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        推進創(chuàng)新藥同步研發(fā)、注冊與審評,構(gòu)建中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)
        ——重要意義及總體建議

        2022-08-31 03:11:12中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會
        中國食品藥品監(jiān)管 2022年7期
        關(guān)鍵詞:臨床試驗藥品監(jiān)管

        中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會

        中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會

        一、推動同步研發(fā)、注冊與審評的重要意義

        2015~2020年,加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)和多項藥品審評審批制度改革政策的出臺,為推動新藥同步研發(fā)、注冊與審評上市奠定了基礎(chǔ)。在此歷史背景下,進一步縮短我國新藥上市同全球的時間差,實現(xiàn)患者獲益、推動創(chuàng)新體系升級、促進產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展三方面的重要意義,需要更加科學(xué)的監(jiān)管要求和更加高效的臨床研究流程。同時,新藥研發(fā)、注冊和審評全過程需要藥監(jiān)局、科技部、衛(wèi)生健康委、知識產(chǎn)權(quán)局、醫(yī)保局、海關(guān)等多個政府部門參與管理,政府部門之間、政府部門與企業(yè)和研究者之間的通力協(xié)作配合,對于實現(xiàn)同步研發(fā)、注冊與審評至關(guān)重要。

        (一)背景:審評審批制度改革推動新藥加速上市,使創(chuàng)新藥全球同步上市成為可能

        自2015年以來,國家先后發(fā)布系列審評審批制度改革重要文件,為加速推動藥品監(jiān)管立法改革指明方向。臨床試驗審批時間曾是嚴(yán)重制約新藥審批速度的環(huán)節(jié),2018年出臺的臨床試驗60 天默許制為提升臨床試驗效率帶來了質(zhì)的飛躍。2019年第十三屆全國人大常委會審議通過新修訂的《藥品管理法》,從法律層面固化藥品審評審批制度改革成果。2020年新版《藥品注冊管理辦法》中明確規(guī)定4 個新藥上市注冊加快通道,包括突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批和特別審批。

        2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH,2018年國家藥監(jiān)局成功當(dāng)選為ICH 管理委員會成員并于2021年連任管理委員會成員。加入ICH 并成為管理委員會成員,大力推動了我國藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)化發(fā)展,加快了藥品注冊技術(shù)要求與國際要求的協(xié)調(diào)和統(tǒng)一,為我國同步研發(fā)創(chuàng)造了關(guān)鍵條件,是實現(xiàn)全球同步研發(fā)、注冊與審評的重要基礎(chǔ)。

        從結(jié)果上看,過去五年藥品審評效率提升成效顯著。2016年開始,我國藥品注冊申請受理量逐年上升,在2018年更是實現(xiàn)了51.7%的增長。2019年以來,藥品審評解決了前些年遺留下來的積壓問題,審評任務(wù)完成量增長了30%。到2020年,藥品注冊申請審結(jié)任務(wù)整體按時限完成率達到94.5%,2020年7月至今一直保持在95%以上。2020年國家藥監(jiān)局藥品審評中心受理了臨床默示許可1618 件,按時限完成率99.9%;2021年1~4月臨床默示許可按時限完成率100%,平均審評用時已由2015年的16 個月壓縮至50日。我國創(chuàng)新藥臨床研究和注冊上市申請獲批時間得到大幅改善(圖1);我國近年獲批創(chuàng)新藥(包括1 類創(chuàng)新藥和境外原研藥)數(shù)量增加顯著,已接近發(fā)達國家和地區(qū)水平(圖2)。

        圖1 創(chuàng)新藥臨床試驗申請平均獲批時間

        圖2 世界各主要國家和地區(qū)近年創(chuàng)新藥獲批數(shù)量

        (二)當(dāng)前差距:我國研發(fā)、注冊與審評與全球尚存的“時間差”

        藥品審評審批制度改革的“組合拳”已將新藥審批時間大大縮短,使得創(chuàng)新藥實現(xiàn)境內(nèi)外同步注冊上市成為可能。在此背景下,依然存在差距。對于2020年我國首次獲批上市的近30 個境外生產(chǎn)原研藥(不包括再注冊、原研藥獲批前國內(nèi)已有仿制藥上市以及同一產(chǎn)品新增適應(yīng)癥的情況),同一產(chǎn)品我國獲批時間與全球其他市場首次獲批時間相比,平均晚了3.9年(30 個產(chǎn)品的中位數(shù));針對2020年在日本獲批上市的跨國藥企原研藥分析顯示,同一產(chǎn)品日本獲批時間與全球其他市場首次獲批時間的差距平均只有1.2年(圖3)。我國獲批時間的差距,一方面是由于我國藥品審評審批制度改革提速的成果在2020年獲批藥物上還未完全顯現(xiàn),另一方面是由于我國仍在充分加入全球同步研發(fā)的過程中,導(dǎo)致在我國遞交新藥申請(new drug application,NDA)的時間較晚。分析顯示,在2018年開展的全球多中心臨床試驗中,有19.7% 的試驗納入了日本,而同時期僅有9.4%的試驗納入了中國(圖4)。

        圖3 同一產(chǎn)品中國和日本獲批時間與全球市場首次獲批時間的平均差距

        圖4 國際多中心臨床試驗世界各主要國家參與比例

        以全球同步為導(dǎo)向的中國監(jiān)管體系的國際接軌和臨床能力的全面提升,對于引領(lǐng)本土創(chuàng)新的全球化至關(guān)重要。而對于跨國藥企,中國參加全球同步研發(fā)是在我國實現(xiàn)同步遞交申請與獲批的關(guān)鍵?;仡欉^往幾年的行業(yè)實踐,我國參與全球同步研發(fā)注冊在取得成效的同時,也面臨著諸多挑戰(zhàn)。

        中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員 會(R&D-Based Pharmaceutical Association Committee,RDPAC)在2020年完成的一項調(diào)查顯示,自2017年1月至2020年10月期間,會員公司僅有8.5%的NDA 遞交(總共17 個項目)得以實現(xiàn)同步遞交(這里的同步遞交是指我國的NDA 遞交發(fā)生在全球首個市場批準(zhǔn)之前),其中多數(shù)為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴展或新的復(fù)方產(chǎn)品,真正實現(xiàn)創(chuàng)新藥首個適應(yīng)癥同步遞交的情況還較少??鐕緦崿F(xiàn)創(chuàng)新藥全球同步遞交,通常要提前4~5年開始布局,對于2020年前同步NDA遞交的產(chǎn)品來說,意味著跨國公司需要在2015年或之前就把中國放到全球研發(fā)和注冊的考慮范圍內(nèi)。而2015年我國藥品審評審批制度改革開始前的藥品注冊時間長,注冊申請大量積壓,跨國公司需要有相當(dāng)?shù)那罢靶圆趴赡馨阎袊诺饺蛲窖邪l(fā)和注冊中。未來同步遞交產(chǎn)品的比例會不斷上升。

        (三)實現(xiàn)同步研發(fā)、注冊與審評的重要意義

        縮短尚存的差距,實現(xiàn)同步研發(fā)、注冊與審評對于創(chuàng)新藥在國內(nèi)外加速上市造福全球患者,我國醫(yī)藥創(chuàng)新體系國際接軌互認(rèn)升級,以及推動行業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

        1.有助于創(chuàng)新藥在國內(nèi)外加速上市造福全球患者

        我國患者基數(shù)大(即臨床資源)是助力提升全球研發(fā)效率的一大優(yōu)勢。實現(xiàn)全球同步臨床研究,有助于加速創(chuàng)新產(chǎn)品在我國的研發(fā)和注冊,盡早讓我國患者同步受益于全球創(chuàng)新成果。得益于過去五年以來的一系列監(jiān)管制度改革與研發(fā)體系升級,創(chuàng)新藥在中國獲批的速度和數(shù)量取得顯著進展,提高了我國患者創(chuàng)新藥物的可及性。然而,我國仍有巨大且未滿足的臨床需求,以惡性腫瘤為例,盡管我國患者5年生存率已經(jīng)從10年前的30.9%提升到目前的40.5%,但同美國近70%相比仍有較大提升空間(圖5)。同步研發(fā)、注冊與審評將幫助我國患者更早獲得創(chuàng)新藥物,結(jié)合臨床上的正確應(yīng)用和創(chuàng)新藥的支付保障升級,最終將提升藥物可及性和患者獲益。同時,我國本土創(chuàng)新成果盡快走出國門,可惠及更廣泛的全球患者,推動構(gòu)建人類衛(wèi)生健康共同體(表1)。

        圖5 中國和美國惡性腫瘤患者5年生存率情況

        表1 中國本土創(chuàng)新產(chǎn)品的國際化進展

        續(xù)表

        2.有助于我國醫(yī)藥創(chuàng)新體系能力提升,進一步融入全球創(chuàng)新系統(tǒng)

        同步研發(fā)、注冊與審評對監(jiān)管政策的科學(xué)性、制度的完善性、審評能力和透明度,以及臨床研發(fā)關(guān)鍵流程與環(huán)節(jié)的合理性等方面均提出了更高的要求。相關(guān)工作的推進將有助于促進我國整體醫(yī)藥研發(fā)體系建設(shè),包括推動我國與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌、優(yōu)化監(jiān)管審批、提升臨床研究能力等。將我國納入早期開發(fā)階段,實現(xiàn)新藥在我國的同步遞交和同步上市,有利于發(fā)揮我國在全球研發(fā)體系中的重要作用。

        3.有助于提升整體研發(fā)能力,推動創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展

        考慮到創(chuàng)新藥行業(yè)高投入、高風(fēng)險的本質(zhì),同步研發(fā)、注冊與審評將幫助我國本土創(chuàng)新藥企在更短時間內(nèi)與全球范圍共享創(chuàng)新成果,并形成投資回報的良性循環(huán),推動行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。對于跨國藥企而言,將我國更好地整合到全球研發(fā)中,無需開展單獨為我國監(jiān)管注冊而進行的臨床研究,可以更高效地投入研發(fā)資源。

        (四)大力推動同步研發(fā)、注冊與審評的關(guān)鍵維度

        當(dāng)前在我國實現(xiàn)創(chuàng)新藥的全球同步研發(fā)、注冊與審評主要有3 條潛在路徑(圖6)。

        圖6 中國實現(xiàn)同步研發(fā)、注冊與審評的3 條潛在路徑

        路徑1:基于ICH E17 的理念,創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)在藥物全球研發(fā)早期臨床試驗階段就將中國納入,并及早與我國藥品監(jiān)管部門就新藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵問題和環(huán)節(jié)進行溝通交流,通過實現(xiàn)臨床研究各階段的同步,實現(xiàn)在我國的同步注冊上市。

        路徑2:基于ICH E17 的理念,創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)在藥物全球研發(fā)中后期確證性臨床試驗階段將中國納入,確保獲得充分的數(shù)據(jù)(包括在必要時延長中國入組時間),支持在中國的同步注冊上市。

        路徑3:在中國無法參與國際多中心臨床試驗的情況下,提早計劃在中國同步注冊上市所需的橋接試驗和單獨臨床試驗。需要注意的是,單獨臨床試驗將帶來藥企研發(fā)費用的增加和研發(fā)周期的延長。

        基于對3 條潛在同步路徑的梳理,提升注冊監(jiān)管科學(xué)性和臨床研究高效性是大力推動同步的關(guān)鍵。我國和全球的同步研發(fā)注冊,要求各個監(jiān)管部門、企業(yè)和研究者通力配合,在研發(fā)和注冊各關(guān)鍵節(jié)點實現(xiàn)同步,單一環(huán)節(jié)的推遲都潛在影響整體研發(fā)注冊進程。目前,對比全球醫(yī)藥研發(fā)第一梯隊的美國,我國在臨床試驗啟動階段的時間線明顯延長,整體流程優(yōu)化有待提升。對于早期臨床試驗加入全球同步(路徑1)而言,由于試驗啟動所需時間較長造成幾乎沒有招募時間窗口,我國往往因此錯失加入機會(圖7);而對于同步加入全球確證性臨床試驗(路徑2)而言,我國招募時間窗口通常較短且存在較大的不確定性,導(dǎo)致申辦方對于能否保證全球臨床試驗時間線產(chǎn)生顧慮,在一定程度上造成我國未能充分加入全球同步研發(fā)(圖8)。更加科學(xué)的監(jiān)管要求和更加高效的臨床研究流程,有助于保證時間線上我國和全球研發(fā)的協(xié)調(diào)同步。

        圖7 早期臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)時間線中美對比

        圖8 注冊性臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)時間線中美對比

        2021~2025年醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)中,“臨床研究”和“監(jiān)管審批”是兩大貫穿其中的主題(圖9),臨床研究高效性和注冊監(jiān)管科學(xué)性受到更多關(guān)注。前者體現(xiàn)在臨床研究執(zhí)行、臨床研究能力、臨床研

        圖9 中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)

        究體系保障3 個方面,對于我國臨床試驗受試者招募入組效率、試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量提出更進一步的要求;后者體現(xiàn)在監(jiān)管政策、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和程序、監(jiān)管體系3 個方面,在保障科學(xué)性的前提下充分利用全球臨床數(shù)據(jù)在我國進行藥品注冊,確保在我國進行的國際多中心臨床試驗有充裕的招募時間窗口,且在試驗數(shù)據(jù)鎖定后可實現(xiàn)同步注冊申請遞交。此外,監(jiān)管能力提升、臨床人才培養(yǎng)、數(shù)字平臺建設(shè)也是實現(xiàn)同步研發(fā)、注冊與審評的有力保障(圖10)。

        圖10 實現(xiàn)全球同步研發(fā)、注冊與審評的關(guān)鍵維度

        二、推動同步研發(fā)、注冊和審評的總體建議

        當(dāng)前,我國醫(yī)藥創(chuàng)新正步入更高層次的發(fā)展階段。新冠肺炎疫情下,我國疫苗能夠獲得多國認(rèn)可,并有三款已經(jīng)列入世界衛(wèi)生組織緊急使用清單,不僅展現(xiàn)了我國醫(yī)藥創(chuàng)新能力,更重要的是作為國際通用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定和實施的實際案例,為我國藥品監(jiān)管逐漸實現(xiàn)科學(xué)化、國際化、現(xiàn)代化積累了寶貴經(jīng)驗。進一步推動在我國的同步研發(fā)、注冊與審評將促使創(chuàng)新藥更早地惠及患者,助力我國參與全球同步研發(fā),提升我國藥物研發(fā)水平和能力,更好地融入全球創(chuàng)新。進而使我國在已經(jīng)處于全球醫(yī)藥創(chuàng)新第二梯隊的基礎(chǔ)上更上一層樓,不斷完善與國際接軌的監(jiān)管體系,提高研發(fā)水平和能力,適應(yīng)新藥研發(fā)全球化趨勢,厚積薄發(fā)實現(xiàn)走向醫(yī)藥強國。

        推動同步研發(fā)、注冊與審評是一個需要各方政府、企業(yè)和研究者緊密配合的復(fù)雜工程。例如,實現(xiàn)早期研發(fā)的同步,需要優(yōu)化遺傳資源申請要求和流程,并大幅提高監(jiān)管和臨床的能力,確保每個環(huán)節(jié)的時效性;對于選擇走路徑1 的項目,企業(yè)需要在早期把我國納入全球研發(fā)和注冊的范圍。對于路徑1(早期臨床試驗即加入全球同步,通過實現(xiàn)各個階段的同步研發(fā),保障同步注冊上市)和路徑2(加入中后期全球多中心臨床試驗,實現(xiàn)同步注冊上市),均需要包括國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)、國內(nèi)外醫(yī)藥創(chuàng)新行業(yè)和我國研究者在內(nèi)的各方積極參與推動國際數(shù)據(jù)互認(rèn),進一步落地實施ICH 標(biāo)準(zhǔn)。由于各種原因無法實現(xiàn)前兩種路徑,需要開展我國的橋接試驗和單獨臨床試驗的情況(路徑3),需要完善和監(jiān)管部門的溝通,使申辦方提前規(guī)劃。另外,行業(yè)各方可與監(jiān)管機構(gòu)通過早期溝通,積極探索其他可行路徑,提升我國加入全球同步研發(fā)、注冊與審評的比例。

        本文重點提出10 條建議推動同步研發(fā)、注冊與審評,包括解決當(dāng)前瓶頸的主要舉措、確保體系完善的主要抓手和推動持續(xù)升級的能力保障。

        (一)解決當(dāng)前瓶頸的“三大舉措”

        1.提高遺傳資源申請要求的合理性并優(yōu)化流程效率

        建立完善的、基于科學(xué)的、合理管控風(fēng)險的人類遺傳資源管理體系,建立有效的多方(跨部委、產(chǎn)業(yè))溝通與對話機制,提高監(jiān)管政策的透明度和審批時限的可預(yù)測性,針對性出臺《人類遺傳資源管理條例》實施細(xì)則。

        2.提升我國受試入組要求的科學(xué)性并增強國際數(shù)據(jù)互認(rèn)

        通過更加科學(xué)準(zhǔn)確的系統(tǒng)方法,從臨床研發(fā)項目招募實際難度、跨人種差異科學(xué)依據(jù)及統(tǒng)計學(xué)依據(jù)出發(fā),決定我國受試者入組要求。在充分科學(xué)可靠的前提下,增加對東北亞臨床試驗數(shù)據(jù)的開放程度。

        3.推動臨床機構(gòu)流程的統(tǒng)一規(guī)范和協(xié)同并確保高效執(zhí)行

        理順臨床研究機構(gòu)內(nèi)的立項、倫理審批和合同簽署的流程,通過統(tǒng)籌簡化縮短臨床試驗啟動時間;臨床研究機構(gòu)之間的流程統(tǒng)一可以通過衛(wèi)生健康委等部門推進流程的標(biāo)準(zhǔn)化,并進行質(zhì)量管控,將關(guān)鍵臨床研究執(zhí)行指標(biāo)納入機構(gòu)評估。

        優(yōu)化倫理審批流程(如進一步落實推進倫理審批和臨床申請的同步、統(tǒng)一各醫(yī)院倫理委員會審批所需資料與流程),推進區(qū)域倫理委員會的建設(shè)與臨床試驗機構(gòu)對區(qū)域倫理委員會的認(rèn)可度,推動形成倫理審批質(zhì)量的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。

        與此同時,申辦方也應(yīng)確保臨床研究啟動相關(guān)內(nèi)部流程和溝通的高效。

        (二)確保體系完善的“五大抓手”

        1.優(yōu)化審評相關(guān)流程并鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的審評

        優(yōu)化加速審評申請流程(如可提前或在上市申請時提出優(yōu)先審評申請),明確臨床價值界定標(biāo)準(zhǔn),鼓勵原始創(chuàng)新的審評激勵機制(如突破性治療藥物)。

        2.提高審評審批資料要求的合理性,進一步與國際接軌

        進一步與國際接軌,減少不必要的特定文件的遞交要求。

        3.推動與國際接軌的上市許可持有人制度全面落地執(zhí)行

        充分打通上市許可持有人跨境情形下的落地路徑,保證集團化公司下屬機構(gòu)的上市許可持有人能力的充分協(xié)同(如藥物警戒),明晰生產(chǎn)許可中對于分段、多場地、委托生產(chǎn)等的規(guī)定。

        4.推動臨床研究機構(gòu)平臺打造和專職臨床研究團隊建設(shè),促進機構(gòu)明確定位,積累探索性臨床試驗的管理經(jīng)驗

        打造專業(yè)臨床研究平臺,有效支持臨床研究者并承載和發(fā)展相關(guān)學(xué)科。推動專職臨床研究團隊建設(shè),打通職業(yè)發(fā)展路徑并建立與工作內(nèi)容相適應(yīng)的考核體系。建議研究機構(gòu)基于明確自身的定位,找準(zhǔn)率先突破的領(lǐng)域和解決的問題,進而制定相應(yīng)目標(biāo)和計劃,從而更加高效地不斷積累探索性臨床試驗的管理經(jīng)驗。

        5.完善臨床研究激勵機制、資源投入

        優(yōu)化醫(yī)院臨床研究考核體系,提升臨床研究重視程度,改革醫(yī)生職稱評定和績效考核方法,鼓勵醫(yī)生開展和參與臨床研究。保障臨床研究投入,考慮增加臨床醫(yī)學(xué)研究在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金中所占比例,并推動設(shè)立臨床專項科研計劃或科研基金。

        (三)推動持續(xù)升級的“兩大保障”

        1.人才保障

        加強監(jiān)管隊伍的建設(shè),合理配置監(jiān)管人員的數(shù)量,優(yōu)化審評員待遇,豐富監(jiān)管人才來源。構(gòu)建研究、培訓(xùn)、實踐相結(jié)合的教育培訓(xùn)體系,提高核心監(jiān)管人才的質(zhì)量,縮小不同地區(qū)監(jiān)管能力的差距。加快建立跨境監(jiān)管隊伍,實現(xiàn)全球研發(fā),全球化監(jiān)管。

        鼓勵監(jiān)管隊伍秉持監(jiān)管審評科學(xué)性的同時充分兼顧合理的靈活度。增強與發(fā)達市場監(jiān)管機構(gòu)的直接交流,更好地了解審評政策背后的原因和考量,確保監(jiān)管執(zhí)行中的因地制宜與持續(xù)現(xiàn)代化。

        在學(xué)校教育中持續(xù)拓展臨床人才相關(guān)課程的設(shè)置(如臨床研究護士),并將臨床研究人才的相關(guān)課程擴展到更多院校。全面推進職業(yè)教育,考慮在行業(yè)協(xié)會的牽頭下,整合多方能力(如監(jiān)管機構(gòu)、高校、藥企申辦方、合同研究組織、臨床試驗全生命周期的第三方供應(yīng)商),培養(yǎng)臨床研究專才。

        2.體系保障

        完善科學(xué)、透明、可預(yù)測的監(jiān)管體系。逐步完成基于風(fēng)險管理的理念轉(zhuǎn)變及相應(yīng)的管理能力的提升,優(yōu)化管理效能;深度參與全球藥品監(jiān)管雙邊和多邊合作機制,積極參加國際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)的研究制定;大力推進藥品監(jiān)管科學(xué)研究,深化與高等院校、國家、地方以及民間研究機構(gòu)的合作與協(xié)同。進一步統(tǒng)籌管理立法計劃,加強對法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)籌管理,提高立法工作的透明度。

        推進臨床研究數(shù)字化工具平臺建設(shè),探索新技術(shù)在臨床研究過程中應(yīng)用。推進全生命周期數(shù)字化管理,推進監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)數(shù)字化升級。

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