林敏全，黎麗紅，麥偉圖，陳錫泉，高瑞花

（1.番禺區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科；2.番禺區(qū)婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 511400）

甲狀腺功能與女性生殖系統(tǒng)有關(guān)，甲狀腺功能減退（甲減）是女性不孕和不良妊娠結(jié)局的重要原因，會(huì)導(dǎo)致子癇前期、早產(chǎn)及流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。亞臨床甲減主要表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，其對(duì)患者生育能力產(chǎn)生不良反應(yīng)，造成不孕，同時(shí)增加接受體外受精治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)[2]。隨著輔助生殖技術(shù)的普及，體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）成為不孕患者成功妊娠的重要措施，其中控制性促排卵是輔助生殖技術(shù)必需的一部分，但會(huì)導(dǎo)致TSH水平暫時(shí)性升高，影響甲狀腺功能[3]。本研究旨在探討IVF/ICSI患者TSH水平與性激素的相關(guān)性及對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至12月番禺區(qū)婦幼保健院收治的180例IVF/ICSI患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)不同的TSH表達(dá)水平[4]分為低水平組（62例）、中水平組（60例）和高水平組（58例）。低水平組患者年齡20～37歲，平均年齡（28.22±2.12）歲。中水平組患者年齡19～36歲，平均年齡（28.28±2.10）歲。中水平組患者年齡19～36歲，平均年齡（28.28±2.10）歲。高水平組患者年齡21～37歲，平均年齡（28.25±2.18）歲。3組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)番禺區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《高齡女性不孕診治指南》[5]中不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②首次接受IVF/ICSI治療者；③采用常規(guī)長(zhǎng)方案進(jìn)行促排卵等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①男女雙方染色體異常；②子宮畸形、宮腔粘連；③接受供卵助孕者等。

1.2 研究方法檢測(cè)3組患者的TSH水平。低水平組：TSH＜2.5 mIU/L；中水平組：2.5 mIU/L≤ TSH＜4 mIU/L；高水平組：TSH≥4 mIU/L?；颊咴贗VF/ICSI治療前行常規(guī)方案控制性促排卵，等待卵泡直徑達(dá)18 mm以上時(shí)，采用4000～10000 IU絨促性素針（中國(guó)麗珠醫(yī)藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格：2000 IU/支）扳機(jī)34 h后常規(guī)取卵，行IVF/ICSI，取卵后72 h胚胎移植，移植后14 d檢測(cè)患者人絨毛膜促性腺激素水平，移植后28 d使用B超查看孕囊生長(zhǎng)情況，35 d后檢測(cè)胎心，對(duì)妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪。生化妊娠：移植14 d后人絨毛膜促性腺激素水平升高不明顯；早期流產(chǎn)：妊娠12 周內(nèi)無(wú)胎心；臨床妊娠：移植28 d后B超觀察到一個(gè)或多個(gè)孕囊；活產(chǎn)：妊娠滿28周以上，新生兒有各項(xiàng)生命體征[6]。在治療前的經(jīng)周期第3天，抽取3組患者空腹靜脈血3 mL，以3500 r/min轉(zhuǎn)速離心5 min，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)患者促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）和孕酮（PRGE）水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)西門子公司。3組患者均隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①比較3組患者各項(xiàng)指標(biāo)情況。包括基礎(chǔ)FSH、LH、E2和PRGE水平、臨床妊娠率、足月產(chǎn)發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率、流產(chǎn)發(fā)生率和死胎發(fā)生情況。②分析IVFI/ICSI患者TSH水平與性激素指標(biāo)相關(guān)性。分析IVFI/ICSI患者TSH水平與FSH、LH、E2和PRGE水平、可移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率的相關(guān)性。③分析TSH水平對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較行方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；以受試者工作曲線（ROC）分析TSH水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的價(jià)值；多因素分析采取非條件Logistic逐步回歸分析。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者各項(xiàng)指標(biāo)情況比較高水平組患者FSH、LH、E2和PRGE水平高于中水平組和低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高水平組患者臨床妊娠率、足月產(chǎn)發(fā)生率低于中水平組和低水平組，且早產(chǎn)發(fā)生率、流產(chǎn)發(fā)生率高于中水平組和低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者各項(xiàng)指標(biāo)情況比較

2.2 IVFI/ICSI患者TSH水平與性激素指標(biāo)的相關(guān)性分析以性激素水平和妊娠結(jié)局作為因變量，TSH水平作為自變量，Logistic回歸分析顯示，TSH水平與FSH、LH、E2和PRGE水平顯著相關(guān)（P＜0.05），與可移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 IVFI/ICSI患者TSH水平升高的多因素Logistic分析

2.3 TSH預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的價(jià)值分析TSH水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的曲線下面積（AUC）為0.705，提示TSH值對(duì)于妊娠結(jié)局具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，見(jiàn)表3、圖1。

表3 TSH預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的價(jià)值分析

圖1 TSH對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能ROC曲線

3 討論

IVF/ICSI-ET是治療不孕癥的重要方法，其妊娠結(jié)局受胚胎質(zhì)量、母體內(nèi)分泌環(huán)境等諸多因素的影響，其中，內(nèi)分泌因素起主要影響作用[7]。當(dāng)甲狀腺功能改變影響內(nèi)分泌軸從而導(dǎo)致女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，增加流產(chǎn)、不孕癥以及早產(chǎn)率升高的風(fēng)險(xiǎn)。TSH水平檢測(cè)是反映甲狀腺功能的較好指標(biāo)。TSH水平高于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)范圍上限定義為亞臨床甲減，其會(huì)導(dǎo)致患者子癇前期、早產(chǎn)、流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至影響胎兒神經(jīng)發(fā)育，造成認(rèn)知障礙。目前對(duì)于TSH水平達(dá)2.5 mIU/L以上的患者是否需要予以治療尚無(wú)充足證據(jù)，需進(jìn)一步研究。而對(duì)于行IVF/ICSI治療的患者，促排卵藥物的應(yīng)用會(huì)在一定程度上影響患者的甲狀腺功能[8]。

TSH是促甲狀腺分泌甲狀腺素的一種激素，它主要是由垂體前葉所分泌，分泌出來(lái)后入血，隨著血液循環(huán)抵達(dá)甲狀腺，與甲狀腺腺泡細(xì)胞表面的TSH受體結(jié)合，促使甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺素。隨著血液的循環(huán)，甲狀腺素與身體的各個(gè)細(xì)胞接觸發(fā)揮作用，其可存在于子宮內(nèi)膜和卵巢中，并且機(jī)體內(nèi)TSH水平升高和降低均可以直接影響患者臨床的妊娠結(jié)局。甲狀腺激素作用于人體幾乎所有的細(xì)胞，它對(duì)人體的生長(zhǎng)發(fā)育、生殖和衰老都有重要的作用，此外，還參與人體的新陳代謝。同時(shí)，甲狀腺激素的合成還需要甲狀腺球蛋白和過(guò)氧化物酶的參與，因此，甲狀腺自身免疫抗體陽(yáng)性會(huì)影響患者的甲狀腺功能[9]。有研究表明，高于正常范圍內(nèi)的TSH水平會(huì)提高患者流產(chǎn)率，降低臨床妊娠率[10]。TSH水平偏高會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體代謝遲緩，肝臟性激素蛋白合成減少，使FSH、LH抑制作用減弱，進(jìn)而使體內(nèi)FSH、LH水平升高，引發(fā)排卵障礙[11]。甲狀腺功能低下會(huì)抑制LH的分泌，出現(xiàn)排卵障礙，對(duì)患者進(jìn)行輔助生殖技治療后，不孕患者的甲狀腺功能低下的發(fā)生率高于正常的生育人群，且甲狀腺功能低下對(duì)患者獲卵率、胚胎種植率、活產(chǎn)率等均有一定的影響[12]。

本研究結(jié)果顯示，高水平組FSH、LH、E2及PRGE水平、早產(chǎn)發(fā)生率、流產(chǎn)發(fā)生率和死胎發(fā)生率均高于中水平組和低水平組，且臨床妊娠率、足月產(chǎn)發(fā)生率低于中水平組和低水平組；Logistic回歸分析顯示，TSH水平是否≥2.5 mU/L與FSH、LH、E2和PRGE水平顯著相關(guān)，與可移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率無(wú)明顯相關(guān)性，表明IVF/ICSI患者TSH高水平與性激素水平關(guān)系密切，但對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)顯著影響，與王英華等[13]研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果還顯示，TSH預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的診斷效能均較高，因此，受精率較低的患者應(yīng)進(jìn)行TSH水平評(píng)估，尋找病因及治療方法，進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局，與王雪梅等[14]的研究結(jié)果一致。不孕患者的發(fā)病因素復(fù)雜，并不是單一因素導(dǎo)致的，本研究未區(qū)分不孕癥的病因，忽略了不同不孕癥病因?qū)θ焉锝Y(jié)局的影響，需在今后進(jìn)一步研究論證。

綜上，IVF/ICSI患者TSH水平與性激素水平關(guān)系密切，且TSH水平對(duì)妊娠結(jié)局有預(yù)測(cè)價(jià)值。