成員，本次連任也顯示了國際社會(huì)對(duì)我國藥品監(jiān)管工作和藥品審評(píng)審批制度改革成效的認(rèn)可，是我國藥品監(jiān)管國際化進(jìn)程中的又一里程碑事件。對(duì)于ICH Q13 的轉(zhuǎn)化實(shí)施工作，國家藥品監(jiān)督管理局ICH 工作辦公室也相應(yīng)成立了關(guān)于連續(xù)制造的專家工作組,在充分討論了Q13 指導(dǎo)原則在我國實(shí)施可行性的基礎(chǔ)上，制定了轉(zhuǎn)化實(shí)施時(shí)間表和路線圖，確保其穩(wěn)健和充分的實(shí)施，現(xiàn)階段已完成了眾多的實(shí)施轉(zhuǎn)化工作。按照ICH 相關(guān)章程要求，2021年10月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH 指導(dǎo)原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見的通知》。2021年11月，我國ICH工作辦公室邀請(qǐng)國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司、藥品審評(píng)中心、食品藥品審核查驗(yàn)中心、中國食品藥品檢定研究院的相關(guān)專家和各家醫(yī)藥企業(yè)代表召開連續(xù)制造轉(zhuǎn)化實(shí)施研討會(huì)，并就后續(xù)轉(zhuǎn)化實(shí)施工作的問題及建議傾聽意見。ICH 工作辦公室人員表示，后續(xù)將增加對(duì)Q13 的宣傳解讀和培訓(xùn)指導(dǎo)，使企業(yè)對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的監(jiān)管要求有更深入的認(rèn)識(shí)和理解。同時(shí)，專家工作組也會(huì)關(guān)注Q13 在國內(nèi)現(xiàn)有監(jiān)管體系中的適應(yīng)性，評(píng)估是否需要起草或更新與ICH Q13 配套的相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，如可能涉及的GMP、PAT、上市后變更內(nèi)容等[20]。從表1中可以看出，目前，已有2 種藥物（Verzenio?和Cibinqo?）分別在2021年和2022年以連續(xù)制造生產(chǎn)模式在我國得到獲批。對(duì)于中國這樣一個(gè)有4000 多家醫(yī)藥企業(yè)、11 萬個(gè)化學(xué)藥品和生物制品文號(hào)，并且自身的審評(píng)審批體系運(yùn)行了30 多年的制藥大國來說，短時(shí)間內(nèi)推進(jìn)如此多的實(shí)施轉(zhuǎn)化工作，難度遠(yuǎn)超于其他ICH 成員。

自2019年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布啟動(dòng)實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃后，國家藥品監(jiān)督管理局不斷增強(qiáng)能力儲(chǔ)備，依托國內(nèi)知名高等院校、科研機(jī)構(gòu)建立了12 個(gè)藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地，同時(shí)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了117 家國家藥品監(jiān)督管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，這些監(jiān)管科學(xué)研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，圍繞藥品全生命周期，聚焦藥品監(jiān)管和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展需要，對(duì)藥品各個(gè)領(lǐng)域深入開展藥品監(jiān)管科學(xué)基礎(chǔ)理論和重點(diǎn)項(xiàng)目研究。在藥品連續(xù)制造方面，北京大學(xué)通過舉辦連續(xù)制造研討會(huì)，分享來自FDA、EMA 等的審評(píng)專家對(duì)于連續(xù)制造的思考。此外，北京大學(xué)藥學(xué)院聯(lián)合國內(nèi)制藥裝備公司及國際制藥工程協(xié)會(huì)，共同推進(jìn)藥品連續(xù)制造的項(xiàng)目研究[21]。山東大學(xué)基于藥品連續(xù)制造所運(yùn)用的PAT 和藥物制劑技術(shù)，搭建藥物制劑研發(fā)監(jiān)管科學(xué)平臺(tái)，以制劑生產(chǎn)的“物質(zhì)基礎(chǔ)正確、過程控制準(zhǔn)確、體系設(shè)計(jì)科學(xué)”為理念，通過利用近紅外光譜分析技術(shù)和拉曼光譜技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了藥用原輔料實(shí)時(shí)放行、流化床混合過程原料藥含量的在線監(jiān)測(cè)、流化床制粒干燥和包衣過程的在線分析以及流化床制粒過程智能控制系統(tǒng)構(gòu)建等，探索了靈活性更強(qiáng)的科學(xué)監(jiān)管工具。這些研究進(jìn)一步夯實(shí)了我國藥品連續(xù)制造的監(jiān)管科學(xué)基礎(chǔ)，助力藥品監(jiān)管科學(xué)可持續(xù)發(fā)展[22]。2021年6月，在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目的通知》中，在“惡性腫瘤等常見病、多發(fā)病診療產(chǎn)品評(píng)價(jià)新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法研究”項(xiàng)目里提出了要針對(duì)“連續(xù)制造技術(shù)實(shí)施和技術(shù)要求”進(jìn)行研究，形成臨床評(píng)價(jià)、藥物研發(fā)等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和審評(píng)路徑[23]。該項(xiàng)目體現(xiàn)了國家藥品監(jiān)督管理局著力引導(dǎo)藥品連續(xù)制造的監(jiān)管新技術(shù)、新業(yè)態(tài)和新模式發(fā)展的決心。在當(dāng)下新冠肺炎全球大流行藥品緊缺的環(huán)境下，連續(xù)制造因其生產(chǎn)速度快、質(zhì)量穩(wěn)定、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)使其更具有特殊且重要的意義。

在國家藥品監(jiān)督管理局中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的引導(dǎo)下，醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)都紛紛加入到藥品連續(xù)制造的推進(jìn)工作中。同時(shí)集中帶量采購政策也對(duì)藥品生產(chǎn)成本的降低提出了更高的要求，給醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)能力提出了新的挑戰(zhàn)。浙江海正藥業(yè)股份有限公司根據(jù)當(dāng)?shù)卣D(zhuǎn)型升級(jí)的要求，在臺(tái)州總部建成自動(dòng)化、密閉化、管道化、信息化、連續(xù)化、可視化的原料藥制劑一體化示范項(xiàng)目，開展對(duì)速釋片劑的連續(xù)制造研究。上海東富龍科技股份有限公司針對(duì)凍干機(jī)在無菌核心區(qū)域連續(xù)制造的潛力已展開研究。創(chuàng)勝集團(tuán)已在高度靈活的模塊化制造工廠中，開發(fā)啟用了一體化生物藥連續(xù)制造的工藝平臺(tái)，在采用相同細(xì)胞株的情況下，此工藝可使原液年產(chǎn)量與傳統(tǒng)分批補(bǔ)料工藝相比增加15 倍以上，這一成績(jī)已處于業(yè)界領(lǐng)先地位。上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司與星德科包裝技術(shù)(杭州)有限公司簽署共建制劑連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)實(shí)驗(yàn)室合作協(xié)議，雙方將推動(dòng)連續(xù)制造生產(chǎn)模式在國內(nèi)的應(yīng)用，縮短新藥研發(fā)周期，減少新藥開發(fā)成本，持續(xù)提升國內(nèi)新藥尤其是罕見病藥物的可及性。2019年，由上海觸界數(shù)碼科技有限公司主辦，藥明生物技術(shù)有限公司支持的首屆“亞洲生物制藥連續(xù)生產(chǎn)及工藝創(chuàng)新峰會(huì)”在上海召開，探討了連續(xù)制造在未來生物制藥生產(chǎn)應(yīng)用的可能性及挑戰(zhàn)。2021年，中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)舉辦“藥品連續(xù)制造行業(yè)調(diào)研工作啟動(dòng)會(huì)”，高等院校的專家學(xué)者以及協(xié)會(huì)高級(jí)顧問、40 多家知名醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)藥互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)負(fù)責(zé)人等共同圍繞藥品連續(xù)制造的調(diào)研工作進(jìn)行深入研討。上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)承擔(dān)了“應(yīng)用連續(xù)制造技術(shù)促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型發(fā)展研究”課題，并就研究?jī)?nèi)容在上海藥品審評(píng)核查中心進(jìn)行調(diào)研交流。該協(xié)會(huì)還召開了“藥品連續(xù)制造技術(shù)及科學(xué)監(jiān)管”研討會(huì)，討論連續(xù)制造生產(chǎn)模式在國內(nèi)外最新進(jìn)展，以促進(jìn)藥品連續(xù)制造產(chǎn)業(yè)鏈互動(dòng)交流，推動(dòng)生物醫(yī)藥企業(yè)向先進(jìn)制造轉(zhuǎn)型[24]。

3 對(duì)我國藥品連續(xù)制造發(fā)展的監(jiān)管思考與建議

目前我國藥品監(jiān)管框架鼓勵(lì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的發(fā)展，但其指導(dǎo)體系還未完全確定，相關(guān)法規(guī)或指導(dǎo)原則亦有待更新，尚存在法規(guī)適用性和技術(shù)合規(guī)性的偏差，連續(xù)制造生產(chǎn)模式的實(shí)施、監(jiān)管批準(zhǔn)和產(chǎn)品生命周期管理的手段還有待提升，尤其是當(dāng)有關(guān)產(chǎn)品計(jì)劃上市銷往國際市場(chǎng)時(shí)，企業(yè)可能會(huì)陷入被動(dòng)。故筆者對(duì)未來我國藥品連續(xù)制造的監(jiān)管實(shí)踐與發(fā)展提出以下建議。

3.1 依托藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地繼續(xù)開展藥品連續(xù)制造相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)研究

藥品連續(xù)制造已在國外發(fā)展十余年，從FDA 在2004年發(fā)布的《行業(yè)指南：過程分析技術(shù)（PAT）-用于規(guī)范創(chuàng)新藥研發(fā)，生產(chǎn)及質(zhì)量保證的框架》，2014年歐盟、日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品連續(xù)制造采取監(jiān)管措施，到2018年ICH 批準(zhǔn)Q13 連續(xù)制造的議題，國外已就藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式提出了眾多新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，我國藥品連續(xù)制造工作想要有“質(zhì)”的發(fā)展，完善法律法規(guī)體系需排在首位，有關(guān)藥品連續(xù)制造的配套法律法規(guī)和政策文件的制定發(fā)布工作亟待開展。應(yīng)以國家藥品監(jiān)督管理局ICH 工作辦公室為主體，依托國家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地繼續(xù)開展藥品連續(xù)制造的監(jiān)管科學(xué)研究工作，通過深刻解讀歐美國家監(jiān)管政策，整合上文所提到的FDA、EMA、PMDA、MHRA、ICH 和WHO的重要法規(guī)或指南內(nèi)容，從形成集合政策和研究案例的國內(nèi)藥品連續(xù)制造的白皮書開始，再到結(jié)合國家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地對(duì)生產(chǎn)領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)的研究成果，制定發(fā)布我國藥品連續(xù)制造標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則或?qū)⑵鋵懭搿吨袊幍洹?，以此在監(jiān)管部門、高等院校和企業(yè)之間形成相關(guān)知識(shí)儲(chǔ)備并進(jìn)行廣泛傳播，促進(jìn)相關(guān)工作人員、科研人員和研發(fā)人員對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的理解和研究。

3.2 多部門聯(lián)動(dòng)推進(jìn)藥品連續(xù)制造的重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)研究工作

工業(yè)和信息化部等八部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”智能制造發(fā)展規(guī)劃》，該規(guī)劃指出“十四五”及未來相當(dāng)長一段時(shí)期，推進(jìn)智能制造是我國建設(shè)制造強(qiáng)國的主攻方向，而我國想實(shí)現(xiàn)從制藥大國向制藥強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變，毫無疑問貫徹智能制造理念的藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式是其強(qiáng)有力的抓手。建議國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合工業(yè)和信息化部、科技部共同推進(jìn)藥品連續(xù)制造的重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)研究工作，從連續(xù)工藝研發(fā)、設(shè)備創(chuàng)新、智能過程控制和監(jiān)管體系建設(shè)等角度，發(fā)揮國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室或國家藥品監(jiān)督管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的主力軍作用，開展藥品連續(xù)制造的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，形成良好的資源配置，以重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)研究工作經(jīng)驗(yàn)和成果指導(dǎo)企業(yè)開展連續(xù)制造工藝變更、設(shè)備改造和驗(yàn)證等的實(shí)施工作，開發(fā)出經(jīng)GMP 認(rèn)證的連續(xù)制造生產(chǎn)線。力爭(zhēng)在2030年，出現(xiàn)5～10 家藥品連續(xù)制造領(lǐng)頭羊企業(yè)，協(xié)同帶動(dòng)更多的醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。

3.3 以藥品上市許可持有人制度政策激發(fā)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥品連續(xù)制造的研發(fā)創(chuàng)新活力

2019年新修訂的《藥品管理法》最大變化和最大亮點(diǎn)就是藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度的全面引入，實(shí)現(xiàn)了藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員成為獨(dú)立的MAH，有權(quán)自行或委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，并對(duì)生產(chǎn)、銷售的藥品質(zhì)量承擔(dān)主要法律責(zé)任。該制度更是為藥品連續(xù)制造在我國的發(fā)展提供了契機(jī)，可激發(fā)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)創(chuàng)新活力，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員可以發(fā)揮自主能動(dòng)性，對(duì)臨床應(yīng)用較廣的藥物品種和新藥進(jìn)行連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)、設(shè)備創(chuàng)新、智能過程控制的探索研究，使其通過GMP符合性檢查，推進(jìn)連續(xù)制造藥品的注冊(cè)上市和銷售。MAH 制度可以從源頭上抑制企業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)，促進(jìn)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的委托發(fā)展和規(guī)范性管理，讓醫(yī)藥市場(chǎng)各要素靈活流動(dòng)。為鼓勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)連續(xù)制造藥品的研發(fā)熱情，建議國家藥品監(jiān)督管理局在藥物審評(píng)過程中針對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式，開設(shè)藥品注冊(cè)快速審批通道，加快藥品注冊(cè)上市進(jìn)度。同時(shí)建議鼓勵(lì)國外以連續(xù)制造獲批的藥物在我國注冊(cè)上市，以“引進(jìn)”促“自研”，形成內(nèi)外循環(huán)的合力，共同推進(jìn)國內(nèi)藥品連續(xù)制造在技術(shù)、工藝與監(jiān)管方面的共同進(jìn)步。

3.4 加強(qiáng)藥品連續(xù)制造監(jiān)管人才培養(yǎng)

基于國家藥品監(jiān)督管理局在國內(nèi)知名高等院校、科研機(jī)構(gòu)建立的12 個(gè)國家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地的研究方向，建議在與藥品連續(xù)制造相關(guān)的藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地從培養(yǎng)方式進(jìn)行改革，將藥品連續(xù)制造相關(guān)專業(yè)的理論指導(dǎo)與豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，培養(yǎng)一批有知識(shí)、懂技術(shù)的藥品連續(xù)制造專業(yè)人才。藥品連續(xù)制造作為一種多學(xué)科交叉的研究方向，需要多學(xué)科交叉應(yīng)用的創(chuàng)新融合轉(zhuǎn)化，可按照教育部、財(cái)政部、國家發(fā)展改革委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深入推進(jìn)世界一流大學(xué)和一流學(xué)科建設(shè)的若干意見》，促進(jìn)學(xué)科交叉融合，加強(qiáng)急需學(xué)科專業(yè)人才培養(yǎng)，形成跨學(xué)科的藥品連續(xù)制造合作研究平臺(tái)，開展高水平學(xué)術(shù)交流，培養(yǎng)具有國際視野、通曉國際規(guī)則的卓越監(jiān)管人才。

4 結(jié)語

當(dāng)前，中國正處于“兩個(gè)一百年”奮斗目標(biāo)的歷史交匯期，面臨著世界百年未有之大變局，這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存、變革與創(chuàng)新激蕩的時(shí)代，也是我國從制藥大國向制藥強(qiáng)國轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時(shí)期。藥品連續(xù)制造作為被美歐日等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)高度重視的新興技術(shù)，也是未來全球藥品生產(chǎn)模式的大趨勢(shì)和戰(zhàn)略需求，我國一直堅(jiān)持國際化監(jiān)管視野，在未來可進(jìn)一步聚焦藥品連續(xù)制造關(guān)鍵性、基礎(chǔ)性、應(yīng)用性和前瞻性的監(jiān)管科學(xué)難題，持續(xù)創(chuàng)新我國監(jiān)管政策、法規(guī)和制度，持續(xù)提升我國藥品監(jiān)管能力，增強(qiáng)我國在國際藥品監(jiān)管領(lǐng)域的話語權(quán)，使我國更多的新藥好藥造福大眾。