孫鐘毓

山東大學(xué)藥學(xué)院/國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

李浩源

山東大學(xué)藥學(xué)院/國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳麗芳

山東大學(xué)藥學(xué)院/山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院

林泊然

山東大學(xué)藥學(xué)院/國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

臧恒昌*

山東大學(xué)藥學(xué)院/山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院/國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

毛振賓*

中國(guó)食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)

2021年5月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》指出:“對(duì)標(biāo)國(guó)際通行規(guī)則，深化審評(píng)審批制度改革，持續(xù)推進(jìn)監(jiān)管創(chuàng)新，加強(qiáng)監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)，按照高質(zhì)量發(fā)展要求，加快建立健全科學(xué)、高效、權(quán)威的藥品監(jiān)管體系，堅(jiān)決守住藥品安全底線，進(jìn)一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國(guó)際化、現(xiàn)代化水平，推動(dòng)我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)跨越?！盵1]2019年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局就已啟動(dòng)了“中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃”，監(jiān)管科學(xué)的核心是研發(fā)、預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和檢定藥品安全性有效性的新標(biāo)準(zhǔn)、新工具和新方法的創(chuàng)新實(shí)踐活動(dòng)。2021年6月，為貫徹落實(shí)《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》，加快推動(dòng)我國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃實(shí)施，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于實(shí)施中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目的通知》，其中有關(guān)“連續(xù)制造”的監(jiān)管項(xiàng)目是本次監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的任務(wù)之一[2]。在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)中，制藥行業(yè)一直采用傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式進(jìn)行藥物生產(chǎn)，但隨著全球化、信息化、現(xiàn)代化步伐加快，能夠縮短生產(chǎn)周期，在一定程度上提高藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，具備敏捷性和靈活性特點(diǎn)的連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）生產(chǎn)模式已成為美歐日等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）高度重視的新興技術(shù)，這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)和組織紛紛聚焦與連續(xù)制造相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)難題，創(chuàng)新監(jiān)管政策、法規(guī)和制度，以其監(jiān)管體系和監(jiān)管能力的現(xiàn)代化促進(jìn)藥品的創(chuàng)新和發(fā)展。

1 藥品連續(xù)制造在國(guó)外的監(jiān)管實(shí)踐與發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 美國(guó)

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 自21世紀(jì)初將藥品監(jiān)管科學(xué)作為重點(diǎn)推動(dòng)學(xué)科，通過(guò)解決醫(yī)藥等產(chǎn)品監(jiān)管中遇到的問(wèn)題，履行科學(xué)決策的職責(zé)，推動(dòng)藥品監(jiān)管事業(yè)的發(fā)展。對(duì)于生產(chǎn)領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究，F(xiàn)DA 鼓勵(lì)和支持采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式來(lái)提高藥品質(zhì)量，最大限度地解決藥品短缺問(wèn)題，截至目前美國(guó)是上市連續(xù)制造藥品數(shù)量最多的國(guó)家。2004年9月，F(xiàn)DA 發(fā)布《行業(yè)指南：過(guò)程分析技術(shù)（PAT）-用于規(guī)范創(chuàng)新藥研發(fā)，生產(chǎn)及質(zhì)量保證的框架》（Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Quality Assurance）[3]，認(rèn)為連續(xù)制造是一種基于風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)方法進(jìn)行過(guò)程設(shè)計(jì)的生產(chǎn)方式，旨在通過(guò)監(jiān)管框架，鼓勵(lì)自愿實(shí)施創(chuàng)新藥物研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證，并根據(jù)現(xiàn)有法規(guī)制定了創(chuàng)新辦法，幫助企業(yè)解決預(yù)期的技術(shù)和監(jiān)管問(wèn)題。2015年，F(xiàn)DA 開(kāi)始鼓勵(lì)藥品連續(xù)制造的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。此外，F(xiàn)DA 藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 成 立新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)（Emerging Technology Team，ETT）助力企業(yè)實(shí)施創(chuàng)新技術(shù)，而連續(xù)制造正是ETT 主要關(guān)注和大力推動(dòng)的新興技術(shù)之一[4]，這表明美國(guó)對(duì)藥品連續(xù)制造的重視程度進(jìn)一步提高。

2019年2月，F(xiàn)DA 發(fā)布《行業(yè)指南：連續(xù)制造的質(zhì)量考量》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry）草案，該草案闡明了當(dāng)前FDA 對(duì)于創(chuàng)新連續(xù)制造生產(chǎn)模式的思考，并解決了企業(yè)在計(jì)劃實(shí)施連續(xù)制造時(shí)遇到的潛在問(wèn)題，如運(yùn)用連續(xù)制造生產(chǎn)模式可能影響FDA 對(duì)新產(chǎn)品申請(qǐng)材料的評(píng)估和現(xiàn)有產(chǎn)品從傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)換為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的審批時(shí)間問(wèn)題[5]。即使連續(xù)制造生產(chǎn)模式有許多優(yōu)點(diǎn)，但FDA 也意識(shí)到一些企業(yè)在實(shí)施前仍有顧慮，如新設(shè)備的成本問(wèn)題和監(jiān)管問(wèn)題，F(xiàn)DA 局長(zhǎng)Scott Gottlieb 和CDER 主任Janet Woodcock 也在該草案發(fā)布的聲明中一再?gòu)?qiáng)調(diào)連續(xù)制造的優(yōu)勢(shì)，他們表示“連續(xù)制造系統(tǒng)的封閉性和連續(xù)性使其比幾十年前傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式更容易控制”。連續(xù)制造將有助于確保始終如一的產(chǎn)品，使制造商能更輕松地?cái)U(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模以滿足藥物市場(chǎng)需求。

2020年9月，美國(guó)眾議院批準(zhǔn)建立國(guó)家連續(xù)制造卓越中心（National Center of Excellence for Continuous Manufacturing，NCECM）的立法，法案題為《2019年國(guó)家連續(xù)藥物制造卓越中心》（National Centers of Excellence in Continuous Pharmaceutical Manufacturing Act of 2019），該法案授權(quán)FDA 認(rèn)證NCECM，NCECM 將 與FDA合作為連續(xù)制造的實(shí)施制定國(guó)家框架，該法案包括支持與連續(xù)制造相關(guān)的額外研發(fā)、勞動(dòng)力發(fā)展、標(biāo)準(zhǔn)化及與制藥商合作等內(nèi)容[6]。2021年1月，F(xiàn)DA 在《2021年FDA 監(jiān)管科學(xué)進(jìn)展：監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)領(lǐng)域》（2021: Advancing Regulatory Science at FDA: Focus Areas of Regulatory Science）中指出：“先進(jìn)制造可以應(yīng)用智能制造的概念，采用自動(dòng)化、數(shù)字化和人工智能來(lái)簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法，收集更多的過(guò)程控制數(shù)據(jù)，并使用智能算法來(lái)控制產(chǎn)品生產(chǎn)和放行或做出相關(guān)的決策”[7]。2021年11月，F(xiàn)DA 藥品質(zhì)量辦公 任Michael Kopcha 表示，F(xiàn)DA 正在制定先進(jìn)制造評(píng)估框架（Framework for Advanced Manufacturing Evaluation，F(xiàn)RAME），F(xiàn)RAME 是FDA 實(shí)施先進(jìn)制造的舉措之一，未來(lái)5～10年內(nèi)，連續(xù)制造將會(huì)在藥品生產(chǎn)中扮演重要角色[8]。

在FDA 對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用鼓勵(lì)下，2015年7月，美國(guó)福泰公司的一款治療囊性纖維化藥物（Orkambi?）成為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的連續(xù)制造藥品，采用該技術(shù)可1 小時(shí)內(nèi)生產(chǎn)10 萬(wàn)片，而傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式加工同樣的產(chǎn)能則需要4～6 周[9]。美國(guó)輝瑞公司也于2015年開(kāi)發(fā)出便攜式、連續(xù)式、微型和模塊化 的（Portable，Continuous，Miniature and Modular，PCMM）連續(xù)制造系統(tǒng)。2016年，美國(guó)強(qiáng)生公司的一款抗艾滋病毒藥物（Prezista?）通過(guò)上市后變更程序，成為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的新藥。2021年7月，F(xiàn)DA 藥品質(zhì)量辦公室生物技術(shù)產(chǎn)品辦公室審評(píng)員Cyrus Agarabi 在化學(xué)生產(chǎn)和控制戰(zhàn)略論壇上表示：“盡管在FDA 批準(zhǔn)的藥品中，連續(xù)制造藥品申請(qǐng)數(shù)量很少，但這種生產(chǎn)模式的實(shí)施進(jìn)展一直很穩(wěn)定，未來(lái)將有更多的連續(xù)制造藥品申請(qǐng)上市?！盵10]截至目前，從FDA 公布的藥物審評(píng)信息來(lái)看，已經(jīng)批準(zhǔn)了8 種連續(xù)制造藥品，具體藥物信息見(jiàn)表1。

1.2 歐盟、日本、英國(guó)

藥品監(jiān)管科學(xué)自20世紀(jì)90年代初步完成學(xué)科構(gòu)建后，在歐盟、日本和英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家均得到了高度重視。針對(duì)生產(chǎn)領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究，歐盟、日本、英國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)自2014年以來(lái)也陸續(xù)對(duì)藥品連續(xù)制造采取監(jiān)管措施，用以支持引入連續(xù)制造生產(chǎn)模式作為醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)代化的策略，并先后成立了相關(guān)團(tuán)隊(duì)，向?qū)嵤┻B續(xù)制造生產(chǎn)模式的企業(yè)提供建議。這些監(jiān)管團(tuán)隊(duì)包括歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的過(guò)程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）團(tuán)隊(duì)、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的創(chuàng)新制造技術(shù)工作組以及英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）的創(chuàng)新辦公室。這些藥品連續(xù)制造監(jiān)管團(tuán)隊(duì)倡導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)在引入連續(xù)制造生產(chǎn)模式或以此提交上市申報(bào)材料之前，應(yīng)盡早地多次與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通和交流。醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的對(duì)話有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)了解連續(xù)制造生產(chǎn)模式，減少監(jiān)管的不確定性，并提醒企業(yè)潛在的生產(chǎn)問(wèn)題，減少注冊(cè)審評(píng)期間對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的疑慮問(wèn)題[12]。

EMA 鼓勵(lì)在連續(xù)制造生產(chǎn)模式實(shí)施過(guò)程中進(jìn)行早期對(duì)話，進(jìn)而成立了PAT 團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新工作組，為其順利實(shí)施提供支持。PAT 團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)解決連續(xù)制造生產(chǎn)模式中PAT 的實(shí)施和監(jiān)管問(wèn)題，具體工作內(nèi)容見(jiàn)表2。創(chuàng)新工作組則匯集了多方專家，可解決與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量、安全性、有效性、藥物警戒、科學(xué)建議、罕見(jiàn)病藥品以及法律和監(jiān)管事務(wù)等問(wèn)題。EMA 已經(jīng)將連續(xù)制造生產(chǎn)模式納入到當(dāng)前的監(jiān)管框架內(nèi)，在《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia）中也增添了與連續(xù)制造相關(guān)的PAT內(nèi)容，如近紅外光譜（2.2.40）、拉曼光譜（2.2.48）、使用大量樣品證明制劑均勻性（2.9.47）、化學(xué)計(jì)量學(xué)方法用于數(shù)據(jù)分析（5.21）、化學(xué)成像（5.24）等章節(jié)[13]。截至目前，從EMA 公布的藥物審評(píng)信息來(lái)看，已有7 款連續(xù)制造藥品被EMA 獲批上市（表1）。

PMDA 為促進(jìn)有關(guān)連續(xù)制造創(chuàng)新制造技術(shù)的引入，于2016年成立了創(chuàng)新制造技術(shù)工作組，并在日本醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展署贊助下于2016年和2018年發(fā)布了兩項(xiàng)連續(xù)制造指南，探討連續(xù)制造生產(chǎn)模式與GMP 檢查有關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題，并將連續(xù)制造生產(chǎn)模式作為主要的推進(jìn)目標(biāo)。創(chuàng)新制造技術(shù)工作組和日本醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展署的具體工作內(nèi)容見(jiàn)表2。同時(shí)，在最新的《日本藥典》（Japanese Pharmacopoeia）附錄中還定義了與連續(xù)制造相關(guān)的PAT、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（Real Time Release Testing，RTRT）技術(shù)、連續(xù)工藝驗(yàn)證（Continuous Process Verification，CPV）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP）等一系列術(shù)語(yǔ)[14-15]。通過(guò)監(jiān)管部門的指導(dǎo)，目前已有4 款連續(xù)制造藥品獲得了PMDA 的上市銷售許可（表1）。MHRA 則通過(guò)建立“準(zhǔn)入聯(lián)盟”與澳大利亞、加拿大、新加坡和瑞士的監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)系在一起，這也是更為廣泛的國(guó)際藥品檢查組織（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）的一部分，用以促進(jìn)更全面的連續(xù)制造監(jiān)管協(xié)作，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管要求的一致性。MHRA 創(chuàng)新辦公室作為其聯(lián)絡(luò)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了從監(jiān)管者向推動(dòng)者角色的轉(zhuǎn)變，不斷推動(dòng)與連續(xù)制造相關(guān)的創(chuàng)新工藝和上市藥物的產(chǎn)生，創(chuàng)新辦公室的具體工作內(nèi)容見(jiàn)表2，目前已有1 款連續(xù)制造藥品被MHRA 批準(zhǔn)上市（表1）。此外，在《英國(guó)藥典》（British Pharmacopoeia）中也提到針對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式，應(yīng)有完備的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、控制策略及生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證數(shù)據(jù)，進(jìn)而證明運(yùn)用該生產(chǎn)模式的藥物符合《英國(guó)藥典》規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[16-17]。

表2 EMA、PMDA 和MHRA 的連續(xù)制造團(tuán)隊(duì)或辦公室

續(xù)表

1.3 ICH 和WHO

除了以上所梳理的美國(guó)、歐盟和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)外，由這些發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)發(fā)起的并聯(lián)合醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)共同組成的ICH 也針對(duì)藥品連續(xù)制造開(kāi)展了眾多工作。ICH 于2018年將在藥品連續(xù)制造監(jiān)管方面具有充分背景、專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)管者和行業(yè)代表組建成新的工作組，同年6月在日本神戶批準(zhǔn)了《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13: Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）議題，該議題是藥品監(jiān)管科學(xué)研究的成果，同時(shí)也是藥品監(jiān)管科學(xué)研究的新挑戰(zhàn)。2018年11月該議題被正式通過(guò)，認(rèn)可了其概念文件和商業(yè)計(jì)劃。2021年7月27日到達(dá)ICH 流程的第2步，簽署了Q13 指導(dǎo)原則草案。2021年10月進(jìn)入第3 步公眾咨詢期和討論期，主要是對(duì)ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員所收集本地區(qū)關(guān)于指導(dǎo)原則草案的反饋意見(jiàn)進(jìn)行討論。按照工作計(jì)劃，2022年5月會(huì)通過(guò)面對(duì)面會(huì)議審查和解決公眾意見(jiàn)，2022年11月的面對(duì)面會(huì)議則進(jìn)行第3 步的文件簽署和第4 步的指導(dǎo)原則通過(guò)。Q13指導(dǎo)原則描述了連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開(kāi)發(fā)、實(shí)施、操作和生命周期管理的科學(xué)和法規(guī)注意事項(xiàng)。鑒于目前連續(xù)制造生產(chǎn)模式的成熟度，ICH 在未來(lái)工作中將討論關(guān)于上市申請(qǐng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查、上市后變更等的監(jiān)管考慮，同時(shí)也將考慮相關(guān)的其他ICH 指導(dǎo)原則（表3）對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的適用性[18]。

表3 與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的其他ICH 指導(dǎo)原則

自監(jiān)管科學(xué)概念在20世紀(jì)90年代正式確立后，便受到了WHO 的認(rèn)可。WHO 認(rèn)為監(jiān)管科學(xué)是監(jiān)管決策的基礎(chǔ)，用于評(píng)估人用藥和獸藥在整個(gè)生命周期內(nèi)質(zhì)量、安全性和有效性。在其編纂的《國(guó)際藥典》（International Pharmacopoeia）第九版中也提到了藥品連續(xù)制造所涉及的全過(guò)程質(zhì)量控制理念，其中對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性及有關(guān)控制方法的闡述有助于指導(dǎo)連續(xù)制造藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作[19]。

2 藥品連續(xù)制造在我國(guó)的監(jiān)管實(shí)踐與發(fā)展現(xiàn)狀

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2017年以成員身份加入ICH，2018年6月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH 管理委員會(huì)成員。自加入ICH 后，國(guó)家藥品監(jiān)管部門推動(dòng)我國(guó)充分實(shí)施了46個(gè)ICH 指導(dǎo)原則，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)深化藥品審評(píng)審批制度改革，吸引全球創(chuàng)新資源加速流向中國(guó)。2021年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次連任ICH 管理委員會(huì)成員，本次連任也顯示了國(guó)際社會(huì)對(duì)我國(guó)藥品監(jiān)管工作和藥品審評(píng)審批制度改革成效的認(rèn)可，是我國(guó)藥品監(jiān)管國(guó)際化進(jìn)程中的又一里程碑事件。對(duì)于ICH Q13 的轉(zhuǎn)化實(shí)施工作，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局ICH 工作辦公室也相應(yīng)成立了關(guān)于連續(xù)制造的專家工作組,在充分討論了Q13 指導(dǎo)原則在我國(guó)實(shí)施可行性的基礎(chǔ)上，制定了轉(zhuǎn)化實(shí)施時(shí)間表和路線圖，確保其穩(wěn)健和充分的實(shí)施，現(xiàn)階段已完成了眾多的實(shí)施轉(zhuǎn)化工作。按照ICH 相關(guān)章程要求，2021年10月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH 指導(dǎo)原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見(jiàn)的通知》。2021年11月，我國(guó)ICH工作辦公室邀請(qǐng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司、藥品審評(píng)中心、食品藥品審核查驗(yàn)中心、中國(guó)食品藥品檢定研究院的相關(guān)專家和各家醫(yī)藥企業(yè)代表召開(kāi)連續(xù)制造轉(zhuǎn)化實(shí)施研討會(huì)，并就后續(xù)轉(zhuǎn)化實(shí)施工作的問(wèn)題及建議傾聽(tīng)意見(jiàn)。ICH 工作辦公室人員表示，后續(xù)將增加對(duì)Q13 的宣傳解讀和培訓(xùn)指導(dǎo)，使企業(yè)對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的監(jiān)管要求有更深入的認(rèn)識(shí)和理解。同時(shí)，專家工作組也會(huì)關(guān)注Q13 在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有監(jiān)管體系中的適應(yīng)性，評(píng)估是否需要起草或更新與ICH Q13 配套的相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，如可能涉及的GMP、PAT、上市后變更內(nèi)容等[20]。從表1中可以看出，目前，已有2 種藥物（Verzenio?和Cibinqo?）分別在2021年和2022年以連續(xù)制造生產(chǎn)模式在我國(guó)得到獲批。對(duì)于中國(guó)這樣一個(gè)有4000 多家醫(yī)藥企業(yè)、11 萬(wàn)個(gè)化學(xué)藥品和生物制品文號(hào)，并且自身的審評(píng)審批體系運(yùn)行了30 多年的制藥大國(guó)來(lái)說(shuō)，短時(shí)間內(nèi)推進(jìn)如此多的實(shí)施轉(zhuǎn)化工作，難度遠(yuǎn)超于其他ICH 成員。

自2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布啟動(dòng)實(shí)施中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局不斷增強(qiáng)能力儲(chǔ)備，依托國(guó)內(nèi)知名高等院校、科研機(jī)構(gòu)建立了12 個(gè)藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地，同時(shí)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了117 家國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，這些監(jiān)管科學(xué)研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，圍繞藥品全生命周期，聚焦藥品監(jiān)管和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展需要，對(duì)藥品各個(gè)領(lǐng)域深入開(kāi)展藥品監(jiān)管科學(xué)基礎(chǔ)理論和重點(diǎn)項(xiàng)目研究。在藥品連續(xù)制造方面，北京大學(xué)通過(guò)舉辦連續(xù)制造研討會(huì)，分享來(lái)自FDA、EMA 等的審評(píng)專家對(duì)于連續(xù)制造的思考。此外，北京大學(xué)藥學(xué)院聯(lián)合國(guó)內(nèi)制藥裝備公司及國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)，共同推進(jìn)藥品連續(xù)制造的項(xiàng)目研究[21]。山東大學(xué)基于藥品連續(xù)制造所運(yùn)用的PAT 和藥物制劑技術(shù)，搭建藥物制劑研發(fā)監(jiān)管科學(xué)平臺(tái)，以制劑生產(chǎn)的“物質(zhì)基礎(chǔ)正確、過(guò)程控制準(zhǔn)確、體系設(shè)計(jì)科學(xué)”為理念，通過(guò)利用近紅外光譜分析技術(shù)和拉曼光譜技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了藥用原輔料實(shí)時(shí)放行、流化床混合過(guò)程原料藥含量的在線監(jiān)測(cè)、流化床制粒干燥和包衣過(guò)程的在線分析以及流化床制粒過(guò)程智能控制系統(tǒng)構(gòu)建等，探索了靈活性更強(qiáng)的科學(xué)監(jiān)管工具。這些研究進(jìn)一步夯實(shí)了我國(guó)藥品連續(xù)制造的監(jiān)管科學(xué)基礎(chǔ)，助力藥品監(jiān)管科學(xué)可持續(xù)發(fā)展[22]。2021年6月，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于實(shí)施中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目的通知》中，在“惡性腫瘤等常見(jiàn)病、多發(fā)病診療產(chǎn)品評(píng)價(jià)新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法研究”項(xiàng)目里提出了要針對(duì)“連續(xù)制造技術(shù)實(shí)施和技術(shù)要求”進(jìn)行研究，形成臨床評(píng)價(jià)、藥物研發(fā)等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和審評(píng)路徑[23]。該項(xiàng)目體現(xiàn)了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局著力引導(dǎo)藥品連續(xù)制造的監(jiān)管新技術(shù)、新業(yè)態(tài)和新模式發(fā)展的決心。在當(dāng)下新冠肺炎全球大流行藥品緊缺的環(huán)境下，連續(xù)制造因其生產(chǎn)速度快、質(zhì)量穩(wěn)定、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)使其更具有特殊且重要的意義。

在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的引導(dǎo)下，醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)都紛紛加入到藥品連續(xù)制造的推進(jìn)工作中。同時(shí)集中帶量采購(gòu)政策也對(duì)藥品生產(chǎn)成本的降低提出了更高的要求，給醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)能力提出了新的挑戰(zhàn)。浙江海正藥業(yè)股份有限公司根據(jù)當(dāng)?shù)卣D(zhuǎn)型升級(jí)的要求，在臺(tái)州總部建成自動(dòng)化、密閉化、管道化、信息化、連續(xù)化、可視化的原料藥制劑一體化示范項(xiàng)目，開(kāi)展對(duì)速釋片劑的連續(xù)制造研究。上海東富龍科技股份有限公司針對(duì)凍干機(jī)在無(wú)菌核心區(qū)域連續(xù)制造的潛力已展開(kāi)研究。創(chuàng)勝集團(tuán)已在高度靈活的模塊化制造工廠中，開(kāi)發(fā)啟用了一體化生物藥連續(xù)制造的工藝平臺(tái)，在采用相同細(xì)胞株的情況下，此工藝可使原液年產(chǎn)量與傳統(tǒng)分批補(bǔ)料工藝相比增加15 倍以上，這一成績(jī)已處于業(yè)界領(lǐng)先地位。上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司與星德科包裝技術(shù)(杭州)有限公司簽署共建制劑連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)實(shí)驗(yàn)室合作協(xié)議，雙方將推動(dòng)連續(xù)制造生產(chǎn)模式在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用，縮短新藥研發(fā)周期，減少新藥開(kāi)發(fā)成本，持續(xù)提升國(guó)內(nèi)新藥尤其是罕見(jiàn)病藥物的可及性。2019年，由上海觸界數(shù)碼科技有限公司主辦，藥明生物技術(shù)有限公司支持的首屆“亞洲生物制藥連續(xù)生產(chǎn)及工藝創(chuàng)新峰會(huì)”在上海召開(kāi)，探討了連續(xù)制造在未來(lái)生物制藥生產(chǎn)應(yīng)用的可能性及挑戰(zhàn)。2021年，中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)舉辦“藥品連續(xù)制造行業(yè)調(diào)研工作啟動(dòng)會(huì)”，高等院校的專家學(xué)者以及協(xié)會(huì)高級(jí)顧問(wèn)、40 多家知名醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)藥互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)負(fù)責(zé)人等共同圍繞藥品連續(xù)制造的調(diào)研工作進(jìn)行深入研討。上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)承擔(dān)了“應(yīng)用連續(xù)制造技術(shù)促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型發(fā)展研究”課題，并就研究?jī)?nèi)容在上海藥品審評(píng)核查中心進(jìn)行調(diào)研交流。該協(xié)會(huì)還召開(kāi)了“藥品連續(xù)制造技術(shù)及科學(xué)監(jiān)管”研討會(huì)，討論連續(xù)制造生產(chǎn)模式在國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展，以促進(jìn)藥品連續(xù)制造產(chǎn)業(yè)鏈互動(dòng)交流，推動(dòng)生物醫(yī)藥企業(yè)向先進(jìn)制造轉(zhuǎn)型[24]。

3 對(duì)我國(guó)藥品連續(xù)制造發(fā)展的監(jiān)管思考與建議

目前我國(guó)藥品監(jiān)管框架鼓勵(lì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的發(fā)展，但其指導(dǎo)體系還未完全確定，相關(guān)法規(guī)或指導(dǎo)原則亦有待更新，尚存在法規(guī)適用性和技術(shù)合規(guī)性的偏差，連續(xù)制造生產(chǎn)模式的實(shí)施、監(jiān)管批準(zhǔn)和產(chǎn)品生命周期管理的手段還有待提升，尤其是當(dāng)有關(guān)產(chǎn)品計(jì)劃上市銷往國(guó)際市場(chǎng)時(shí)，企業(yè)可能會(huì)陷入被動(dòng)。故筆者對(duì)未來(lái)我國(guó)藥品連續(xù)制造的監(jiān)管實(shí)踐與發(fā)展提出以下建議。

3.1 依托藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地繼續(xù)開(kāi)展藥品連續(xù)制造相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)研究

藥品連續(xù)制造已在國(guó)外發(fā)展十余年，從FDA 在2004年發(fā)布的《行業(yè)指南：過(guò)程分析技術(shù)（PAT）-用于規(guī)范創(chuàng)新藥研發(fā)，生產(chǎn)及質(zhì)量保證的框架》，2014年歐盟、日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品連續(xù)制造采取監(jiān)管措施，到2018年ICH 批準(zhǔn)Q13 連續(xù)制造的議題，國(guó)外已就藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式提出了眾多新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)藥品連續(xù)制造工作想要有“質(zhì)”的發(fā)展，完善法律法規(guī)體系需排在首位，有關(guān)藥品連續(xù)制造的配套法律法規(guī)和政策文件的制定發(fā)布工作亟待開(kāi)展。應(yīng)以國(guó)家藥品監(jiān)督管理局ICH 工作辦公室為主體，依托國(guó)家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地繼續(xù)開(kāi)展藥品連續(xù)制造的監(jiān)管科學(xué)研究工作，通過(guò)深刻解讀歐美國(guó)家監(jiān)管政策，整合上文所提到的FDA、EMA、PMDA、MHRA、ICH 和WHO的重要法規(guī)或指南內(nèi)容，從形成集合政策和研究案例的國(guó)內(nèi)藥品連續(xù)制造的白皮書(shū)開(kāi)始，再到結(jié)合國(guó)家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地對(duì)生產(chǎn)領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)的研究成果，制定發(fā)布我國(guó)藥品連續(xù)制造標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則或?qū)⑵鋵懭搿吨袊?guó)藥典》，以此在監(jiān)管部門、高等院校和企業(yè)之間形成相關(guān)知識(shí)儲(chǔ)備并進(jìn)行廣泛傳播，促進(jìn)相關(guān)工作人員、科研人員和研發(fā)人員對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的理解和研究。

3.2 多部門聯(lián)動(dòng)推進(jìn)藥品連續(xù)制造的重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)研究工作

工業(yè)和信息化部等八部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”智能制造發(fā)展規(guī)劃》，該規(guī)劃指出“十四五”及未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)期，推進(jìn)智能制造是我國(guó)建設(shè)制造強(qiáng)國(guó)的主攻方向，而我國(guó)想實(shí)現(xiàn)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)變，毫無(wú)疑問(wèn)貫徹智能制造理念的藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式是其強(qiáng)有力的抓手。建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合工業(yè)和信息化部、科技部共同推進(jìn)藥品連續(xù)制造的重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)研究工作，從連續(xù)工藝研發(fā)、設(shè)備創(chuàng)新、智能過(guò)程控制和監(jiān)管體系建設(shè)等角度，發(fā)揮國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室或國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的主力軍作用，開(kāi)展藥品連續(xù)制造的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，形成良好的資源配置，以重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)研究工作經(jīng)驗(yàn)和成果指導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展連續(xù)制造工藝變更、設(shè)備改造和驗(yàn)證等的實(shí)施工作，開(kāi)發(fā)出經(jīng)GMP 認(rèn)證的連續(xù)制造生產(chǎn)線。力爭(zhēng)在2030年，出現(xiàn)5～10 家藥品連續(xù)制造領(lǐng)頭羊企業(yè)，協(xié)同帶動(dòng)更多的醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。

3.3 以藥品上市許可持有人制度政策激發(fā)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥品連續(xù)制造的研發(fā)創(chuàng)新活力

2019年新修訂的《藥品管理法》最大變化和最大亮點(diǎn)就是藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度的全面引入，實(shí)現(xiàn)了藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員成為獨(dú)立的MAH，有權(quán)自行或委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，并對(duì)生產(chǎn)、銷售的藥品質(zhì)量承擔(dān)主要法律責(zé)任。該制度更是為藥品連續(xù)制造在我國(guó)的發(fā)展提供了契機(jī)，可激發(fā)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)創(chuàng)新活力，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員可以發(fā)揮自主能動(dòng)性，對(duì)臨床應(yīng)用較廣的藥物品種和新藥進(jìn)行連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)、設(shè)備創(chuàng)新、智能過(guò)程控制的探索研究，使其通過(guò)GMP符合性檢查，推進(jìn)連續(xù)制造藥品的注冊(cè)上市和銷售。MAH 制度可以從源頭上抑制企業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)，促進(jìn)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的委托發(fā)展和規(guī)范性管理，讓醫(yī)藥市場(chǎng)各要素靈活流動(dòng)。為鼓勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)連續(xù)制造藥品的研發(fā)熱情，建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在藥物審評(píng)過(guò)程中針對(duì)藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式，開(kāi)設(shè)藥品注冊(cè)快速審批通道，加快藥品注冊(cè)上市進(jìn)度。同時(shí)建議鼓勵(lì)國(guó)外以連續(xù)制造獲批的藥物在我國(guó)注冊(cè)上市，以“引進(jìn)”促“自研”，形成內(nèi)外循環(huán)的合力，共同推進(jìn)國(guó)內(nèi)藥品連續(xù)制造在技術(shù)、工藝與監(jiān)管方面的共同進(jìn)步。

3.4 加強(qiáng)藥品連續(xù)制造監(jiān)管人才培養(yǎng)

基于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在國(guó)內(nèi)知名高等院校、科研機(jī)構(gòu)建立的12 個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地的研究方向，建議在與藥品連續(xù)制造相關(guān)的藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地從培養(yǎng)方式進(jìn)行改革，將藥品連續(xù)制造相關(guān)專業(yè)的理論指導(dǎo)與豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，培養(yǎng)一批有知識(shí)、懂技術(shù)的藥品連續(xù)制造專業(yè)人才。藥品連續(xù)制造作為一種多學(xué)科交叉的研究方向，需要多學(xué)科交叉應(yīng)用的創(chuàng)新融合轉(zhuǎn)化，可按照教育部、財(cái)政部、國(guó)家發(fā)展改革委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深入推進(jìn)世界一流大學(xué)和一流學(xué)科建設(shè)的若干意見(jiàn)》，促進(jìn)學(xué)科交叉融合，加強(qiáng)急需學(xué)科專業(yè)人才培養(yǎng)，形成跨學(xué)科的藥品連續(xù)制造合作研究平臺(tái)，開(kāi)展高水平學(xué)術(shù)交流，培養(yǎng)具有國(guó)際視野、通曉國(guó)際規(guī)則的卓越監(jiān)管人才。

4 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前，中國(guó)正處于“兩個(gè)一百年”奮斗目標(biāo)的歷史交匯期，面臨著世界百年未有之大變局，這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存、變革與創(chuàng)新激蕩的時(shí)代，也是我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時(shí)期。藥品連續(xù)制造作為被美歐日等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)高度重視的新興技術(shù)，也是未來(lái)全球藥品生產(chǎn)模式的大趨勢(shì)和戰(zhàn)略需求，我國(guó)一直堅(jiān)持國(guó)際化監(jiān)管視野，在未來(lái)可進(jìn)一步聚焦藥品連續(xù)制造關(guān)鍵性、基礎(chǔ)性、應(yīng)用性和前瞻性的監(jiān)管科學(xué)難題，持續(xù)創(chuàng)新我國(guó)監(jiān)管政策、法規(guī)和制度，持續(xù)提升我國(guó)藥品監(jiān)管能力，增強(qiáng)我國(guó)在國(guó)際藥品監(jiān)管領(lǐng)域的話語(yǔ)權(quán)，使我國(guó)更多的新藥好藥造福大眾。